CARRERA: INGENIERA BIOMDICAF.C.E.F.y N - U.N.C.MATERIA: MEDICINA NUCLEAR Ao: 2008Lic. G. R. Vlez Lic. A. Martnez Lic. M.L. Haye.

Efectos Biolgicos de la Radiacin

El ciclo celular es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo mediante el cual las clulas crecen y se dividen dando lugar, en la mayora de los casos, a dos clulas hijas. Las clulas que se encuentran en el ciclo celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se llaman clulas quiescentes.La clula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciadosEl estado de divisin, llamado fase MEl estado de no divisin o interfaseEs el perodo comprendido entre divisiones celulares. Es la fase ms larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:Interfase

(Del ingls Growth 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con sntesis de protenas y de ARN. Es el perodo que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la sntesis de ADN. Tiene una duracin de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la clula dobla su tamao y masa debido a la continua sntesis de todos sus componentes.(Del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicacin o sntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin del ADN, el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duracin de unos 6-8 horas. (Del ingls Growth 2): Es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular en la que contina la sntesis de protenas y ARN. Al final de este perodo se observan cambios en la estructura celular, que indican el principio de la divisin celular. Tiene una duracin entre 3 y 4 horas. Termina cuando los cromosomas empiezan a condensarse al inicio de la mitosis.

Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas, clulas somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que es la separacin fsica del citoplasma en dos clulas hijas durante la divisin celular y que se inicia ya en la telofase mittica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M durara alrededor de media hora (30 minutos).Fase M (mitosis y citocinesis) La interaccin de las RI con los sistemas biolgicos responde a los mismos principios que se aplican para la interaccin de las RI con la materia, pero las clulas cuentan con mecanismos que les permiten reparar el dao producido por las RI.

EFECTOS DIRECTOS Y EFECTOS INDIRECTOSEl ADN contenido en el ncleo celular es el blanco principal del dao por radiacin pero no el nico, tambin lo son la membrana plasmtica, sistemas de endomembranas y la mitocondria.Roturas simples o dobles de la molcula de ADNAlteracin de BasesProduccin de Radicales LibresPredomina para radiacin de alta LETPredomina para radiacin de baja LET

DAO INICIAL Y DAO RESIDUALCon una Dosis de 1Gy (baja LET), se producen:1000 rupturas simples (SSB)30 a 40 rupturas dobles (DSB)por clulaDAO INICIALMecanismos de ReparacinLuego de unas horas, queda un porcentaje mnimo de ese daoDAO RESIDUAL

El final de G1 es una fase radiosensible, luego las clulas devienen ms radiorresistentes a medida que progresan en la fase S.La radiosensibilidad celular es mxima en la fase G2/M. G0 es usualmente considerada de baja radiosensibilidad. RADIOSENSIBILIDAD Y CICLO CELULARAlgunos comentarios sobre radiosensibilidad...LEY DE BERGONIE Y TRIBONDEAU (1906)Las clulas son ms radiosensibles cuandoSon menos diferenciadas Tienen mayor actividad proliferativa

En radiobiologa, mientras mayor sea la TLE, mayor ser la ionizacin y por lo tanto mayor ser el efecto o dao biolgico que se puede producir.La Transferencia Lineal de Energa, TLE (en ingls Lineal Energy Transfer, LET) es la cantidad de energa que se deposita en la materia cuando interacciona con las radiaciones ionizantes.Los diferentes tipos de radiacin (rayos x, partculas alfa, rayos beta, neutrones, rayos gamma, etc.) tienen diferente TLE. Las radiaciones con baja TLE provocan ligera ionizacin a lo largo de su recorrido, como los rayos X, mientras que las radiaciones con alta TLE provocan ionizacin densa en su recorrido, como los protones. Concepto de Transferencia Lineal de Energa

Se obtienen curvas exponenciales de Supervivencia Celular en funcin de la Dosis. Algunas de ellas presentan un hombro, dependiendo de la calidad de la RI.hombro

Las curvas para radiacin de baja LET tienen un hombro inicial seguido de una parte rectilnea o casi rectilnea en escala semi-logartmica. Se caracterizan por tener una D0 en la parte exponencial de la curva, un nmero de extrapolacin (n) y una dosis cuasi-umbral (Dq) que es el valor de la interseccin de la parte rectilnea de la curva sobre el eje de las dosis.Las curvas pueden ser caracterizadas bsicamente por la pendiente, y por la dosis letal media (D0) necesaria para reducir la supervivencia en un 37%.Para radiaciones de alta LET la curva dosis-respuesta es exponencial, la que resulta una recta en escala semi-logartmica.

La pendiente de la porcin terminal de la curva se cuantifica mediante D0 (dosis correspondiente a una sobrevida del 37%: indicadora de radiosensibilidad)Modelo de anlisis de curvas de sobrevida celularLos datos experimentales se grafican como fraccin de clulas que sobreviven (escala logartmica) en funcin de la dosis (escala lineal)Se cuantifica el hombro extrapolando al eje la porcin exponencial de la curva (n: N de extrapolacin)Una lnea horizontal trazada desde el 100% de sobrevida define la Dq (dosis quasi-umbral).

Los modelos empleados para describir las curvas de supervivencia celular tienen en cuenta ciertos aspectos:Existen dos componentes fundamentales del dao celularDao LetalProduce la muerte directa de la clulaDao SubletalPuede ser reparado, o bien producir la muerte de clula por acumulacin tras una dosis de radiacin adicional.El efecto final de una dosis de radiacin, depende del tipo de radiacin y de la tasa con que sta se administre.El modo en que responde una poblacin celular a la radiacin depende de la forma en que sus constituyentes se distribuyen en el ciclo reproductivo en el momento en que se administra la dosis.

En el modelo lineal-cuadrtico la sobrevida es igual a:Luego, si: D = D2 , entonces D = / La componente representa la pendiente inicial y la componente representa la pendiente terminal de la curva. El cociente / representa la dosis a la cual la contribucin de ambas es equivalente.S es la fraccin de supervivencia, D es la dosis, y son constantes caractersticas de la poblacin celular estudiada.

El cociente / permite caracterizar a los tejidos desde el punto de vista radiobiolgico.Las condiciones en que puede aplicarse la forma ms simple de este modelo son tres:La dosis se administra en un tiempo mucho menor que el tiempo medio de reparacin del dao subletal.Durante la irradiacin la repoblacin celular es despreciable.Si la dosis se administra en fracciones, el intervalo de tiempo entre dos irradiaciones consecutivas es suficientemente largo como para que la reparacin de todo el dao subletal sea completa.

Consideremos que el Efecto Biolgico, E, en tejidos irradiados, est nicamente determinado por la fraccin celular superviviente, S.Si usamos el modelo Lineal Cuadrtico:n es el nmero de fracciones y d es la dosis por fraccinDefinimos la Dosis Biolgica Efectiva o Equivalente, DBE, (en ingls BED, Biological Effective Dose) como:

Obtenemos:o bienEsta expresin depende slo del cociente / caracterstico para un tipo de tejido y una reaccin particular, de la dosis d y del nmero de fracciones n.

Comentarios...DBE tiene unidades de dosis (Gy).DBE es la dosis que tendramos que administrar al tejido o tumor para conseguir el isoefecto deseado en fracciones infinitamente pequeas (n infinitamente grande) suponiendo que la clula slo tiene posibilidad de morirse siguiendo la va de muerte celular .La DBE es aditiva, el efecto global de varias irradiaciones consecutivas puede calcularse como la suma de la DBE correspondiente a cada una de ellas.Este concepto, se puede aplicar a cualquier modelo de supervivencia celular.

Veamos...Cundo dos tratamientos de radioterapia con distinto fraccionamiento (nmero de fracciones y dosis por fraccin (n1, d1) y (n2, d2)) son equivalentes para cierto efecto?Esto sucede cuando los valores de la DBE que proporcionan dichos esquemas son iguales

Los valores de / suelen ser grandes para los tumores, salvo excepciones (melanoma, liposarcoma) y para las reacciones precoces de los tejidos sanos. Un valor aproximado adecuado est entre 10 y 15 Gy.Para las reacciones tardas en tejido sano, el valor de / es pequeo, unos 2 Gy.El efecto de la dosis por fraccin y de la reparacin entre fracciones consecutivas es especialmente importante para la respuesta tarda de los tejidos sanos, pero influye mucho menos en la respuesta del tumor y las reacciones precoces de los tejidos sanos.

Representacin de curvas de supervivencia del modelo Lineal Cuadrtico tpicas para tejidos de respuesta rpida y tumores (lnea continua), y para tejidos de respuesta lenta (lnea discontinua). Los valores de los parmetros utilizados para confeccionarlas se muestran en la figura.

Ejemplo de aplicacin del Modelo Lineal CuadrticoComparar un tratamiento convencional, 30 fracciones de 2 Gy, 1 fraccin por da, 5 das por semana; con otro tratamiento a 3Gy/da, 1 sesin por da , 5 das por semana.Asumimos los siguientes valores para / / = 3 Gy para tejido de respuesta tarda./ = 10 Gy para tejido de respuesta aguda.Para efectos tempranos o agudos:Ahora:Por lo tanto, la dosis total equivalente a 3 Gy da es: Para efectos tardos:Ahora:Por lo tanto, la dosis total equivalente a 3 Gy da es:

Otros tratamientosPara el caso donde la cantidad de aplicaciones por semana difiere entre un tratamiento y otro debemos considerar la proliferacin de las clulasDonde t es el tratamiento mas corto y T el ms largo.Para el caso donde existe una interrupcin en el tratamiento, tenemos en cuenta el dao reparado en ese tiempo a travs de HmDonde Hm es la fraccin de dao reparado en m horas

PT PS PSC

Con la dosis C podra lograrse el 100% de control tumoral pero, debido a las complicaciones, la mayor parte de los pacientes no sobreviviran al tratamiento.La dosis B representa el balance ptimo entre el control local del tumor y una incidencia aceptable de efectos secundarios o complicaciones en los tejidos sanos. (Es la dosis a la que PSC es mxima).Para que la radioterapia sea efectiva la curva PT debe situarse a la izquierda de la curva PS. Cuanto ms cerca estn estas curvas, ms difcil ser elegir el nivel de dosis para controlar el tumor sin causar dao a los tejidos normales.

El O2 tiene un importante efecto potenciador sobre la accin biolgica de las RI, en particular con radiaciones de baja LET. Incrementa el efecto de los radicales libres Cuando se irradia con radiacin de baja LET en ausencia de O2 (anoxia), se requieren dosis ms altas (factor, OER, 2.5-3) para obtener el mismo efecto que cuando se irradia en presencia de O2.El efecto del oxgeno se cuantifica mediante un coeficiente no dimensional denominado OER (Oxygen Enhancement Ratio)OEREs la proporcin en la que debe aumentarse la dosis, cuando se imparte en condiciones de hipoxia, para obtener el mismo resultado biolgico que en condiciones de buena oxigenacin.

El hecho de que la eficacia biolgica de la radiacin sea distinta segn la forma en que la impartamos en el tiempo, se demonina efecto de la tasa de dosis, y es un fenmeno que tiene que ver con la forma en que las clulas luchan contra los efectos de la radiacin.Hay tres efectos de tasa de dosis:Efecto de tasa de dosis debido a la proliferacin.A bajas tasas de dosis, hay una competencia entre divisin y muerte celular, que favorecer al proceso con mayor tasa. A mayor tasa de dosis, la tasa de proliferacin se va haciendo despreciable frente a la de mortalidad celular.Este efecto lo presentan tanto las radiaciones de alta LET como las de baja LET.

Efecto de tasa de dosis debido a la reparacin.Este efecto se da en radiaciones de baja LET, ya que los daos que producen en la molcula de ADN pueden ser reparados por la clula. (Las radiaciones de alta LET producen, generalmente, roturas dobles)Si la tasa de dosis es lo suficientemente alta, producir lesiones a un rtmo mucho mayor que el de reparacin.A muy alta tasa de dosis, la supervivencia celular deja de depender de sta, porque la reparacin no puede competir con la produccin de lesiones.Efecto inverso de la tasa de dosis.Cuando la tasa de dosis es baja, el nmero de lesiones no es alarmante, y la clula, que est dentro del ciclo reproductivo, pospone su reparacin a la fase G2 tarda.Si la tasa de dosis aumenta, no se puede posponer la reparacin y para reparar, la clula suspende el proceso del ciclo reproductivo.

En la fase G2 tarda, la clula atraviesa una etapa de mxima radiosensibilidad del ciclo celular, mientras que las clulas que paran su ciclo para la reparacin, estarn en una fase de menor sensibilidad, por lo cual habr un brusco aumento de la eficacia contra la radiacin, lo cual aumentar la supervivencia celular al aumentar la tasa de dosis.Efecto inverso de la tasa de dosis.

Los tratamientos radiantes pueden administrarse siguiendo esquemas diversos de distribucin temporal de la D Los esquemas convencionales utilizan una fraccin diaria de 2 Gy, 5 das/semana, durante varias semanas. queda definido por el nmero de sesiones (n) y la dosis por fraccin (d)se relaciona con el tiempo total de tratamiento (overall time: Tov), que se define como el tiempo transcurrido entre la 1 y la ltima sesin.

ReparacinRepoblacinReoxigenacinRedistribucinLas 4 R de la RadiobiologaEl fraccionamiento de una dosis (D) en un nmero (n) de fracciones (d) contribuye a la proteccin de los tejidos sanos debido a la reparacin del dao sub-letal y a los fenmenos de repoblacin celular que ocurren entre 2 fracciones consecutivasEl fraccionamiento incrementa el efecto sobre las clulas tumorales porque permite la reoxigenacin tisular y la redistribucin de las clulas dentro del ciclo celular.

la prolongacin del tiempo total de tratamiento (Tov) incide sobre la frecuencia y severidad de los efectos tempranos pero tiene muy poca influencia sobre los efectos tardos. a igual dosis total (D), las reacciones tardas sern ms severas cuanto menor sea n ( y por lo tanto: cuanto mayor sea d)A mayor dosis (D) mayor frecuencia y severidad de efectos tanto tempranos como tardos , pero...La relacin dosis-efecto y la dependencia con el fraccionamiento difiere para los tejidos de respuesta temprana (epidermis, mucosas, mdula sea) respecto de los de respuesta lenta (dermis, tejido conectivo, mdula espinal)

Cules son las ventajas del fraccionamiento y la protraccin de la dosis en radioterapia?Permite la repoblacin de los tejidos de respuesta rpida con lo que disminuye reacciones agudas. ReoxigenacinDisminuye complicaciones tardasuna prolongacin excesiva del tratamiento podra disminuir la tasa de complicaciones agudas sin modificar la tardas pero pudiendo disminuir el control local.Por cada da que se prolonga la protraccin, la prdida de control local es de 1,65 % (cabeza y cuello) y 0,8 % (cervix) PROTRACCINFRACCIONAMIENTO

Las sustancias que tienen un alto potencial oxidante poseen propiedades radiosensibilizantes anlogas a las del O2. Los radiosensibilizantes son sustancias que hacen a las clulas ms sensibles a los efectos de la radiacin.CisplatinoHidroxiureaAdriamicinaAlgunos ejemplosUn radiosensibilizador debe cumplir con algunas propiedades como: - sensibilizar clulas hipxicas con una toxicidad aceptable para tejido sano - ser qumicamente estables y de lenta metabolizacin - ser altamente solubles en agua o lpidos - difundir en tejido no vascularizado - ser efectivos durante todo el ciclo celularHay radiosensibilizadores que actan sobre la molcula de ADN y no por reoxigenacin.

Los radioprotectores son sustancias que, estando presentes durante la irradiacin, disminuyen sus efectos, por lo que tienen una accin preventiva.La toxicidad de estos compuestos limita su uso prctico.Su mecanismo de accin es a travs del atrapamiento de radicales libresAlgunos ejemplosAmifostinaFosfonolLos radioprotectores se encuentran en investigacin.