FARMACOCINETICA. BASES FARMACOCINÉTICAS PARA EL DISEÑO DE UNA PAUTA TERAPÉUTICA .

Dr. Jesús Frías Iniesta

Pautas terapeuticas

• Objetivos de conocimiento de esta lección.

• - Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general encuanto a su relacion con el establecimiento de una pauta terapeutica.

• - Conocer los los parametros farmacocineticos de los que depende laconcentracion maxima y el intervalo de dosificación.

• - Conocer la cinetica de eliminación de farmacos. Los parametros que ladefinen: vida media, aclaramiento.

• - Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango terapeutico. Conocersus dependencias de la dosis y de la vida media.

• - Conocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionario con dosisde ataque, intervalo de dosificacion e intervalo de administracion.

Eliminación de fármacos. Farmacocinética cuantitativa

• Parámetros farmacocinéticos

– Ke- Constante de eliminación.

– aclaramiento.

– aclaramiento renal.

– vida media de eliminación.

• Tipos de cinética de eliminación

– Eliminación de primer orden o lineal

– Eliminación de orden 0.

• De orden Cero: la cantidad de fármaco eliminado esconstante, independientemente de la concentración en plasma.

• De primer orden: la cantidad de fármaco eliminado esproporcional a la concentración plasmática. LINEAL= Se elimina una fracción constante por unidad de tiempo.

Cinética de Eliminación

Principio

La eliminación de fármacos usualmente sigue una

cinética de primer orden con una constante de

eliminación (Kel) y una vida media de eliminación característica (t1/2).

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

acio

n P

lasm

atic

a

Eliminación de Primer Orden

Tiempo

0 1 2 3 4 5 6

Co

nce

ntr

acio

n P

lasm

a

1

10

100

1000

10000

Ct = C0 . e – Kel •t

lnCt = lnC0 – Kel • t

y = mx + n

Eliminación de Primer Orden

lnCt = lnCo – Kel.t

Cuando t = 0, C = C0, i.e., La concentracion a tiempo 0, t0

(cuando se ha completado la distribucion y no ha empezado la eliminacion) sirve para calcular el volumen

de distribucion Vd.

Vd = Dosis/C0

lnCt = lnC0 – Kel.t

Cuando Ctttt = ½ C0, - Kelelelel.t = 0.693. Es decir, el tiempo que tarda una concentracion en alcanzar la mitad de

la anterior, vida media de eliminación.

t1/2 = 0.693/Kel

Parámetros farmacocinéticos

• Volumen de distribución Vd = DOSIS / C0

• Aclaramiento Plasmático Cl = Kel .Vd

• Vida media t1/2 = 0.693 / Kel

• Biodisponibilidad (AUC)x / (AUC)iv

Farmacocinética. Resultado= Curva de concentracionesplasmaticas versus tiempo

Lugar de acción“receptores”

Unido Libre

Reservoriostisulares

Unido Libre

Absorción Eliminación

Biotransformación

Fármaco Libre

Circulación Sistemica

Fármaco UnidoMetabolitos

Concepto de pauta terapéutica

• Una vez conocidos los parámetros farmacocinéticos de un fármaco (fundamentalmente volumen de ditribución y vida media) estamos en condiciones de diseñar una pauta terapéutica (dosis e intervalo de administración) que nos permita alcanzar una concentración plasmática en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango terapéutico adecuado

El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco: dosis múltiple

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Equilibrio Estacionario

AUC0-∞∞∞∞

AUC0-t

Cmax

Cmax EE

Cmin EE

Equilibrio estacionario

• Equilibrio estacionario

• Situación en las que las concentraciones plasmáticas oscilan en cadaintervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el que lacantidad de farmaco eliminada en cada intervalo de dosificacion se igualacon la cantidad administrada en cada intervalo de dosificación.

• D / Tao D/Tao

• CEE = -------------- = -------------------

• CL Ke x Vd

Equilibrio estacionario- Administración un fármaco por vía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administración coincide con la vida media

Equilibrio estacionario- Administración un fármaco por vía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administración es cada dos vidas medias

el % del equilibrio estacionario (e.e.) que alcanzamos en cada vida media

• % e-e- = (1 - (1/2)n)

Oscilaciones en CEE- Cmáxss y la Cminss

• D

• Cmax ss =--------------------------

• Vd (1 - e - Ke . Tao)

•

•

• Cmin ss = Cmax . (e - Ke . Tao)

•

Rango terapeutico

• Es aquel intervalo de concentraciones plasmáticas comprendido entre la concentración mínima eficaz (aquélla por encima de la cual se inicien los efectos terapéuticos) y la concentración mínima tóxica (aquélla por encima de la cual empiezan a observarse efectos tóxicos).

Dose

Pla

sma

Co

nce

ntr

atio

n

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

4

6

8

10

12

TOXIC RANGE

THERAPEUTIC RANGE

SUB-THERAPEUTIC

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30

tiempo

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

atic

a

Dosis repetida, dosis de mantenimiento

Rango terapeutico

Dosis de carga

Dosis de ataque y dosis de mantenimiento

• La relación entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a dependerdel intervalo de administración y de la vida media. Como norma general lopodemos calcular mediante la siguiente fórmula:

•

• Dosis de mantenimiento

• Dosis de ataque = ------------------------------------

• 1 - (1/2)P

• Donde P es igual al intervalo de administración dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1 )

Dosis de ataque y dosis de mantenimiento

• Tetraciclina t1/2 = 8 horas, TAO 8h

• 250

• ------------------------ = 500 mg

• 1 - (1/2)l

•

• Digoxina t1/2 = 36horas, TAO 24h.

• (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 mg. La dosis de ataque será igual a:

•

• 0'25 0'25

• ----------------------------- = ------------------ = 0'75

• 1 - (1/2)0.66 0'36

•

Intervalos de administracion según la vida media

• Aquéllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 h

• En estos fármacos haremos coincidir la vida media con el intervalo deadministración. Dosis de ataque.

• Aquéllos cuya vida media es inferior a 4h

– Indice terpéutico pequeño. - infusión contínua.

– Indice terapéutico es grande, cada tres o cuatro vidas medias

• Aquéllos cuya vida media es superior a 24h

– En los fármacos con vida media larga (superior a 24 horas) laadministración debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimientoterapéutico

•