Marzo 2015

Boletín de Información de Medicamentos

Centro Información de Medicamentos

Servicio de Farmacia

cim@humv.es http://www.humv.es/webfarma/

El boletín de

información de

medicamentos (BIM) es

elaborado por el Centro

de Información de

Medicamentos del

Servicio de Farmacia del

Hospital Universitario

Marqués de Valdecilla

(HUMV).

Incluye resúmenes de

los artículos de la

literatura biomédica

relacionados con

medicamentos y

considerados más

interesantes.

Los resúmenes son

elaborados por

farmacéuticos del Servicio

de Farmacia del HUMV

durante las sesiones

bibliográficas semanales.

Esta publicación

pretende mantener

actualizado al lector y

servir de estímulo a la lectura.

En este número…

Contenido ........................................................................................................ 2

NOVEDADES EN HUMV ................................................................... 4

Cambio de comercial: de PROTHROMPLEX® a OCTAPLEX® .......... 4

Tuberculina ..................................................................................... 4

Desabastecimiento de HIDROCORTISONA 100 mg Inyectable ........ 4

Posaconazol: nueva forma farmacéutica en HUMV ........................... 5

GENERAL ........................................................................................ 5

BCG: 5ª actualización del desabastecimiento de BCG polvo para

suspensión intravesical ........................................................................ 5

AEMPS: Informe de posicionamiento de nuevos fármacos ............... 5

AEMPS: Publicación del Boletín Mensual ......................................... 6

Codeína: nuevas restricciones de uso como antitusígeno en pediatría

............................................................................................................ 6

¿Cambios en la práctica clínica? ...................................................... 7

Depresión e Insuficiencia Renal ....................................................... 7

Seguridad: ¿Ampollas de Cloruro de Potasio de Stock? ................... 7

me

dic

am

en

tos

DIGESTIVO ............................................................................................ 8

Prevención y tratamiento de la recurrencia postoperatoria de la enfermedad de

Crohn con terapia anti-TNF: metaanálisis ................................................... 8

Trasplante hepático: Everolimus y Tacrolimus a dosis reducidas........... 8

ENFERMEDADES INFECCIOSAS ............................................................ 9

Simeprevir versus Telaprevir con PegInterferón y Ribavirina en pacientes con

genotipo 1 de VHC respondedores nulos o parciales ................................ 9

Dolutegravir en pacientes VIH naïve .................................................... 10

Atazanavir en mujeres embarazadas con VIH-1 ................................... 10

HEMATOLOGIA ................................................................................... 11

Micofenolato de Mofetilo frente a Metotrexato en profilaxis de EIcH ... 11

Policitemia Vera: Ruxolitinib versus terapia estándar ........................... 11

MEDICINA INTERNA ............................................................................ 12

Eficacia y seguridad de Tolvaptan en pacientes hospitalizados ........... 12

NEFROLOGIA ...................................................................................... 13

Ciclosilicato de Circonio de Sodio en hiperkalemia ............................ 13

Efecto de Pentoxifilina en la función renal ........................................... 13

El trasplante renal libre de corticoides mejora el crecimiento ............. 14

Dabigatran y Rivaroxaban en pacientes en hemodiálisis ..................... 15

NEUROLOGIA ...................................................................................... 15

Metoclopramida en prevención de neumonía en pacientes con ictus .. 15

Profilaxis de trombosis venosa profunda tras hemorragia intracerebral16

ONCOLOGIA ....................................................................................... 16

Afatinib versus quimioterapia basada en cisplatino en adenocarcinoma de

pulmón EGFR positivo (LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6) ................................... 16

Dacomitinib frente a Erlotinib en cáncer de pulmón no microcítico ..... 17

Melanoma: ¿Combinación de inhibidores de BRAF y MEK? ................. 18

Melanoma con mutación BRAF: ¿Combinación de Vemurafenib y Cobimetinib?

................................................................................................................ 18

Combinación Dabrafenib y Trametinib en melanoma .......................... 19

Crema con urea en el síndrome mano-pie asociado a Sorafenib .......... 20

Nab -Paclitaxel con Gemcitabina en cáncer de páncreas metastásico. . 20

OFTALMOLOGIA ................................................................................. 21

Aflibercept, Bevacizumab, o Ranibizumab en Edema Macular Diabético21

PEDIATRIA ........................................................................................... 22

3

Cetoacidosis diabética: Bajas dosis de insulina versus dosis estándar .. 22

REUMATOLOGIA ................................................................................. 22

Rituximab frente Azatioprina para el tratamiento de las vasculitis ........ 22

Tratamiento estándar seguido de reducción de dosis de Abatacept en pacientes

con artritis reumatoide temprana y mal pronóstico .................................. 23

Consenso para optimización de tratamientos biológicos en artritis reumatoide,

espondilitis anquilosante y psoriasis artrítica ........................................... 24

SEGURIDAD CLINICA .......................................................................... 26

Reducir el riesgo asociado a la administración de mezclas de fármacos26

Incompatibilidades fisico-químicas de fármacos intravenosos: Fosfato potásico

monobásico y Furosemida ....................................................................... 27

Seguridad: Paracetamol y antagonistas de la vitamina K. ..................... 27

TRAUMATOLOGIA ............................................................................... 28

Oligonucleótido antisentido Factor XI en prevención de trombosis venosa 28

URGENCIAS ......................................................................................... 28

Bajas dosis de Ketamina versus Morfina en dolor agudo ....................... 28

ß-bloqueantes versus Antagonistas del calcio en el control agudo de fibrilación

auricular ................................................................................................... 29

NOVEDADES EN HUMV

Cambio de comercial: de PROTHROMPLEX® a OCTAPLEX® PROTROMBINA complejo 600 UI vial, con marca comercial Prothromplex®, se utiliza para profilaxis y

tratamiento de hemorragias: en pacientes con deficiencia congénita simple o múltiple de los factores IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas), II (deficiencia de protrombina), VII (deficiencia de proconvertina) ó X ( deficiencia de factor Stuart-Power). También en pacientes con deficiencia adquirida simple o múltiple de factores del complejo de protrombina.

Se cambia de marca comercial de PROTROMBINA complejo 600 UI vial (Prothromplex®) a PROTROMBINA complejo 500 UI IV (Octaplex®). La diferencia es:

Octaplex 500 UI de Facto IX

Prothroplex 600 UI de Factor IX

Pero la actividad específica del producto en ambos casos es > o = a 0,6 UI/mg de proteína expresadas como actividad de factor IX.

Revisad ficha técnica en nuestra web con información de posología, administración…. Antisépticos: Soluciones tópicas de Clorhexidina El pasado 7 de enero Farmacia informó de la retirada de unos lotes de CLORHEXIDINA por problema

con la materia prima, y los problemas que tenía laboratorio BOHM para reabastecer toda la demanda. Por este motivo, Farmacia se vio obligada a cambiar a Clorhexidina spray de laboratorios Salvat hasta que se resuelva la situación. Enlace

Laboratorio Bohm informa de la incidencia y ya está abasteciendo. Enlace En Farmacia HUMV ya disponemos de CLORHEXIDINA ALCOHOLICA 0,5% TINTADA Sol. Tópica (Fr:

250 ml)

Tuberculina

La Tuberculina es un medicamento indicado para el diagnóstico de la infección por Mycobacterium

tuberculosis mediante la técnica de Mantoux. Debido a los problemas de suministro el año pasado y para mejorar la gestión de las dosis

disponibles, en el Servicio de Farmacia HUMV se preparan dosis individualizadas tanto para pacientes ingresados como para pacientes en consultas externas.

- Los viales multidosis se han restringido a algunas consultas externas con alto consumo con instrucciones específicas para mayor aprovechamiento de los viales.

- En Atención Primaria no realizan administración de Tuberculina para el test mantoux (sí que hacen lecturas) para prescripciones desde especializada, por lo que se recomienda no derivar a pacientes desde consultas a Atención Primaria.

Desabastecimiento de HIDROCORTISONA 100 mg Inyectable

Desde el Servicio de Farmacia os informamos del desabastecimiento de HIDROCORTISONA 100 mg

Inyectable (Actocortina ®). Desde noviembre de 2014 y, por problemas de suministro a nivel nacional del laboratorio, se ha estado

importando como medicamento extranjero a través de la WEB de la AEMPS.

5

Desde 06/03/2015: No está disponible ni como extranjero. Se espera resolución a finales de abril de 2015. Hidrocortisona es el único corticoide de administración parenteral con actividad mineralocorticoide.

Comparado con Metilprednisolona, Hidrocortisona tiene duración de acción más corta. 100 mg Hidrocortisona equivalen a 20 mg de Metilprednisolona.

Farmacia tiene un pequeño stock que dispensará solo en aquellas situaciones en los que no se pueda sustituir por otro esteroide, que de momento se ha considerado:

- Insuficiencia suprarrenal aguda - Coma tiroideo - Shock séptico refractario - Tratamientos hematológicos de administración intratecal Se ruega su colaboración durante este periodo de desabastecimiento. Si detecta alguna situación

clínica no incluida entre las mencionadas, no dude en ponerse en contacto con Farmacia. Toda la información de medicamentos con problemas de suministro incluidos en Formulario del

Hospital y medidas adoptadas las puede encontrar en nuestra web en los enlaces: * INFO: Medicamentos con problemas de suministro * NOVEDADES

Posaconazol: nueva forma farmacéutica en HUMV Hasta ahora solo disponíamos de POSACONAZOL 40mg/ 1ml Suspensión Oral (Fr: 105 ml) • Profilaxis: 200mg/8h • Tratamiento: 400mg/12h El servicio de farmacia para favorecer el uso racional del frasco multidosis y aumentar la seguridad

reenvasaba las dosis en jeringas orales precargadas. La nueva forma farmacéutica son COMPRIMIDOS: POSACONAZOL 100 mg COMPR

GASTRORRESISTENTE, la posología es: • Profilaxis y tratamiento: Dosis inicial de 300mg/12h, continuando con 300mg/24h Se ha creado protocolo en PEA: Posaconazol comprimidos (Dosis carga+Dosis mantenimiento) Posaconazol suspensión disponible únicamente para pacientes con problemas de deglución

GENERAL

BCG: 5ª actualización del desabastecimiento de BCG polvo para suspensión intravesical

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) actualiza la información sobre

el desabastecimiento de BCG para instilación intravesical. Como consecuencia del aumento del stock de medicamentos extranjeros con BCG, la AEMPS vuelve a permitir la modificación de estos criterios de acceso, ampliando el tratamiento con BCG a tal y como se recoge en las indicaciones autorizadas

AEMPS. MUH, 11/2015. 2 de marzo de 2015. Enlace

AEMPS: Informe de posicionamiento de nuevos fármacos

Informe de Posicionamiento Terapéutico de dabrafenib (Tafinlar®) en melanoma

Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®) en la Hemoglobinuria Paroxística

Nocturna

Informe de Posicionamiento Terapéutico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro

Breezhaler®) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de regorafenib (Stivarga®) en cáncer colorrectal

Informe de Posicionamiento Terapéutico de radio-223 (Xofigo®)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de afatinib (Giotrif®) en cáncer de pulmón no microcítico

Informe de Posicionamiento Terapéutico de aripiprazol IM depot (Abilify Maintena®)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de dolutegravir (Tivicay®)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de furoato de fluticasona/vilanterol (Relvar Ellipta®)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de lipegfilgrastim (Lonquex®)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir) y Exviera®

(dasabuvir)

Informe de Posicionamiento Terapéutico de ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®)

AEMPS: Publicación del Boletín Mensual Recoge nuevos medicamentos, cambios de especial interés en medicamentos ya autorizados, información

sobre seguridad y otra información de interés. En la sección de productos sanitarios, cosméticos y productos de cuidado personal se incluyen resúmenes de las notas informativas publicadas durante el mes.

AEMPS. Boletín mensual. 10/02/2015. Enlace

AEMPS. Boletín Mensual. 17/03/2015. Enlace

Codeína: nuevas restricciones de uso como antitusígeno en pediatría La AEMPS establece las siguientes recomendaciones acerca del uso de codeína para el tratamiento de la tos

asociada a procesos catarrales en población pediátrica tras la revisión del balance beneficio-riesgo de codeína: •No utilizar codeína en menores de 12 años de edad, en pacientes metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6

ni en mujeres durante la lactancia. •No se recomienda el uso de codeína en pacientes de 12 a 18 años de edad que presenten compromiso de la

función respiratoria.

AEMPS. MUH (FV), 3/2015. Enlace

7

¿Cambios en la práctica clínica? UpToDate es un recurso de información médica clínica para la toma de decisiones clínicas basado en

evidencia. En la sección Practice Changing UpDates se seleccionan nuevas recomendaciones específicas y/o actualizaciones que podrían cambiar la práctica habitual clínica. Algunas de estas actualizaciones son:

• Icatibant para angioedema asociado a IECA • Olaparib como monoterapia para pacientes previamente tratados y con cáncer ovárico epitelial resistente

a platino • Regímenes libre de IFN para infección VHC genotipo 1 • Uso no rutinario de broncodilatadores en blonquiolitis en pediatría Duración optima de terapia

antiplaquetaria tras stent

UpToDate. Practice Changing UpDates. Enlace

Depresión e Insuficiencia Renal La mayoría de los antidepresivos se pueden utilizar, aunque con precaución, en Insuficiencia Renal (IR) ya

que la mayoría son metabolizados en el hígado y no se acumulan significaticativamente, incluso en IR grave. Pero hay que valorar que estos pacientes tienen otras comorbilidades o toman otros fármacos y que, la propia insuficiencia renal, incrementa el riesgo de sangrado gastrointestinal, enfermedad cardiovarcular y aumento de sensibilidad a la sedación producida por medicamentos. En este artículo del centro de información de medicamentos de Inglaterra, se hace una revisión de las características de los antidepresivos y establece una guía para la selección de cómo seleccionar adecuadamente un antidepresivo en paciente con insuficiencia renal.

UKMi Medicines Q&As. NHS healthcare professionals. Oct 2014. Enlace

Seguridad: ¿Ampollas de Cloruro de Potasio de Stock? Artículo antiguo sobre alerta emitida por el Consejo Australiano de Seguridad y Calidad de la Atención de la

Salud ( The Australian Council For Safety And Quality In Health Care ) sobre el empleo erróneo intravenoso de Cloruro potásico (ClK). Tras búsqueda detallada en la base de datos nacional de Australia que descubrió cinco muertes asociadas con ClK, entre 1992 y 1997, y un caso abierto desde julio de 2003. El Sistema de detección de Incidentes de Australia (AIMS), además reveló más de 30 incidentes relacionados con este fármaco por vía intravenosa (no mortales). Se exponen dos casos que resultaron mortales:

El primero trata de un paciente que desarrolló complicaciones cardíacas con fibrilación auricular rápida e hipotensión. Se determinó que la causa de la fibrilación podía ser la concentración de potasio: 3,6 mmol /L. Se le prescribió una dosis de 2 g de cloruro de potasio y se administró como infusión intravenosa durante un período menor de 10 minutos, lo que produjo que el paciente sufriera un paro cardíaco y falleciera.

El segundo caso es un paciente que estaba recibiendo nutrición parenteral total a través de un catéter intravenoso (Hickman) y en lugar de solución salina, se seleccionaron por error dos ampollas de Cloruro potásico para limpiar el catéter. Antes de que se completara la descarga, el paciente tuvo un paro cardíaco y murió.

Propuesta medidas de prevención para evitar estas posibles incidencias: • Almacenar por separado y de forma que sean fácilmente identificables entre preparaciones con embalaje

similar (códigos de colores y / o cambiar la forma de ampollas)

• Retirar las ampollas de dicho fármaco del stock y sustituir por soluciones premezcladas. Las ampollas de Cloruro de potasio no deben de ser medicamento de stock en las unidades clínicas.

Aust Prescr 2005;28:14-6. Enlace

DIGESTIVO

Prevención y tratamiento de la recurrencia postoperatoria de la enfermedad de Crohn con terapia anti-TNF: metaanálisis

La magnitud de la eficacia de la terapia con inhibidores del TNF en la prevención y tratamiento de la

recurrencia postoperatoria de la enfermedad de Crohn aún está por determinar, por lo que es ése el objetivo de este estudio.

Material y método: se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y The Cochrane Library. Se analizaron tanto los objetivos primarios como la recurrencia clínica y endoscópica mediante los métodos Mantel-Haenszel y DerSimonian-Lair.

Resultados: se incluyeron en el estudio 9 ensayos controlados (n = 362) que evaluaban la eficacia de la terapia con anti-TNF en la prevención (n = 7) o el tratamiento (n = 2) de la recurrencia de esta enfermedad tras intervención quirúrgica. La terapia anti-TNF demostró mayor eficacia en la prevención (n = 6) la recurrencia endoscópica que los tratamientos control (OR = 0,05; IC del 95% de 0,02-0,13, P<0,0001; NNT = 1,9). Asimismo, esta terapia fue más eficaz en la prevención de la recurrencia clínica de la enfermedad (n = 5) que los tratamientos control (OR = 0,10; IC del 95% de 0,05-0,21, P<0,0001; NNT = 2,4). Por último, el tratamiento con anti-TNF también fue más eficaz que los brazos control en el tratamiento de la recurrencia postoperatoria endoscópica (OR = 16,64; IC del 95% de 2,51-110,27, P<0,004; NNT = 2,3).

Conclusiones: los autores concluyen que los agentes anti-TNF parecen ser más eficaces en la prevención de la recurrencia postoperatoria endoscópica de la enfermedad de Crohn que los tratamientos control (tiopurinas o Mesalazina). Sin embargo, su eficacia en el tratamiento de estas recurrencias requiere más investigación, ya que lo ideal sería disponer de ensayos controlados y aleatorizados con un gran volumen de pacientes.

Digestive and Liver Disease. (47): 3. 191–196. 2015. Enlace.

Trasplante hepático: Everolimus y Tacrolimus a dosis reducidas

Estudio que evaluó los efectos a largo plazo de la conversión preventiva temprana a Everolimus a partir

de un régimen con inhibidores de la calcineurina tras un trasplante de hígado con el fin de evitar el deterioro renal, debido a la falta de datos al respecto.

Material y método: se diseñó un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, en el que se aleatorizó a pacientes que acababan de recibir un trasplante hepático, en el día 30 post-trasplante, a recibir Everolimus + exposición reducida a Tacrolimus (EVR + Reduced TAC), Everolimus + suspensión de Tacrolimus (EVR + TAC Elimination) o exposición estándar a Tacrolimus (TAC Control).

Resultados: los pacientes del grupo EVR + TAC Elimination discontinuaron el tratamiento de forma prematura debido a una mayor tasa de rechazos agudos y confirmados por biopsia (tBPAR) durante la retirada de TAC.

370 pacientes completaron los 2 años de tratamiento, y de éstos, 282 (un 76,2%) entraron en una fase adicional de 1 año de duración.

9

El objetivo de fallo en la eficacia del tratamiento (definido como tBPAR, pérdida del injerto o muerte) se dio en un 11,5% de los pacientes del grupo EVR + Reduced TAC y en un 14,6% de los del grupo TAC Control (desde la aleatorización hasta el tercer año post-transplante); diferencia de –3,2%; IC del 95% de –10,5% a 4,2%; p = 0,334.

Se identificaron tBPAR en un 4,8% (EVR + Reduced TAC) frente a un 9,2% (TAC Control); p = 0,076. Desde la aleatorización hasta el tercer año (mes 36), la tasa estimada de filtración glomerular media

disminuyó en 7,0 (31,3) mL/min por 1,73 m2 en el grupo EVR + Reduced TAC, y en 15,5 (22,7) mL/min por 1,73 m2

en el grupo TAC Control (p = 0,005). Las tasas de efectos adversos, efectos adversos graves y discontinuación del tratamiento debido a

efectos adversos fueron similares en ambos grupos durante el período de extensión del estudio. Conclusiones: la introducción de Everolimus junto con la reducción de la exposición a Tacrolimus tras

1 mes desde la recepción de un trasplante hepático proporciona un beneficio significativo a nivel renal, que se mantuvo hasta 3 años en aquellos pacientes incluidos en el estudio que continuaron el tratamiento con Everolimus hasta el final del mismo, con eficacia comparable y sin problemas de seguridad.

Am J Transplant. 2012 Nov; 12(11): 3008–3020. Enlace

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Simeprevir versus Telaprevir con PegInterferón y Ribavirina en pacientes con genotipo 1 de VHC respondedores nulos o parciales

Estudio de fase III, en pacientes con hepatitis C genotipo 1 compensada, que se caracterizan por ser

respondedores nulos o parciales a terapia previa con PegInterferón (peg-IFN) y Ribavirina. Se pretende demostrar la no-inferioridad de Simeprevir versus Telaprevir, ambos en combinación con PegIFN y Ribavirina.

Material y método: - Estudio doble ciego, aleatorizado, en fase III, que se llevó a cabo en 129 centros de 29 países. -Engloba a pacientes con edad = 18 años, con enfermedad hepática compensada, con ARN de VHC

>10.000UI/ml. -Pacientes estratificados en función del genotipo 1 de VHC (1 a/1 b) y respuesta a terapia con PegIFN y

Ribavirina (respuesta parcial/nula). Asignación aleatoria 1:1 a recibir Simeprevir 150 mg diarios + placebo de Telaprevir (3 veces/día) ó Telaprevir (750 mg 3 veces/día)+ placebo de Simeprevir una vez/día, ambos en combinación con pegIFN y Ribavirina durante 12 semanas, seguidas por 36 semanas de PegIFN y Ribavirina sólos.

-Objetivo primario: respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RVS12) de terminar el tratamiento. Se establece un margen de no inferioridad del 12%, y se detallan efectos adversos de ambos grupos.

Resultados: El ensayo se lleva a cabo de enero de 2012 hasta abril de 2014. Se incluyen 763 pacientes, de los cuales

472 son respondedores nulos (62%).

Simeprevir Telaprevir

No inferioridad (para RVS12) 54% (203/379) vs 55% (210/384); -1,1%, IC95%[ -7,8-5,5]; p=0,0007 (Simeprevir vs Telaprevir)

RVS respondedores parciales 70% (101/145) 68% (100/146)

RVS respondedores nulos 44% (102/234) 46% (110/238)

Efectos adversos -Graves -Discontinuación de

tratamiento

69% (261/379)

2% (8/379)

2% (7/379)

86% (330/384)

9% (33/384)

8% (32/384)

Conclusiones: Simeprevir en dosis única diaria ha demostrado ser bien tolerado, tanto en pacientes respondedores parciales como respondedores nulos, y ha demostrado ser no inferior respecto a Telaprevir, constituyendo una alternativa a éste.

The Lancet Infectious Diseases; 15 (1): 27-35. Enlace

Dolutegravir en pacientes VIH naïve En los tres ensayos en que se ha estudiado Dolutegravir (DTG), con pacientes naïve , éste ha demostrado no

inferioridad frente a Raltegravir (RTG) y superioridad frente a Efavirenz (EFV) y Darunavir potenciado con Ritonavir(DRV/r)

Objetivo : Análisis de factores que predicen el éxito del tratamiento, consistencia de diferencias observadas entre subgrupos de tratamiento y el impacto de la asociación de Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleótidos (ITIAN) en el resultado del tratamiento.

Material y método: Análisis retrospectivo de los datos obtenidos de los ensayos comparativos SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO. Se examina la eficacia de DTG en pacientes naïve respecto a características demográficas relevantes y características basales del virus empleando el objetivo primario de eficacia y objetivos secundarios de los ensayos aleatorizados. Se emplean modelos de regresión para analizar los datos agrupados.

Resultados: Variables como la edad, co-infección por VHC, riesgo de adquisición de VIH, niveles basales de LTCD4, RNA viral o un tercer fármaco afectan a la respuesta virológica. Las diferencias entre DTG y otros fármacos son consistentes entre subgrupos; y no existe diferencia en respuesta según se emplee Abacavir /Lamivudina (ABC, 3TC) ó Tenofovir/Emtricitabina (TDF, FTC) (ABC/3TC 86%, TDF/FTC 85%, diferencia 1%, IC -1,8-4) o exista una alta carga viral inicial (diferencia -2,5, IC 95% -8,9-3,8).

Conclusiones : DTG es un inhibidor de la integrasa que no requiere potenciación, de una sola toma diaria, efectivo tanto con la combinación de TDF/FTC como con ABC/3TC, empleado como primera línea de terapia en pacientes VIH con variedad de características basales.

AIDS 14; 29 (2): 167-174. Enlace

Atazanavir en mujeres embarazadas con VIH-1 El objetivo de este estudio era evaluar la farmacocinética, seguridad y eficacia de Atazanavir potenciado con

Ritonavir (ATV/r) en mujeres embarazadas afectadas por el VIH-1 y neonatos. Material y método: Estudio cruzado, multicéntrico, no intervencional, en el que una cohorte de mujeres VIH

embarazadas recibió ATV/r (300/100 mg) una vez diaria. • Se llevó a cabo de 2006 a 2013 en 3 hospitales parisinos. • Las concentraciones plasmáticas del fármaco se miden mediante Cromatografía Líquida o Espectrometría

de Masas, en cada uno de los 3 trimestres, en el parto y en el período post-parto. • Se recogieron datos de seguridad, así como el status VIH del recién nacido. • El fallo virológico materno se define como dos determinaciones consecutivas de RNA-VIH-1 >50 copias/ml

2 meses previos al parto. Resultados: se incluyen 103 mujeres embarazadas, procedentes en su mayor parte (88%) de África

subsahariana. • Las concentraciones plasmáticas del fármaco en cada uno de los tres trimestres y en el parto alcanzan

valores similares al período post-parto. • No se requirió ajuste de dosis durante el embarazo. • Únicamente tres pacientes muestran carga viral detectable, en todos los casos <400 copias RNA viral /ml. • De los 82 neonatos de los que se dispone de datos, 16 nacieron a pretérmino, y se dan 3 casos de muerte

intrauterina.

11

• En cuanto a seguridad, la tolerancia del fármaco fue buena, sin efectos adversos clínicamente relevantes. Se dio un caso de hiperbilirrubinemia de grado 3 en una paciente embarazada.

Conclusiones: ATV/r ha demostrado ser un fármaco con un buen perfil farmacocinético y de efectos adversos, y ser eficaz.

Antivir Ther. 2015 Jan 20. Enlace

HEMATOLOGIA

Micofenolato de Mofetilo frente a Metotrexato en profilaxis de EIcH A pesar de las pautas actuales de profilaxis, la Enfermedad Injerto contra Huésped (EIcH) continua

siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TCPH) alogénico. La terapia estándar, en caso de donante familiar HLA idéntico, consiste en la combinación de Ciclosporina (CsA) y Metotrexato (MTX), aunque ambos fármacos presentan elevada toxicidad. Micofenolato de Mofetilo (MMF) se utiliza con frecuencia en TCPH de intensidad reducida (no mieloablativo), pero existen pocos datos acerca de su utilización en alo-TCPH mieloablativo.

Material y métodos: Este estudio retrospectivo incluyó a 241 pacientes sometidos a alo-TCPH mieloablativo con donante familiar HLA idéntico; 174 pacientes recibieron CsA y MMF, y los 67 restantes recibieron CsA y MTX.

Resultados: Los pacientes que recibieron la combinación con MMF lograron una recuperación más rápida del recuento de neutrófilos (mediana de 11 días vs. 19 días con MTX) y de plaquetas (mediana de 19 vs. 25 días), tuvieron una menor incidencia de mucositis grave (19% vs. 53%), y una estancia hospitalaria más corta (mediana de 25 vs. 36 días); p < 0,001 para todas las comparaciones.

No hubo diferencias significativas en la incidencia de EIcH agudo grado 2-4 (37% vs. 44%) o 3-4 (17% vs. 12%), EIcH crónico (46% vs. 56%, mortalidad por recaída (28% vs. 27%), mortalidad por causas distintas a la recaída (20% vs. 27%) o en supervivencia global (47% vs. 44%). Sin embargo, en el análisis multivariable, la combinación con MMF se asoció con un riesgo mayor de aparición de EIcH agudo grado 3-4 (HR 2,92; p = 0,019), no observándose diferencias en los demás resultados de supervivencia.

Conclusión: Micofenolato de Mofetilo es bien tolerado en el alo-TCPH mieloablativo de donante familar, aunque puede existir un mayor riesgo de desarrollar EIcH grave al utilizar la combinación CsA y MMF en comparación con CsA y MTX, siendo necesarios estudios que evalúen y optimicen las estrategias de dosificación.

Am. J. Hematol. 90:105–108, 2015. Enlace

Policitemia Vera: Ruxolitinib versus terapia estándar

Ruxolitinib es un inhibidor de la Janus Kinasa 1 y 2 (JAK). Se lleva a cabo un estudio en fase III para evaluar la eficacia y seguridad de Ruxolitinib frente al tratamiento estándar en pacientes con policitemia vera que presentaron efectos adversos o han tenido una respuesta inadecuada a Hidroxiurea.

Material y método: Pacientes dependientes de flebotomía con esplenomegalia se aleatorizaron 1:1 a recibir Ruxolitinib (n=110) o terapia estándar (n=112 pacientes).

Objetivo primario: control de hematocrito hasta la semana 32 y al menos un 35% de reducción en el volumen esplénico en la semana 32.

Resultados:

Ruxolitinib Terapia estándar

Valor p respecto a terapia estándar

Objetivo primario Control de hematocrito y reducción del volumen

esplénico al menos un 35% hasta semana 32 (%)

21

1

P<0,001

Control del hematocrito (%) Reducción del volumen esplénico al menos un 35%

en semana 32 (%) Remisión hematológica completa (%) Reducción de al menos un 50% en la puntuación

total de síntomas en la semana 32 (%) Perfil de seguridad (efectos adversos) Anemia grado 3-4 (%) Trombocitopenia grado 3-4 (%) Infección por Herpes-Zóster (%) Eventos tromboembólicos (nº pacientes)

60 38 24 49 2 5 6 1

20 1 9 5 0 4 0 6

P=0,003

Conclusiones : En pacientes que presenten una respuesta inadecuada o efectos adversos con Hidroxiurea,

Ruxolitinib ha demostrado superioridad frente a la terapia estándar en el control del hematocrito, la reducción del volumen esplénico y la mejora de síntomas asociados a la Policitemia Vera.

N Engl J Med 2015; 372: 426-35. Enlace

MEDICINA INTERNA

Eficacia y seguridad de Tolvaptan en pacientes hospitalizados Analizar eficacia y seguridad del uso de Tolvaptan, así como la idoneidad de su prescripción, según la

guía farmacoterapeutica del Hospital de La Fe (Valencia). Métodos: Estudio observacional, retrospectivo que evalúa las prescripciones de Tolvaptan desde su

inclusión en la guía farmacoterapéutica en Octubre de 2.010, hasta Febrero de 2.013. Se analizan los niveles de sodio al inicio, final y una semana después de finalizar el tratamiento para evaluar eficacia. Los datos fueron recogidos del programa de prescripción electrónica.

Además se evaluó el grado de adecuación de las prescripciones según el algoritmo del tratamiento de la hiponatremia establecido por la Sociedad Española de nefrología, endocrinología y nutrición, medicina interna y farmacia hospitalaria y la comisión de farmacia y terapéutica del hospital.

Resultados: Se incluyeron 80 pacientes con una media de edad de 68,8 años, de los cuales el 89,5% reciben dosis de 15 mg/día, el 8,1% 30mg/día y el 2,3% 45 mg/día. El nivel medio de sodio para inicio de la terapia fue 125,5 mEq/l. Tolvaptan se asoció con un incremento medio de los valores de sodio de 9,5 mEq/l siendo capaz de normalizar los niveles de sodio en el 53,3% de los pacientes y manteniendo los niveles alrededor de 130 mEq/l en el 74,4% de los pacientes.

El coste medio por paciente fue 487,80 €. Las prescripciones de Tolvaptan se hicieron de acuerdo a la guía farmacoterapéutica del hospital en el

66,6 % de los casos. No hubo diferencias significativas en el aumento de los niveles de sodio entre pacientes con SIADH, fallo cardíaco y cirrosis. El diagnóstico más habitual para su prescripción fue en un contexto de fallo cardíaco (52,3% de casos).

Conclusiones: El tratamiento con Tolvaptan aumenta los niveles de sodio de forma segura y eficaz en pacientes con hiponatremia causada por varios motivos, a pesar de que la aprobación por parte de la EMA es únicamente para casos de hiponatremia secundaria a SIADH.

Eur J Hosp Pharm 2015; 22: 28-31. Enlace

13

NEFROLOGIA

Ciclosilicato de Circonio de Sodio en hiperkalemia La hiperkalemia (concentración sérica de K+>5,0 mmol/L) está asociada con un incremento de la

mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal o diabetes. Se investigó si el Ciclosilicato de Circonio de Sodio (ZS-9), un intercambiador selectivo de cationes, podía disminuir los niveles séricos de K+ en estos pacientes.

Material y método: Ensayo fase III, multicéntrico, doble ciego. El objetivo primario fue la tasa de cambio en las concentraciones de K+ a las 48 h. Se realizó en dos etapas:

A) Se aleatorizaron 753 pacientes con hiperkalemia a recibir ZS-9 (1,25g, 2,5g, 5g o

10g) o placebo, tres veces al día durante 48h.

B) Los pacientes con normokalemia (niveles séricos de K+ de 3,5 a 4,9 mmol/L) a las 48

h fueron aleatorizados a recibir ZS-9 o placebo una vez al día desde el día 3 al 14.

Resultados: A las 48 h:

Grupo Disminución concentración K+

Media p

Placebo 5,3 5,1 mmol/L 0,3 mmol

ZS-9: 1,25 g 5,3 5,1 mmol/L 0,3 mmol

ZS-9: 2,5 g 5,3 4,9 mmol/L 0,5 mmol <0,001

ZS-9: 5 g 5,3 4,8 mmol/L 0,5 mmol <0,001

ZS-9: 10 g 5,3 4,6 mmol/L 0,7 mmol <0,001

Del día 3 al día 15:

Grupo Disminución concentración K+ p

Placebo >5 mmol/L < 0,01

ZS-9: 5 g 5,3 4,7 mmol/L < 0,01

ZS-9: 10 g 5,3 4,5 mmol/L <0,01

Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos: 12,9 % para el grupo de ZS-9 y 10,8 para el

grupo de placebo. La diarrea fue la complicación más común. Conclusión: Los pacientes con hiperkalemia que recibieron ZS-9, en comparación con los que

recibieron placebo, tuvieron una reducción significativa de los niveles de k+ a las 48 h, con normokalemia mantenida durante los 12 días de la terapia de mantenimiento.

N Engl J Med 2015; 372:222-231. Enlace

Efecto de Pentoxifilina en la función renal El objetivo de este ensayo, conocido como PEDRIAN, fue analizar el efecto de Pentoxifilina (PTF) en la

función renal y la excreción urinaria de albúmina en pacientes con nefropatía diabética, que es la principal causa del estadio final de insuficiencia renal.

Material y método : Se llevó a cabo un estudio abierto, prospectivo y aleatorizado para determinar si la Pentoxifilina, la cual reduce la albuminuria, en adición a ISRAA, podría enlentecer la progresión de insuficiencia renal en pacientes con diabetes tipo 2 en estadios 3-4 de cetoacidosis diabética. Los participantes fueron asignados a recibir PTF (1.200 mg/d) ( n =82) o al grupo control ( n =87) durante 2 años, recibiendo todos los pacientes recibieron dosis similares de ISRAA.

Resultados:

PTF CONTROL

Descenso medio de la tasa de filtrado glomerular estimado (eGFR ) por 1,73 m 2

2.1±0.4 ml/min

6.5±0.4 ml/min

4,3 ml/min (95% CI, 3.1-5.5 ml/min)

P <0.001

eGFR mayor que la tasa media de descenso (0.16 ml/min por 1.73 m 2 por mes)

33.3%

68.2%

P <0.001

Cambio en el % de excreción urinaria de albumina

-14.9% 5,7% -14.9% (95% CI, -20.4% to -

9.4%) P =0.001

Disminución media del TNF alfa en orina 16 ng/g à 14,3 ng/g

Rango intercuartílico, 9.2–18.4 ng/g

P <0.01

Conclusión: En esta población, la adición de PTF a ISRAA resultó en un menor descenso en eGFR y una mayor reducción de la albuminuria residual.

Journal of the American Society of Nephrology . 2015 Jan;26(1):220-9. Enlace

El trasplante renal libre de corticoides mejora el crecimiento La retirada de los corticoides (RC) tras un trasplante renal pediátrico podría mejorar el crecimiento a la vez

que evitar efectos adversos metabólicos y de otros tipos. Tras los resultados del ensayo TWIST ( Tacrolimus and

Withdrawal of Steroids , un ensayo controlado con 196 pacientes que comparaba la RC temprana (Tacrolimus, Micofenolato de Mofetilo (MFM), Daclizumab, y corticoides hasta el día 4) frente a Tacrolimus, MFM y continuación del tratamiento con corticoides (CC)), en el que se observó que tras 6 meses los pacientes del grupo de RC temprana mostraban un crecimiento mejor que el otro grupo, y sin ningún tipo de impacto negativo sobre el rechazo agudo ni la supervivencia del órgano trasplantado, se llevó a cabo este estudio de seguimiento a 2 años con el fin de determinar si esta mejora del crecimiento persistía a largo plazo.

Material y método: se recopilaron datos relativos al crecimiento, resultado de los trasplantes y efectos adversos pasado 1 año (113 pacientes) y pasados 2 años (106 pacientes) desde el trasplante. El objetivo primario fue el crecimiento longitudinal, calculado como desviación estándar de la altura.

Resultados: Los pacientes del grupo de RC mostraron un mejor crecimiento tras el primer año desde el trasplante

(diferencia en el cambio medio ajustado: 0,25; IC del 95% de 0,10-0,40; P= 0,001). Pasados 2 años, los resultados seguían siendo más favorables en el grupo de RC temprana (0,20; IC del 95%

de -0,01-0,41; P = 0,06), y fueron especialmente positivos en pacientes prepuberales (0,50; IC del 95% de 0,16-0,84; P = 0,004).

Se observaron más infecciones bacterianas y virales en los pacientes del grupo RC, pero únicamente en el primer año.

No se observaron diferencias significativas en la supervivencia de los pacientes ni de los injertos, ni tampoco en la tasa de rechazos, la tasa de filtración glomerular estimada, ni respecto a otros efectos adversos.

Conclusiones: los autores concluyen que la retirada temprana de los corticoides tras un trasplante renal en pacientes pediátricos logra una mejora significativa en el crecimiento de los mismos durante los 2 años posteriores al trasplante.

15

Transplantation. 2014 Dec 23. Enlace

Dabigatran y Rivaroxaban en pacientes en hemodiálisis Dabigatran y Rivaroxaban son nuevos anticoagulantes orales que son eliminados a través del riñón. Su uso

en pacientes dializados es desaconsejado ya que pueden acumularse y provocar hemorragias inadvertidas. Se desea determinar si tiene lugar la prescripción de Dabigatran y Rivaroxaban en pacientes sometidos a diálisis y si su uso es seguro.

Métodos y resultados: Se usaron diagramas de prevalencia para describir el uso de Dabigatran y Rivaroxaban entre 29.977 pacientes

hemodializados con fibrilación auricular (FA). Fue utilizada la regresión de Poisson para comparar la tasa de sangrado, infarto y embolismo arterial en pacientes que comenzaron tratamiento con Dabigatran, Rivaroxaban o Warfarina.

El primer registro de prescripción de Dabigatran en pacientes en hemodiálisis se produjo 45 días después de la disponibilidad del fármaco en EEUU, desde entonces, el uso de Dabigatran y Rivaroxaban en pacientes con FA en hemodiálisis se ha aumentado progresivamente hasta ser la primera terapia anticoagulante del 5,9 % de estos pacientes.

En las variables ajustadas a la regresión de Poisson: -Dabigatran (RR=1.48;95% CI 1.21-1.81, p=0.0001) y Rivaroxaban (RR=1.38; 95% CI 1.03-1.83, p=0.04) se

asociaron con un mayor riesgo de hospitalización o muerte por sangrados comparados con Warfarina. -El riesgo de hemorragia mortal fue aún mayor con Dabigatran (RR=1.78; 95% CI 1.18-2.68, p=0.006) y

Rivaroxaban (RR=1.71; 95% CI 0.94-3.12, p=0.07) respecto a Warfarina. -Hubo muy pocos eventos en el estudio para detectar diferencias significativas en infarto y embolismo

arterial entre los grupos de fármacos. Conclusiones: Cada vez más pacientes hemodializados están empezando tratamiento con Dabigatran y Rivaroxaban,

incluso cuando su uso está contraindicado y no hay estudios que apoyen que los beneficios superan a los riesgos de estos fármacos en estos pacientes.

Circulation 2015 January 16. Enlace

NEUROLOGIA

Metoclopramida en prevención de neumonía en pacientes con ictus La neumonía es una causa grave de morbilidad y mortalidad en pacientes que han sufrido ictus y se

alimentan a través de una sonda nasogástrica (SNG), la cual puede deberse a los vómitos y regurgitación gastroesofágica. El objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento regular con Metoclopramida reduce las tasas de aspiración y neumonía.

Material y métodos: Estudio doble ciego, controlado con placebo en el que se reclutan pacientes sin signos de pneumonia en los 7 días del acontecimiento y a las 48h de colocación de SNG.

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a recibir 10 mg de Metoclopramida o placebo 3 veces al día por SNG durante 21 días o hasta que termine la alimentación por esta vía.

Se examinan signos clínicos compatibles con neumonía todos los días y se concluye el diagnóstico en caso de clínica relevante, marcadores inflamatorios elevados, y nuevos infiltrados en radiografía de tórax.

Resultados: Participaron 60 pacientes (media de 78 años; 38 mujeres; score medio según National Institutes for Health Stroke Scale, 19,25).

Hubo significativamente más episodios de neumonía en el grupo placebo que en el de Metoclopramida (RR, 5,24; p<0,001).

También hubo diferencias significativas a favor del fármaco en tasa de aspiración, saturación de oxígeno, marcadores inflamatorios y puntuación en la escala del National Institute for Health Stroke.

No hubo diferencias en cuanto a mortalidad. Conclusión: Metoclopramida puede reducir la tasa de neumonía y podría mejorar otros resultados

clínicos en pacientes con ictus subagudo que se alimentan vía nasogástrica. Estos hallazgos requieren ser confirmados en estudios aleatorizados con mayor número de pacientes.

Stroke 2015;46:454-460. Enlace

Profilaxis de trombosis venosa profunda tras hemorragia intracerebral

El uso de profilaxis para trombosis venosa profunda (TVP) después de hemorragia intracerebral (ICH) es seguro, de hecho las guías actuales lo recomiendan, cuando ha cesado el crecimiento del hematoma. El objetivo de este estudio fue evaluar la tendencia en cuanto a profilaxis de TVP después de ICH.

Material y método: Identificar pacientes con ICH desde 2006 a 2010 que hubieran sobrevivido en el día 2 de hospitalización. Se excluyeron aquellos que tenían traumatismo o sometidos a craneotomía o angiografía. Se recoge el tipo de anticoagulante utilizado y la fecha de primera administración. Se utiliza estadística univariante y regresión logística multivariante para evaluar los factores asociados con la anticoagulación profiláctica después de ICH.

Resultados: • De los 32.690 pacientes (edad media 69,7 años; 50,1% hombres) con ICH espontánea, 5.395 (16,5%) recibió

profilaxis durante su estancia hospitalaria. De estos pacientes, 2.416 (44,8%) lo hizo en el día 2. • Los fármacos más utilizados fueron Heparina (71,1%), Enoxaparina (27,5%) y Dalteparina (1,4%). • La proporción de pacientes que recibe profilaxis aumentó ligeramente durante el periodo de estudio de

14,3% a 18,0% (p<0,01). • El uso de profilaxis variaba entre regiones geográficas de EEUU (p<0,001). • En el análisis multivariable la región geográfica permanecía como predictor independiente de

anticoagulación profiláctica. Conclusión: Menos del 20% de los pacientes con ICH reciben profilaxis de TVP en EEUU. Cuando se utiliza,

el tiempo para iniciarla es menor de 2 días en menos de la mitad de los pacientes.

Stroke 2015;46:369-375. Enlace

ONCOLOGIA

Afatinib versus quimioterapia basada en cisplatino en adenocarcinoma de pulmón EGFR positivo (LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6)

Objetivo: Evaluar el efecto de afatinib en la supervivencia global de pacientes con adenocarcinoma de

pulmón EGFR positivo mediante el análisis de dos ensayos fase III, abiertos y aleatorizados. Material y método: Pacientes no tratados previamente con adenocarcinoma de pulmón EGFR positivo

estadio IIIB o IV fueron incluidos en los ensayos LUX-Lung 3 (n=345) y LUX-Lung 6 (n=364) y aleatorizados 2:1 a recibir afatinib o quimioterapia (cisplatino-pemetrexed en LUX-Lung 3 y cisplatino-gemcitabina en LUX-Lung

17

6). Se estratificaron según el tipo de mutación EGFR (del19, Leu858Arg u otra) y se planificó un análisis por intención de tratar de los datos de supervivencia global tras 209 (LUX-Lung 3) y 237 (LUX-Lung 6) muertes.

Resultados:

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

Mediana de seguimiento

41 meses (213 fallecimientos, 62%)

33 meses (246 fallecimientos, 68%)

Afatinib

Cisplatino-pemetrexed

Afatinib Cisplatino-

Gemcitabina

Supervivencia global (meses)

28,2 28,2 23,1 23,5

SG en mutación del19 (meses)

33,3 21,1 31,4 18,4

SG en mutación Leu858Arg (meses)

27,6 40,3 19,6 24,3

Efectos adversos grado 3-4

Rash (16%) Diarrea (14%)

Neutropenia (18%) Fatiga (13%) Leucopenia (8%)

Rash (15%) Diarrea (5%) Mucositis (5%)

Neutropenia (27%) Vómitos (19%) Leucopenia (15%)

Conclusiones: Aunque Afatinib no logró mejorar la supervivencia global en la población total de ambos

ensayos, sí hubo una diferencia significativa en la mejora de supervivencia global en el grupo de pacientes con mutación EGFR del19, lo que sugiere que estos subgrupos deberían analizarse por separado en futuros estudios.

The Lancet Oncology, Volume 16, No. 2, p141–151, February 2015. Enlace

Dacomitinib frente a Erlotinib en cáncer de pulmón no microcítico

Dacomitinib es un inhibidor irreversible de la tirosin quinasa del EGFR. Los hallazgos de un ensayo fase

II en cáncer de pulmón no microcítico mostraron una eficacia favorable a Dacomitinib comparado con Erlotinib. Métodos: Estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego que se realizó en 23 países, y que

incluyó pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que habían progresado tras uno o dos tratamiento previos de quimioterapia, ECOG de 0-2 y enfermedad apreciable. Se aleatorizaron (1:1) a recibir Dacomitinib (45mg/día) o Erlotinib (150 mg/día). La aleatorización se estratificó en función de la histología, origen étnico, ECOG y habituación de tabaquismo.

Resultados: Entre junio de 2011 y marzo de 2013, se aleatorizaron 878 pacientes: 439 en el grupo del Dacomitinib (256 con KRAS nativo) 439 en el grupo de Erlotinib (263 con KRAS nativo)

Dacomitinib Erlotinib

Media SLP SLP 2,6 meses 2,6 meses

SLP en KRAS nativo 2,6 meses 2,6 meses

Diarrea 11% 2%

Rash 7% 3%

Estomatitis 3% < 1%

Efectos adversos graves 12% 9%

Conclusión: la inhibición irreversible con Dacomitinib no fue superior a Erlotinib en una población de

pacientes no seleccionada con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o en pacientes con tumores de tipo KRAS nativo. Se necesitan futuros estudios con inhibidores irreversibles de EGFR restringidos a pacientes con mutaciones activas de EGFR.

The Lancet Oncology, Volume 15, No. 12, p1369–1378, November 2014. Enlace

Melanoma: ¿Combinación de inhibidores de BRAF y MEK? La combinación de inhibidores de BRAF y MEK, comparado con inhibidores de BRAF en monoterapia,

retrasa la aparición de resistencias y reduce los efectos tóxicos en pacientes con melanoma y mutación BRAF V600E o K.

Material y método: En este ensayo fase III, se incluyeron 423 pacientes con melanoma irresecable estadio IIIC o IV con mutación BRAF V600E o V600K que no habían sido tratados previamente. Éstos pacientes fueron aleatorizados a recibir:

• Dabrafenib (150mg/12h) más Trametinib (2mg/24h) o • Dabrafenib más placebo. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) y los objetivos secundarios fueron:

supervivencia global (SG), tasa de respuesta, duración de la respuesta y seguridad. Resultados:

Grupo combinación Grupo control

SLP (meses) 9,3 8,8

SG a los 6 meses 93% 85%

Tasa de respuesta global 67% 51%

Las tasas de efectos adversos fueron similares en ambos grupos, aunque se produjeron más modificaciones

de dosis en el grupo de la combinación.

Grupo combinación Grupo control

Carcinoma cutáneo de células escamosas 2% 9%

Pirexia 51% 28%

Efectos adversos graves (grado 3) 6% 2% Conclusiones : Los autores concluyen que la combinación de Dabrafenib y Trametinib mejora la tasa de SLP

en pacientes con melanoma metastásico con mutación V600E o K que no habían sido tratados previamente.

N Engl J Med 371:1877, November 13, 2014. Enlace

Melanoma con mutación BRAF: ¿Combinación de Vemurafenib y

Cobimetinib?

19

La combinación de inhibidores de BRAF y MEK parece mejorar los resultados clínicos en pacientes con melanoma debido a que previene o retrasa la resistencia que se observa en los tratamientos de monoterapia con inhibidores del BRAF.

Material y método: Ensayo fase III que evalúa la combinación de un inhibidor del BRAF (Vemurafenib) con un inhibidor del MEK (Cobimetinib). El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Se incluyeron pacientes con melanoma matastásico o localmente avanzado que no habían sido tratados previamente y que tenían la mutación BRAF V600 (+). Un total de 495 pacientes fueron aleatorizados a recibir:

• Vemurafenib más Cobimetinib (grupo combinación) o • Vemurafenib más placebo (Grupo control) Resultados:

Grupo combinación Grupo control p

SLP 9,9 meses 6,2 meses <0,001

Tasa de respuesta completa o parcial 68% 45% <0,001

Tasas de respuesta completa 10% 4%

SG a los 9 meses 81% 73%

Efectos adversos grado 3-4 65% 59%

No se encontraron diferencias significativas en la tasa de discontinuación del tratamiento. Además, la tasa

de cánceres cutáneos secundarios fue menor en el grupo de la combinación. Conclusiones: Los autores concluyen que añadir Cobimetinib a la terapia con Vemurafenib se asocia a una

mejora significativa en la SLP en los pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF V600 (+), aunque se observa un pequeño incremento en la toxicidad.

N Engl J Med 2014; 371:1867-1876 November 13,2014. Enlace

Combinación Dabrafenib y Trametinib en melanoma Vemurafenib y Dabrafenib son dos inhibidores del BRAF que han demostrado ser eficaces como

monoterapia en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF V600E o V600K que no habían sido tratados previamente. La combinación de Dabrafenib y un inhibidor del MEK como Trametinib, comparado con Dabrafenib sólo, alcanza actividad antitumoral en éstos pacientes.

Material y método : Éste es un ensayo abierto y fase III en el que se aleatorizaron 704 pacientes con melanoma metastásico y

mutación V600 a recibir: Dabrafenib (150 mg dos veces al día) más Trametinib (2 mg una vez al día) o Vemurafenib (960 mg dos veces

al día). El objetivo primario fue la Supervivencia global (SG) Resultados

Dabrafenib/Trametinib Vemurafenib

SG a los 12 meses 72% 65%

Media de SLP 11,4 meses 7,3 meses

Respuesta objetiva 64% 51%

Las tasas de efectos adversos graves fueron muy similares en los dos grupos. Las tasas de carcinomas

cutáneos de células escamosas y queratocarcinoma se produjeron en 1% del grupo de la combinación y un 18% en el grupo del Vemurafenib.

Conclusiones: Los autores concluyen que Dabrafenib más Trametinib, comparado con la monoterapia de Vemurafenib, mejoró significativamente la SG sin aumentar la toxicidad en pacientes con melanoma metastásico con mutaciones V600E o V600K que no habían sido tratados previamente.

The New England Journal of Medicine November 16,2014. Enlace

Crema con urea en el síndrome mano-pie asociado a Sorafenib Evaluar si la crema de urea tiene beneficios profilácticos en el síndrome mano-pie (SMP) inducido por

Sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular. Material y método : Ensayo aleatorizado y abierto que incluyó a 871 pacientes, los cuales fueron

aleatorizados a recibir crema con urea 10% tres veces al día más la mejor terapia de soporte (n = 439) o la mejor terapia de soporte sola, excluyendo todas las cremas (n = 432), comenzando el día 1 de tratamiento con Sorafenib hasta la semana 12. El SMP fue evaluado cada 2 semanas y en la semana 14. Si se producía un el SMP, los pacientes podían utilizar cualquier crema, incluid la crema con urea.

Resultados:

Con crema urea 10% Sin crema

Incidencia de cualquier grado de SMP 56,0% 73,6%

Incidencia de SMP grado 2 o superior 20,7% 29,7%

Tiempo medio hasta aparición del SMP 84 días 34 días

Reducción de dosis o suspensión de Sorafenib en la semana 12 9,1% 11,8%

Tasa de respuesta en la semana 12 11,1% 10,1%

Tasa de control de la enfermedad en la semana 12 98,8% 98,2%

Conclusiones : Los autores concluyen que la profilaxis con crema de urea en pacientes que inician

tratamiento con Sorafenib, disminuye las tasas del SMP, alarga el tiempo hasta la aparición del SMP y mejora la calidad de vida de estos pacientes. De todas formas, se necesitan ensayos aleatorizados, ciegos y controlados con placebo para determinar el papel de la crema con urea sobre la incidencia y gravedad del SMP.

Journal of Clinical Oncology, Feb 2015. Enlace

Nab -Paclitaxel con Gemcitabina en cáncer de páncreas metastásico. Los resultados positivos del ensayo MPACT en su fase III condujeron a la aprobación de la combinación nab

-Paclitaxel con Gemcitabina en el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico. Objetivo: Determinar la supervivencia global (SG) tras un seguimiento a más largo plazo. Material y método: En el ensayo MPACT, 861 pacientes con cáncer de páncreas metastásico y un índice de

Karnofsky =70 se aleatorizaron 1:1 a recibir nab -Paclitaxel+Gemcitabina ó Gemcitabina sola. El seguimiento de este estudio se lleva a cabo hasta mayo de 2013. Se llevan a cabo determinaciones de antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) y ratio neutrófilo-linfocito (NLR).

Resultados:

Nab-Paclitaxel+Gemcitabina Gemcitabina

SG media (meses) 8,7 6,6

[HR: 0,72; IC95% 0,62-0,83; p<0,001)

21

Supervivencia a largo plazo (>3 años) 4% -

Se asocian niveles altos de CA19-9 y NLR en el momento inicial con peor SG. Parece ser que el tratamiento

con nab -Paclitaxel frente a Gemcitabina se relaciona con una mejor supervivencia global en subgrupos de pacientes con peor pronóstico (HR 0,612; p<0,001para niveles de CA 19-9 superiores ó iguales a la media; HR: 0,81; p=0,079 para NLR>5).

Conclusiones: la prolongación del estudio confirma los datos de SG obtenidos en el estudio pivotal, así como la importancia de CA 19-9 y NLR como marcadores pronósticos en cáncer de páncreas metastásico.

JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107 (2). Enlace

OFTALMOLOGIA Aflibercept, Bevacizumab, o Ranibizumab en Edema Macular Diabético La relativa eficacia y seguridad de Aflibercept, Bevacizumab, y Ranibizumab intravítreo en el tratamiento

del edema macular diabético es desconocido. Material y método: Se aleatorizaron 660 adultos, con edad media de 61± 10 años, que presentaban edema macular diabético,

en 89 clínicas, a recibir: - Aflibercept intravítreo a dosis de 2.0 mg (224 pacientes). - Bevacizumab a dosis de 1.25 mg (218 pacientes) - Ranibizumab a dosis de 0.3 mg (218 pacientes). Los fármacos estudiados fueron administrados cada 4 semanas, de acuerdo a un protocolo de algoritmo

especificado y el objetivo primario fue el cambio medio en la agudeza visual al año. Resultados: Al cabo de un año:

Aflibercept Bevacizumab Ranibizumab

Mejora de agudeza visual (rango de 0 a 100, indicando mejor agudeza visual a mayor puntuación) 85 à 20/20

13,3 puntos 9,7 puntos 11,2 puntos P<0.001 para Aflibercept vs. Bevacizumab

P=0.03 para Aflibercept vs. Ranibizumab.

Puntuación de agudeza visual inicial fue de 78 a 69

(51% participantes) 20/32 a 20/40

8,0 puntos 7,5 puntos 8,3 puntos P>0.50

Puntuación inicial fue menor de 69. 20/50

18,9 puntos 11,8 puntos 14,2 puntos P<0.001 para Aflibercept vs. Bevacizumab, P=0.003 para Aflibercept vs. Ranibizumab

P=0.21 para Ranibizumab vs. Bevacizumab

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados respecto a las tasas de efectos adversos graves (P=0.40), hospitalización (P=0.51), muerte (P=0.72) o eventos cardiovasculares mayores (P=0.56).

Conclusiones: Aflibercept,Bbevacizumab, o Ranibizumab intravítreo mejoró la visión en ojos con edema macular diabético, pero el efecto relativo depende de la agudeza visual de base. Cuando la agudeza visual inicial es peor que la media, no hay diferencias aparentes entre los grupos estudiados. Con peores niveles de agudeza visual inicial, Aflibercept fue más eficaz en la mejora de visión.

The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network February 18, 2015. Enlace

PEDIATRIA

Cetoacidosis diabética: Bajas dosis de insulina versus dosis estándar La dosis estándar recomendada de insulina (0,1 U/kg por hora) en las guías de cetoacidosis diabética

(DKA) no están respaldadas por evidencia relevante. Estudios dosis-efecto han encontrado que dosis incluso más bajas podrían normalizar adecuadamente la cetonemia y la acidosis, lo que sería una ventaja en las primeras horas de tratamiento. Por lo tanto, el objetivo es comparar la eficacia y seguridad de las bajas dosis de insulina frente a las dosis estándar en niños con DKA siendo:

- Principal objetivo: tasa de descenso de la glucemia hasta niveles de 250 mg/dl o menores - El objetivo secundario incluyó el tiempo de resolución de la acidosis, episodios de tratamiento fallido

e incidencias de hipokalemia e hipoglucemia. Material y método: Ensayo clínico prospectivo, abierto, aleatorizado, llevado a cabo en el

departamento de Urgencias y UCI pediátricas desde el 1 noviembre de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2012. Resultados: Un total de 50 niños de 12 años o menores con un diagnóstico de DKA fueron aleatorizados

a grupo de bajas dosis bajas (0,05 UI/kg/h) (n=25) y sdosis estándar (0,1 UI/kg/h) (n=25).

DOSIS BAJAS DOSIS ESTÁNDAR

p

Tasa media de descenso de glucemia hasta 250 mg/dl o menor

45,1 mg/dL/h

52,2 mg/dL/h

Tiempo medio 6,0 h 6,2 h

Duración media de resolución de acidosis

16,5 h 17,2 h  = 0.73

Hipokalemia 12 niños (48%)

5 (20%)  = 0 .07

Hipoglucemia 5 niños (20%) 1 niño (4%)  = 0.17

Conclusiones: Las dosis bajas de Insulina no fueron inferiores a los estándares respecto a la tasa de

descenso de glucosa y en la resolución de la acidosis. Pese a ello, se defiende un ensayo de superioridad, con una mayor número de tamaño muestral antes de que 0,05 UI/kg/h puedan remplazar a 0,1 UI/kg/h en las recomendaciones prácticas.

JAMA Pediatr. 2014;168(11):999-1005. Enlace

REUMATOLOGIA

Rituximab frente Azatioprina para el tratamiento de las vasculitis

23

La combinación de Ciclofosfamida y glucocorticoides conduce a la remisión en la mayoría de los pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA). De todas formas cuando los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento con Azatioprina o Metotrexato, la tasa de recaída suele ser alta. Rituximab puede ayudar a mantener la remisión.

Métodos: Se reclutaron pacientes con diagnóstico reciente o recurrente de granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica o vasculitis renal asociados a ANCA; estos pacientes se encontraban en remisión completa después de un régimen de Ciclofosfamida y glucocorticoides y fueron asignados aleatoriamente para recibir 500 mg de Rituximab en los días 0 y 14 y en el mes 6, 12, y 18 o Azatioprina diaria hasta el mes 22. El objetivo primario fue la tasa de recaída a los 28 meses (la reaparición de actividad de la enfermedad o empeoramiento, un índice de actividad de vasculitis de Birmingham > 0 y la participación de uno o más órganos principales, eventos que amenazan la vida relacionados con la enfermedad, o ambos).

Resultados: se incluyen 115 pacientes en el estudio (87 con Granulomatosis, 23 con poliangeítis microscópica, y 5 con vasculitis renal asociada a ANCA). De estos pacientes incluidos, 58 recibieron Azatioprina y 57 Rituximab.

Al mes 28, 17 pacientes experimentaron una recaída grave en el grupo de Azatioprina (29%) y 3 pacientes en el grupo de Rituximab (5%) (Razón de riesgo de recaída: 6,61; IC95%, 1,56-27,96; p = 0.002).

Las frecuencias de acontecimientos adversos graves fueron similares en los dos grupos, 25 pacientes en cada grupo presentaron eventos adversos graves (p = 0,92); hubo 44 eventos en el grupo de Azatioprina y 45 en el grupo de Rituximab. Se desarrollaron infecciones graves en 8 pacientes en el grupo de Azatioprina y en 11 en el grupo de Rituximab, eventos oncológicos se desarrollaron en 2 pacientes en el grupo de Azatioprina y en 1 en el grupo de Rituximab. Fallecieron 2 pacientes del grupo de Azatioprina (1 de sepsis y 1 de cáncer de páncreas).

Conclusión: La remisión ha sido mantenida en más pacientes con vasculitis asociada a ANCA a tratamiento con Rituximab que con Azatioprina.

N Engl J Med 2014; 371:1771-1780. Enlace

Tratamiento estándar seguido de reducción de dosis de Abatacept en pacientes con artritis reumatoide temprana y mal pronóstico

El objetivo de este estudio (sub-estudio del estudio AGREE, Abatacept trial to Gauge Remission and joint

damage progression in methotrexate-naive patients with Early Erosive rheumatoid arthritis) fue evaluar el mantenimiento de la respuesta con reducción de la dosis de Abatacept IV de 10 mg/kg a 5mg/kg en pacientes con artritis reumatoide (AR) temprana que habían alcanzado una puntuación <2,6 en la escala DAS28 (mirar).

El objetivo primario fue el tiempo hasta recaída (ésta última definida como necesidad de tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) adicionales, de 2 o más ciclos de corticoides a dosis altas, de vuelta al tratamiento con Abatacept a dosis de 10 mg/kg, o una puntuación en la escala DAS28 > 3,2 en 2 visitas consecutivas).

Como objetivos secundarios se encontraban la actividad de la enfermedad según la escala DAS28 (Disease Activity Score 28), la proporción d epacientes que en cualquier momento del estudio modificaron la terapia y/o mostraron 2 puntuaciones consecutivas mayores o iguales a 3,2 en la escala DAS28, la proporción de pacientes que perdieron el estado de remisión clínica, la eficacia y la seguridad, la concentración sérica mínima de Abatacept en el estado estacionario y la inmunogenicidad.

Material y método: se diseñó un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, multinacional y de 1 año de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de dosis de 5 y 10 mg/kg de Abatacept en pacientes con AR temprana y con mal pronóstico que hubieran alcanzado una puntuación en la escala DAS28 < 2,6 en el segundo año del estudio AGREE. (MIRAR) Se aleatorizó a 108 pacientes a recibir Abatacept (58 de ellos a dosis de 10 mg/kg, y 50 a dosis de 5 mg/kg). Todos los pacientes continuaron en tratamiento con la medicación concomitante habitual, incluidos FAME convencionales seleccionados.

Resultados: Abandonaron el estudio 3 pacientes del primer grupo y 5 del segundo, y 4 de cada grupo volvieron al tratamiento abierto con Abatacept. Las recaídas a lo largo del tiempo y la proporción de pacientes que recayeron fue similar en ambos grupos (31% para el grupo de 10 mg/kg y 34% para el de 5 mg/kg; HR = 0,87,

IC del 95% de 0,45-1,69). La concentración media de Abatacept en el estado estacionario fue de 20,3-24,1 mcg/mL para el grupo de 10 mg/kg y de 8,8-12,0 mcg/mL para el de 5 mg/kg. Respecto a la modificación del tratamiento, fue más común entre los pacientes que recibieron 5 mg/kg del medicamento. En cada grupo se produjeron 3 efectos adversos graves, y las infecciones fueron más frecuentes en el grupo con mayor dosis.

Conclusiones: los autores concluyen que la reducción de la dosis de Abatacept podría ser una opción válida en pacientes con mal pronóstico de AR que logran una puntuación DAS28 < 2,6 en 1 año o más de tratamiento con Abatacept a dosis de 10 mg/kg.

Ann Rheum Dis 2014;0:1–5. Enlace

Consenso para optimización de tratamientos biológicos en artritis

reumatoide, espondilitis anquilosante y psoriasis artrítica El objetivo de este estudio fue establecer guías para la optimización de las terapias biológicas, dirigidas

a profesionales sanitarios implicados en el manejo de pacientes con artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante (EA) y psoriasis artrítica (PsA). El objetivo principal de estas nuevas recomendaciones fue establecer un plan para determinar cuándo y cómo espaciar el tratamiento biológico en estos pacientes.

Material y método: se establecieron las recomendaciones mediante consenso de un panel de expertos en Reumatología (de la Sociedad Española de Reumatología, SER) y Farmacia Hospitalaria (Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, SEFH), basado en el análisis de la evidencia científica disponible obtenida a partir de 4 revisiones sistemáticas y en la experiencia clínica de dichos profesionales, utilizando el método Delphi.

Resultados: se establecieron nuevas guías para un mejor manejo del tratamiento con terapias biológicas de los pacientes con AR, EA y PsA. Se emitieron recomendaciones sobre 6 puntos en particular:

¿Cuál es el período de tiempo tras alcanzar el objetivo terapéutico (OT) tras el cual se debería considerar la optimización de la TB? La recomendación al respecto indica que la optimización se debería iniciar en pacientes que hayan mantenido el OT durante al menos 6 meses. Existen factores que conviene tener en cuenta para cada paciente, como la dependencia de glucocorticoides, el tiempo que hayan tardado en alcanzar el objetivo terapéutico…

¿Cómo se debería enfocar la optimización en términos de reducción de dosis? Se debería comenzar reduciendo la dosis establecida en ficha técnica en un 20-50%, ya sea mediante la reducción de la dosis inicial o mediante el aumento del intervalo terapéutico. Aparte del Etanercept, del que existen varias dosis de administración SC, la única forma de reducir la dosis de los medicamentos biológicos de administración subcutánea es mediante el espaciado de las dosis. En el caso de administración IV, ambos métodos son posibles, y en este caso la elección de uno u otro dependerá de la experiencia previa del equipo, las preferencias del paciente y otras circunstancias.

Respecto al porcentaje de reducción de dosis, en la mayor parte de las publicaciones revisadas éste fue de un 10-50%. En un principio no se debería pasar de una reducción del 50%, ya que la mayoría de pacientes tratados con medicamentos biológicos lo están por su elevada actividad de la enfermedad.

¿Cómo se debería llevar a cabo el seguimiento una vez iniciado el proceso de optimización? Se estimó que el primer control clínico tras cada reducción de dosis se debería realizar tras 8 semanas, y en caso de que el paciente se mantenga en el OT, se deberían realizar visitas sucesivas cada 12-16 semanas.

¿Qué se debería hacer en caso de recaída durante el proceso de optimización? Recomendación A: en pacientes con AR o PsA poliarticular, se debería reajustar la dosis o el intervalo

de dosificación, ya sea instaurando la dosis indicada en FT o volviendo a la dosis utilizada antes de la reducción de dosis que haya causado la recaída, según la naturaleza y gravedad de ésta (los datos de ensayos clínicos sugieren que los pacientes con PCR elevada responden mejor al tratamiento con ati-TNF).

Recomendación B: en pacientes con EA y PsA en los que la TB esté indicada para el componente axial de la enfermedad y con una recaída leve, se recomienda administrar AINEs a la dosis máxima tolerada durante al menos 4 semanas, seguido de una nueva evaluación clínica. Si en la misma se observa que no se consigue

25

alcanzar el OT, se deberá instaurar de nuevo la TB a la dosis previa o a la dosis recomendada en FT, según la gravedad de la recaída.

La razón para esta doble recomendación reside en que, mientras que los AINE no han demostrado reducir la progresión estructural de la enfermedad en AR, sí lo han hecho en EA.

¿Cuándo se debería considerar la discontinuación del tratamiento en pacientes en proceso de optimización de la TB? Se deberá considerar cuando se cumplan los siguientes criterios: el paciente está recibiendo una dosis de optimización mínima, se mantiene en el objetivo terapéutico durante 6-12 meses tras la última reducción de dosis, y no existe evidencia de progresión radiográfica significativa desde el comienzo de la optimización, así como de enfermedad activa.

Se ha observado que la discontinuación del tratamiento puede ser una opción principalmente en pacientes en los que la TB se ha utilizado desde una fase temprana de la enfermedad o debido a una actividad moderada de la enfermedad, o en aquéllos que han mantenido el objetivo terapéutico durante largos períodos de tiempo sin recaídas, tras reducciones sucesivas de dosis.

La mayor dificultad de esta recomendación radica en definir la dosis de optimización mínima (desde una perspectiva farmacocinética, debería existir al menos un 12,5% de la concentración habitual en el organismo del paciente). Los autores indican que la monitorización de los niveles plasmáticos de estos fármacos ayudaría enormemente a determinar cuándo es posible discontinuar el tratamiento (en pacientes que mantengan el OT durante períodos de 6-12 meses y cuyos niveles de TB se conviertan en niveles no terapéuticos o indetectables tras varias reducciones de dosis).

¿Cómo optimizar el tratamiento con Rituximab (RTX)? La existencia de un apartado para este fármaco separado de los demás es debida a su diferente mecanismo de acción y dosificación. Se recomienda tratar preferentemente las formas seropositivas de enfermedad (pacientes con autoanticuerpos factor reumatoideo o FR y anti-péptido cítrico citrulinado o anti-CCP) y utilizar un calendario de reducciones de dosis basado en el objetivo terapéutico y en la gravedad de las recaídas. A pesar de que en FT se indican dos dosis de 1000 mg separadas 15 días, existe evidencia de que un número significativo de pacientes responden adecuadamente a una sola dosis de 1000 mg. Dosis acumuladas altas de RTX en cortos períodos de tiempo se asocian con niveles disminuidos de IgG y aumento del número de infecciones en pacientes con una larga historia de complicaciones o comorbilidades cardiacas; a pesar de esto, la terapia prolongada con RTX se considera segura.

Se debería evaluar la respuesta tras 3-4 meses desde la infusión de RTX. En pacientes que respondan bien, se debería administrar de nuevo una vez que se haya perdido el objetivo terapéutico (DAS 28<3,2), para no dejar que la enfermedad alcance de nuevo un alto grado de actividad. Esto permite reducir la dosis acumulada de RTX en comparación con el régimen de administración regular cada 6 meses. La eficacia de RTX depende más de la extensión de la depleción de linfocitos B por debajo del límite de detección de citómetros

muy sensibles (<0,1 x 106 células/L) que de la dosis utilizada. Existe una hipótesis que sugiere que sólo los pacientes homocigotos para un genotipo de baja afinidad de la Fc de la IgG por el receptor CD16 necesitarían dosis altas, aunque no está confirmada.

Tiempo para

considerar optimización

Reducciones de dosis

Seguimiento Actuación frente a recaídas

Tiempo necesario para discontinuación.

Optimización de tto. Con RTX

Recomendación 6 meses con OT mantenido

20-50% de dosis recomendada en FT

Control 8 semanas tras reducción de dosis

AR o PsA poliarticular: reinstaurar dosis de FT o volver a última dosis

EA o PsA

componente axial: AINE 4 semanas, luego valorar vuelta a dosis de FT o a última dosis

6-12 meses tras última reducción, si se mantiene OT con dosis mínima y no hay progresión radiográfica

Calendario de red. de dosis basado en OT y naturaleza de las recaídas. Evaluar tras 3-4 meses desde infusión.

Evidencia de

respuesta con dosis única

DAP (puntuación y % de acuerdo)

9,1 100%

8,6 86%

8,9 93%

8,9 100%

8,4 100%

9,1 100%

DAM (puntuación y % de acuerdo)

7,5 74%

8,2 88%

7,9 82%

8,9 97%

8 82,5%

7,9 86%

Conclusiones: las recomendaciones aquí establecidas no sólo tratan de mejorar la relación beneficio-

riesgo y la eficacia de estos tratamientos, sino también de reducir la variabilidad en la práctica clínica diaria en la utilización de terapias biológicas para tratamiento de enfermedades reumáticas. Se están realizando estudios cada vez más numerosos que exploran la eficacia y seguridad de la reducción de dosis en pacientes que han alcanzado el objetivo terapéutico con dosis estándar. Los autores concluyen que los resultados de dichos ensayos contribuirán a arrojar algo más de luz sobre las prácticas actuales de optimización, de forma que se puedan ir actualizando los consensos sobre el tema.

Rheumatology (2014). December 19, 2014. Enlace

SEGURIDAD CLINICA

Reducir el riesgo asociado a la administración de mezclas de fármacos La mezcla de medicamentos se define como la combinación de dos o más fármacos para administrarlos

de forma conjunta y cubrir las necesidades de un paciente en concreto. Siempre deberá ser una práctica de interés en ese paciente, evitar su uso si fuera posible, ser realizada por una persona competente, y a poder ser en un servicio de farmacia.

Riesgos asociados: Reacción entre medicamentos, de forma que uno de ellos pierde eficacia.

Formación de grumos, cristales o glóbulos que dificultan la administración.

Es difícil establecer la compatibilidad de algunas mezclas, ya que algunos medicamentos

pueden ser compatibles a una concentración pero no a otra. Incluso dos medicamentos

compatibles podrían no mezclarse en condiciones óptimas y proporcionar una dosificación

desigual.

Existen diversas maneras de reducir el riesgo asociados a las mezclas de fármacos: Utilizar vías de administración diferentes, o accesos con varias luces

Encontrar pruebas de compatibilidad y asegurar condiciones de mezclado

Monitorización de los pacientes

Entrenar al personal que está en contacto con el paciente

Concienciarse de la responsabilidad que conlleva esta práctica

Debe existir una política de administración intravenosa de mezclas de fármacos que asegure

un asesoramiento sobre la mezcla. Existen unidades que trabajan en conjunto con un

farmacéutico que elabora tablas o listas que se revisan periódicamente, en las que se indica la

seguridad de la mezcla de distintos fármacos especificando las concentraciones ideales de

los componentes y los fluidos en que se deben diluir.

UKMi Medicines Q&As. NHS healthcare professionals. 4th November 2014. Enlace

27

Incompatibilidades fisico-químicas de fármacos intravenosos: Fosfato

potásico monobásico y Furosemida

Las incompatibilidades físico-químicas entre fármacos son un problema recurrente en los hospitales. El objetivo de este estudio fue averiguar la causa de la precipitación de fármacos durante la administración en Y en una unidad de cuidados intensivos.

Material y método: Mediante búsqueda en la literatura de incompatibilidad entre pares de fármacos administrados de forma simultanea llevándose a cabo además una evaluación visual de las mezclas de pares de fármacos en tubos de cristal que se examinaban distintos tiempos; considerándose ausencia de incompatibilidad si no se detectaban cambios a las 24h.

Furosemida, debido a sus propiedades ácidas debe solubilizarse en una solución ligeramente básica. Se hizo por tanto la determinación de la solubilidad pH dependiente de Furosemida preparando distintas soluciones tampón a las que se añadieron 600 mg de polvo de Furosemida y se agita durante 6 horas para asegurar completa disolución. Después se mide la concentración de Furosemida en cada solución por HPLC.

Resultados: De todos los fármacos estudiados la administración en Y de Furosemida con Midazolam o con Sulfato de Magnesio da lugar a precipitados mientras que los datos de sulfato de magnesio con fosfato potásico monobásico son controvertidos. Este último y Furosemida mostraron ser incompatibles en el ensayo visual, formándose un precipitado denso a los pocos minutos. La solubilidad pH dependiente de Furosemida fue el origen de la incompatibilidad.

Conclusiones: Fosfato potásico monobásico no es compatible con Furosemida en el rango de concentraciones utilizado en unidades de cuidados intensivos y no debería administrarse en la misma línea intravenosa. Otras formulaciones con pH bajo tampoco deberían administrarse con Furosemida.

Eur J Hosp. Pharm 2015 ; 22 :56-58. Enlace

Seguridad: Paracetamol y antagonistas de la vitamina K. El Paracetamol es un fármaco muy comúnmente utilizado, y se considera el tratamiento de elección para

pacientes anticoagulados que requieran analgesia. Sin embargo, datos observacionales sugieren que esta combinación de fármacos podría aumentar el INR y el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (AVK). Aún no se conoce el impacto clínico de este efecto, por lo que se llevó a cabo una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados (ECR) para estimar el impacto del uso concomitante de Paracetamol y AVK en la medida del INR.

Material y método: se realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de ECR que comparasen Paracetamol frente a placebo o frente a no-tratamiento en pacientes tratados con AVK y que informasen de las estimaciones del INR realizadas. Para ello, se llevó a cabo una búsqueda en Medline y Cochrane Library hasta abril de 2014. El objetivo primario fue la diferencia media (DM) entre las mayores elevaciones del INR en cada grupo de tratamiento.

Resultados: se incluyeron en el estudio 7 ECR (n = 225 pacientes). El Paracetamol se asoció a un aumento medio del INR de 0,62 (IC del 95% de 0,46-0,78; I2 = 25%) en comparación con placebo en pacientes tratados con AVK. No se objetivaron episodios hemorrágicos graves. Mediante una meta-regresión se observó un incremento medio significativo del INR de 0,17 por cada gramo diario de Paracetamol (IC del 95% de 0,004-0,33).

Conclusiones: los autores concluyen que el uso de Paracetamol se asocia con un incremento estadísticamente significativo y posiblemente clínicamente relevante del INR, con una relación dosis-dependiente. Aquellos pacientes tratados concomitantemente con Paracetamol y AVK deberían ser controlados regularmente para valorar posibles ajustes de dosis de AVK.

Thrombosis Research 2015, 135 (1): 58-61. Enlace

TRAUMATOLOGIA

Oligonucleótido antisentido Factor XI en prevención de trombosis venosa

Datos experimentales indican que los niveles bajos de factor XI atenúa la trombosis sin causar

sangrado, pero el papel del factor XI en la prevención de la trombosis venosa postoperatoria en humanos es desconocido. FXI-ASO (ISIS 416858) es un oligonucleótido antisentido de segunda generación que reduce específicamente los niveles de factor XI. Se comparó la seguridad y eficacia de FXI-ASO con las de Enoxaparina en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla.

Métodos: Estudio abierto, de grupos paralelos, en el que se asignan al azar 300 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla unilateral primaria a una dosis de FXI-ASO (200 mg o 300 mg) o 40 mg de Enoxaparina una vez al día. El objetivo primario de eficacia fue la incidencia de tromboembolismo venoso (evaluada por venografía bilateral o número de eventos sintomáticos). El objetivo principal de seguridad fue el número de eventos de sangrado clínicamente relevantes.

Resultados: Durante la cirugía, la media (± SE) de los niveles del factor XI eran: 0,38 ± 0,01 U/mL en el grupo FXI ASO 200mg, 0,20 ± 0,01 U/mL en el grupo FXI-ASO 300mg, y 0,93 ± 0,02 U/mL en el grupo de Enoxaparina. El objetivo principal de eficacia se produjo en 36 de 134 pacientes (27%) que recibieron la dosis de 200

mg de FXI-ASO y en 3 de 71 pacientes (4%) que recibieron la dosis de 300 mg de FXI-ASO, en comparación con 21 de 69 pacientes (30%) que recibieron Enoxaparina. El régimen de 300 mg fue significativamente superior que con Enoxaparina (P<0,001).

Se produjeron sangrados en el 3%, 3% y el 8% de los pacientes en los tres grupos de estudio, respectivamente.

Conclusiones: el factor XI contribuye al tromboembolismo venoso postoperatorio, por lo que la reducción de los niveles de este factor en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla unilateral total fue un método eficaz para su prevención y parece ser seguro en relación con el riesgo de sangrado.

N Engl J Med 2015; 372:232-240. Enlace

URGENCIAS

Bajas dosis de Ketamina versus Morfina en dolor agudo El objetivo fue comparar el máximo cambio en la escala numérica de dolor en pacientes que recibían bajas

dosis de Ketamina frente a Morfina. Material y método: Se realizó una revisión de ensayos aleatorizados, prospectivos, doble ciego en un

hospital terciario, nivel 1 de trauma. La muestra de pacientes incluía edades entre 18 y 59 años con dolor agudo abdominal, costal, lumbar y en las extremidades. Los pacientes eran aleatorizados a recibir Ketamina a dosis bajas (0,3 mg/kg) o Morfina intravenosa (0,1 mg/kg). El objetivo primario fue el cambio máximo en la escala del dolor. El tamaño muestral de 20 pacientes por grupo fue calculado basándose en un 80% de potencia para detectar un cambio de 2 puntos en la escala numérica de dolor entre los grupos de tratamiento con una desviación estándar de 2 y un error a de 0,5, usando un modelo de regresión lineal.

Resultados: Se incluyeron 45 pacientes (21 Morfina, 24 Ketamina). Las variables demográficas y la escala numérica basal fueron similares (7,1 vs 7,1).

29

• Ketamina no fue superior a Morfina en el cambio máximo en la escala, Morfina =5,8 (IC 6,6-3,5) y Ketamina =4,9 (IC 5,8-4).

• El tiempo para lograr la reducción máxima en la escala fue de 5 minutos para Ketamina y 100 minutos para Morfina.

• Signos vitales y eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Conclusión: dosis bajas de Ketamina no produce una mayor reducción en la escala numérica frente a Morfina

en el dolor agudo en los servicios de Urgencia. Sin embargo, Ketamina induce un efecto analgésico en 5 minutos y una reducción moderada del dolor durante 2 horas.

Am J Emerg Med 2015 Jan 7. Enlace.

ß-bloqueantes versus Antagonistas del calcio en el control agudo de

fibrilación auricular Se realizó una revisión sistemática de la literatura para comparar la eficacia de los antagonistas del calcio

frente a los ß -bloqueantes en el control agudo de la fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida en el servicio de urgencias.

Material y método: Se revisaron las bases de datos PubMed, EMBASE y el Registro Cochrane. El riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%) se calculó entre los fármacos y la calidad metodológica de los estudios incluidos. De los 1.003 estudios encontrados por nuestra búsqueda inicial, dos reunieron los criterios de inclusión y proporcionaron datos suficientes. Estos fueron estudios aleatorizados, doble ciego (n = 92) que compararon Diltiazem intravenoso con Metoprolol intravenoso.

Resultados: El riesgo relativo de control de la frecuencia aguda por Diltiazem frente a Metoprolol fue de 1,8 (IC del 95% 1,2-2,6).

Conclusión : En base de la escasez de datos disponibles, el Diltiazem puede ser más eficaz que el Metoprolol en lograr el control del ritmo rápido, son necesarios estudios aleatorizados de alta calidad.

Eur J Emerg Med. 2015 Jan 2. Enlace

Servicio Cántabro de Salud

Hospital Universitario Marques de Valdecilla

Centro Información de Medicamentos (CIM). Servicio de Farmacia Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Av/ Valdecilla s/n. CP: 39008. Santander. Cantabria. cim@humv.es http://www.humv.es/webfarma/

Autores: Teresa Giménez Poderós, Andrea Gómez Esteban, Eva Martínez De Ilarduya Bolado, Marina Gómez Martínez, Miguel Ángel

Martin Vega, María Oro Fernández, Lucia Senra Afonso, Héctor Cristóbal Gutiérrez, Cristina Garay Sarria, Virginia Martínez Callejo, Marta

Valero Domínguez

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés que pueda influir en las valoraciones objetivas y

científicas del contenido de este boletín.

Boletín de Información de Medicamentos. Marzo 2015. ISSN: 2387-1539 ISBN: 978-84-606-7743-7

Este boletín sólo se distribuye por vía electrónica. Los profesionales sanitarios que trabajan en HUMV recibirán el boletín en su dirección electrónica de trabajo y no necesitan suscribirse. El resto de profesionales que deseen recibir el boletín deben enviar un e-mail a cim@humv.es indicando la dirección de correo electrónico en la que desean recibirlo. Puede consultar los números publicados en http://www.humv.es/webfarma/

Boletín de Información de Medicamentos

SUSCRÍBASE AL BOLETÍN EN FORMATO ELECTRÓNICO