TERAPIAS BIOLÓGICAS EN ESPONDILITIS

ANQUILOSANTEDr. Juan Manuel Martos Fernández.

Reumatólogo.3 de Diciembre de 2005.

ÍNDICE1. Conceptos generales sobre

Espondilitis Anquilosante (EA).2. Terapias biológicas en EA. - Características de los

fármacos. - Indicaciones y

contraindicaciones. - Efectos secundarios:

prevención y tratamiento.

- Recomendaciones en situaciones especiales.

CONCEPTO Enfermedad articular inflamatoria

crónica, asociada al antígeno HLA-B27, de causa desconocida, que afecta predominantemente al esqueleto axial, especialmente a las articulaciones sacroilíacas.

Otras manifestaciones: - Artritis periférica (MM.II.) - Entesitis (inserción tendones). - Extraarticulares.

INTRODUCCIÓNEspondiloartropatías seronegativas: - Espondilitis Anquilosante

(EA). - Espondiloartritis Psoriásica. - Artritis Reactiva – Síndrome

de Reiter. - Artropatía asociada a

Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Colitis Ulcerosa/Crohn).

- Espondiloartropatía Indiferenciada.

INTRODUCCIÓNCaracterísticas más o menos comunes: - Sacroilitis en radiografías. - Artritis periférica

asimétrica. - Factor reumatoide

negativo. - HLA-B27 positivo. - Agregación familiar. - Afectación extraarticular

(p. ej. uveítis).

EPIDEMIOLOGÍAFrecuencia: 0´1-0´2% de la población. 1-2% de los HLA-B27+. Mayor entre familiares de

pacientes.

Raza blanca más frecuente.

Hombres 2 ó 3 veces más que mujeres.

¿CÓMO SE PRODUCE? Factores ambientales (¿bacterias

o virus?)

Individuo predispuesto (B27+, familiares con EA)

Defensas atacan estructuras propias

CUADRO CLÍNICOAparato locomotor: - Lumbalgia: <40 años, rigidez

matinal, >3 meses, alivio con ejercicio. - Dolor alternante en nalgas. - Dolor torácico: limitación de

expansión del tórax. - Inflamación de tendones (entesitis):

aquíleo, fascia plantar, etc. … - Dolor (e inflamación) de

articulaciones periféricas: caderas, hombros y rodillas.

- Osteopenia-osteoporosis.

CUADRO CLÍNICOManifestaciones extraarticulares: - Cansancio, fiebre, pérdida de peso. - Inflamación ocular: uveítis. - Afectación cardiaca (poco frecuente):

arritmias, insuficiencia aórtica. - Fibrosis de vértices pulmonares

(raro). - Afectación neurológica: compresión

de médula y raíces nerviosas por inestabilidad vertebral.

- Afectación renal: amiloidosis (infrecuente, enfermedad de larga duración).

RADIOLOGÍA

Sacroilitis bilateral

RADIOLOGÍA Otras imágenes: - Sindesmofitos: “puentes entre

vértebras”. - Cuadratura de cuerpos

vertebrales. - Calcificación de tendones

(espolones). - Lesiones en articulaciones

periféricas.

TAC o RNM: diagnóstico precoz si Rx simple dudosa. No para seguimiento.

TRATAMIENTO Natación y gimnasia en agua. Evitar

deportes bruscos. Fisioterapia y posturas correctas. Fármacos: - AINEs: Indometacina (eficacia

demostrada). - Infiltración local con corticoides:

Artritis periférica. - Sulfasalazina: Mejoría sintomática. Artritis periférica. - Metotrexato: Resistencia a anteriores

(A. periférica). No evidencias científicas

en EA, sí en otras espondiloartropatías.

TRATAMIENTO ESPONDILOARTROPATÍA

AFECTACIÓN AXIAL AFECTACIÓN PERIFÉRICA

AINEs (3 meses) AINEs (3 meses)

SULFASALAZINA y/o METOTREXATO (y/o

HIDROXICLOROQUINA) (3-4 meses)

Anti-TNF

¿ ?

TRATAMIENTOTerapias biológicas: - Anti-TNFα: Infliximab (Remicade®). Etanercept (Enbrel®). Adalimumab (Humira®). - Antagonista del receptor de IL-1: Anakinra (Kineret®). - Anti-CD20: Rituximab (No comercializado).

INFLIXIMAB Anticuerpo quimérico (75% humano,

25% de ratón) frente al TNFα.

Dosis: (3)-5 mg/kg i.v. (0, 2, 6 semanas y cada 6-8 semanas posteriormente).

¿Asociado a un inmunosupresor (Metotrexato)?

Indicaciones: AR, Crohn, EA, APso.

ETANERCEPTAnálogo del receptor-2 (soluble)

del TNFα. Dosis: 25 mg s.c./2 v/sem (50

mg./semana). Forma juvenil (4 a 18a.)→0

´4 mg/kg.

Indicaciones: AR, A.Pso, EA, AIJ.

ADALIMUMABAnticuerpo humano contra TNFα.

Dosis: 40 mg s.c./2 sem. (o semanalmente)

Indicaciones: AR.

INDICACIONES DE ANTI-TNF EN ESPONDILITIS

Fracaso de los tratamientos previos: - AINEs (mínimo 2, de entre

Indometacina, Fenilbutazona y Diclofenaco), realizado a dosis plenas, correctamente, durante 3 meses.

Y/o en afectación periférica o entesitis:

- Dos infiltraciones locales con corticoides.

- Un inmunosupresor (Sulfasalazina o Metotrexato) habiendo llegado a dosis máximas, durante 3 ó 4 meses.

¿QUÉ ENTENDEMOS POR FRACASO?

Persistencia de la actividad de la enfermedad: Inflamación articular, dolor de ritmo inflamatorio, elevación de VSG y/o PCR, índices de actividad…

Riesgo de enfermedad grave:

Evolución rápida, lesiones severas, afectación de articulaciones importantes.

ANTI-TNF: GENERALIDADES

- No existen estudios que demuestren diferencias de eficacia entre los diferentes anti-TNF.

- La elección del anti-TNF debe realizarse en función de la experiencia clínica acumulada, preferencias del paciente, vía de administración y costes.

- La falta de respuesta de un fármaco no implica ineficacia de otro.

¿QUÉ PARECEN CONSEGUIR?

Mejoría de los síntomas.

Modificación de los cambios estructurales que provoca la enfermedad.

Mejoría de la osteoporosis asociada.

CONTRAINDICACIONES - Infección activa en cualquier

localización. - Artritis séptica en el último año - Infección sobre prótesis

articular, en un año si ésta se retiró, o indefinidamente mientras no se retire.

- Insuficiencia cardiaca avanzada (grados III o IV).

- Enfermedad desmielinizante (Esclerosis Múltiple).

- Tumor maligno activo o antecedente menos de 5 ó 10 años antes.

- Linfoma, leucemia y otras enfermedades proliferativas sanguíneas.

ANTI-TNF: EFECTOS SECUNDARIOS

- Reacciones a la infusión: Alergias Hipotensión

arterial.- Infecciones: Tuberculosis.- Agravamiento o aparición de Insuficiencia

cardiaca.- Enfermedad desmielinizante (similar a

EM).- Autoanticuerpos (ANA) y lupus-like.- Tumores: Linfoma. Tumores sólidos.

ANTI-TNF Y REACCIONES A LA INFUSIÓN

Poco frecuentes en general y aún menos si el anti-TNF se combina con Metotrexato. Generalmente bien tolerados.

Reacción local en el lugar de inyección s.c.: hemorragia, hematoma superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón. Más frecuente durante el primer mes y va disminuyendo.

Reacción a la infusión i.v.: fiebre, rash, artralgias, disnea, vómitos, hipotensión. Más frecuente en la primera infusión y con tendencia a mejorar en las sucesivas. Si se produce, interrumpir o disminuir la velocidad de infusión y pautar corticoides en las siguientes.

Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica

grave, anti-TNF debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

Infecciones más frecuentes: vías respiratorias altas

Infecciones graves (hospitalización): - neumonía. -

bronquitis. - peritonitis. -

septicemia. - pielonefritis. - artritis

séptica. - osteomielitis. -

celulitis. - fúngicas. - herpes

zoster. - abscesos abdominales, psoas...

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

Ante una infección en una terapia con anti-TNF:

- Suspender inmediatamente anti-TNF.

- Tratar la infección enérgicamente con los antibióticos y las medidas de ayuda que sean precisas.

- No reanudar anti-TNF mientras no exista la certeza de que la infección se ha resuelto.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

TUBERCULOSIS (I) Al comienzo del uso de anti-TNF se

encontró un incremento de casos de tuberculosis.

Formas atípicas. Antes de iniciar una terapia biológica,

asegurar: - Test de Mantoux y booster

negativos (induración menor de 5 mm de diámetro a las 48-72 h.)

- Rx de tórax sin secuelas de tuberculosis.

- Ausencia de infección mal tratada en el pasado y de contacto actual con tuberculosis activa.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

TUBERCULOSIS (II)

Si todo lo anterior se cumple, iniciar anti-TNF.

Si no se cumple alguno de los anteriores, profilaxis previa con Isoniacida 1 comp. al día durante 9 meses.

Se puede iniciar terapia biológica un mes después de comenzada esta pauta.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

TUBERCULOSIS (III)Si tuberculosis durante el tratamiento: - Suspender anti-TNF. - Tratamiento antibiótico con tres

fármacos (Isoniacida, Rifampicina y Piracinamida) 2 meses y con los dos primeros seguir hasta completar 9 meses o un año.

- Reevaluar la utilización de anti-TNF.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

HEPATITIS CSi anti-TNF: Biopsia hepática previa (aconsejable). Monitorizar transaminasas y carga

viral.

HEPATITIS BMarcadores virales previos.Hepatitis B inactiva: Tratamiento antiviral y toma

de biopsia antes. Monitorizar función hepática y carga viral.

Hepatitis B activa: No anti-TNF y tratamiento antiviral.

Reactivación de Hepatitis B con anti-TNF: Suspenderlo.

Pautar antiviral.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN

VIH-SIDA Posible uso de antiTNF si

inmunosupresión no severa bajo: - Monitorización de recuento

de linfocitos CD4. - Vigilancia estrecha de

posibles infecciones.

ANTI-TNF E INSUFICIENCIA

CARDIACA. Insuficiencia cardiaca grado I-II:

Ecocardiograma. - Si Fracción de Eyección > 50%

podría utilizarse anti-TNF con vigilancia estrecha de la evolución de la Insuficiencia cardiaca y suspenderlo si empeora.

- Si Fracción de Eyección < 50%: Contraindicado.

Insuficiencia cardiaca grado III-IV: Contraindicado.

Insuficiencia cardiaca de novo mientras se utiliza anti-TNF: Suspenderlo (al menos momentáneamente) y evaluar otras posibles causas de ésta.

ANTI-TNF E INSUFICIENCIA HEPÁTICA

O RENAL En pacientes con insuficiencia renal

o hepática no parece requerirse ajuste de dosis.

La experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada.

Fallo hepático con anti-TNF asociado a otras causas: sepsis, tuberculosis, isoniacida, alcohol, VIH, metotrexato...

ANTI-TNF Y ENFERMEDADES

DESMIELINIZANTES Anti-TNF contraindicados en enfermedad

desmielinizante y precaución en Historia familiar de Esclerosis Múltiple.

Si aparecen signos o síntomas sugestivos de desmielinización con anti-TNF:

- Suspenderlo. - Examen neurológico completo. - RMN cerebral con y sin contraste. - Punción lumbar para estudio LCR. - Si anteriores no concluyentes o progresión

rápida, realizar biopsia cerebral - Considerar tratamiento con corticoides, INF-β

o IG iv.

ANTI-TNF Y AUTOANTICUERPOS

ANA y ANTI-DNA Anti-TNF pueden inducirlos, pero, sin

otros datos, sólo hay que vigilarlos periódicamente.

LUPUS-LIKE Casos aislados. Clínica cutánea y articular No precisa tratamiento, sólo suspender

anti-TNF (que no deben volverse a utilizar).

ANTI-TNF Y LINFOMA Casos aislados de linfoma en pacientes

con AR. La mayoría tenían exposición a metotrexato y/o antecedente de infección por VEB.

Antecedente de linfoma: anti-TNF contraindicado.

Linfoma aparecido durante el tratamiento anti-TNF: suspenderlo y tratar el linfoma (en la mayoría de los casos han mejorado o remitido).

ANTI-TNF Y TUMORES Casos de reactivación de tumores

sólidos mientras tratamiento anti-TNF

No hay estudios que demuestren mayor riesgo de tumor sólido con anti-TNF.

Se podría administrar anti-TNF si existe remisión completa del tumor mantenida durante más de 10 años (¿5 años?).

ANTI-TNF: RECOMENDACIONES

- Embarazo y lactancia.

- Cirugía.

- Vacunaciones.

ANTI-TNF Y EMBARAZO No se han demostrado efectos teratógenos ni

aumento de tasa de abortos. Pero, ante la falta de experiencia prolongada: - Suspender anti-TNF 6 meses antes de la

gestación. - Asegurar ausencia de embarazo antes de

comenzar el tratamiento (test de embarazo). - Evitar embarazo. - Evitar lactancia. Si se produce embarazo durante el

tratamiento, suspender anti-TNF, aunque se han producido embarazos ocasionales sin incidencias, incluso manteniendo terapia anti-TNF.

ANTI-TNF Y EMBARAZOSi es el hombre el que recibe anti-

TNF: - No parece existir evidencia de

que disminuya la calidad ni la cantidad del semen.

- No parecen existir efectos teratógenos.

- No obstante se recomienda igualmente suspender anti-TNF 6 meses antes de la gestación.

- Casos aislados contra recomendaciones sin incidencias.

ANTI-TNF Y VACUNACIÓN

- Neumococo: 2 semanas antes de iniciar anti-TNF. Recuerdos cada 2 ó 5 años en <65 años.

- Gripe (inactivada): Antes de iniciar anti-TNF.

Anual recomendada.- Contraindicadas las vacunas vivas

atenuadas: Sarampión y Rubeola (triple vírica), Varicela, Polio oral, Gripe (no SAS), Tuberculosis y Fiebre amarilla.

- Resto de vacunas: Pauta habitual. - Niños: Intentar completar calendario 3

meses antes. Si no se puede vacunar →

γglobulina.

ANTI-TNF Y CIRUGÍA Suspender anti-TNF desde dos

semanas antes hasta dos semanas después de la intervención quirúrgica.

Antibioterapia profiláctica previa y posterior a cirugía según protocolos habituales.

Instrumentación (artroscopia, dentaria, urinaria...): profilaxis antibiótica 1 hora antes y 2 h después. ¿Suspender anti-TNF 2 semanas?

RESUMEN - La terapia anti-TNF resulta eficaz y

segura. - Los riesgos asumidos pueden

minimizarse con medidas preventivas adecuadas.

- Los efectos secundarios deben tratarse desde el momento en que se detecten, de forma enérgica.

- Estamos en el comienzo del camino: en el futuro conoceremos más sobre sus posibles utilidades, su seguridad o sus resultados a largo plazo.

PUERTA A LA ESPERANZA PARA EL TRATAMIENTO DE

MUCHAS ENFERMEDADES

REUMÁTICAS

MUCHAS GRACIAS