VARIACIONES DEL PACIENTE EN LA MEDICINA

VETERINARIA: INFLUENCIA DEL ESTADOS FISIOLOGICOS

EN LA FARMACOCINETICA

Presentador

Katherine Castañeda

INTRODUCCION En la medicina veterinaria la caracterización

de la farmacocinética de una droga generalmente se basan de los datos recolectados en los estudios realizados en donde se emplean un grupo de animales sanos y enfermos, con el objetivos de observar características de la exposición de un fármaco en grupos de animales. Cuando los datos farmacocinéticas se generan en un grupos pequeños de animales sanos, se asumes que estos datos reflejan las características farmacocinéticas intencionales en un paciente.

en tales grupos de animales los datos limitados recolectados ,en realidad solo reflejan las características de los animales sanos de cuales se obtuvo la información.

En la población inferente las características raramente se consideran.

Dosis-expocision-respuesta

CONTENIDO IMPACTO DE LA DROGA Y COVARIANTES EN

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA ENFERMEDAD INSUFICIENCIA RENAL INSUFICIENCIA HEPATICA ESTRÉS INFECCION Y INFLAMACION EMBARAZO Y LACTACION CONCLUSION BIBLIOGRAFIA

ENFERMEDAD

La farmacocinética(PK) y la farmacodinamia(PD) puede verse afectada por la presencia de enfermedades concomitantes las diferencias entre PK y PD se asocian generalmente con varias enfermedades presentadas asociadas que puedan alterar significativamente la respuesta de la droga.

INSUFICIENCIA RENAL Los efectos mas evidentes: cambios excreción Absorción hepática, unión a proteínas

LA INFLUENCIA DE UNA LESIÓN RENAL EN LA DISPOSICIÓN DE BENAZEPRILATO Y ENALAPRILATO TOUTAIN ET AL. (2000)

Fracción activa de benazepril y la fracción activa de enalapril, dos inhibidores enzima convertidora de angiotensina (IACE).

I.R puede modificar la concentración de la enzima de conversión.

Se investigó durante una insuficiencia renal leve, que redujo la tasa de filtración glomerular en aproximadamente un 50%.

Insuficiencia renal: eliminación de enalapril disminuyo, con un aumento de su concentración plasmática, correlacionó con reducción de tasa filtración glomerular.

AMINOGLUCÓSIDOS CLARK, 1977; BRION ET AL., 1984; FRAZIER ET AL., 1988

Compuestos se eliminan principalmente por vía renal.

I.R puede conducir a altas concentraciones sistémicas de drogas en exceso que, a su vez, puede provocar daños vestibular y daño renal.

En presencia de los niveles sanguíneos terapéuticos, la exposición prolongada puede por sí mismo dar lugar a toxicidad renal.

AMINOGLUCÓSIDOS CLARK, 1977; BRION ET AL., 1984; FRAZIER ET AL., 1988

Como la función renal se ve comprometida, la exposición sistémica de drogas puede aumentar, dando lugar a daño renal adicional.

Esta nefrotoxicidad parece estar en relación con el transporte de la droga en células de los túbulos renales proximales (acumulación) y de la toxicidad intrínseca de la droga a los organelos intracelulares.

Dosificación debe ser individualizada en función de la farmacocinética del paciente, prestando especial atención a los animales que presentan la función renal comprometida.

FLUOROQUINOLONA GATOS, WIEBE Y HAMILTON (2002) Preguntó si la dosis de las Fluoroquinolona se debe

reducir en los gatos geriátricos o con insuficiencia renal o hepática.

Señalaron que la acumulación de metabolitos Fluoroquinolona en los perros y del compuesto original en los seres humanos con disminución de la función renal se ha reportado

En consecuencia, sugieren que, desde la monitorización terapéutica de los gatos no siempre puede ser factible, paneles renal con la dosis o la reducción de la frecuencia en respuesta al grado de insuficiencia renal y el sitio y la gravedad de la infección puede ayudar a reducir el riesgo de intoxicación por la retina.

FLUOROQUINOLONA GATOS, WIEBE Y HAMILTON (2002) Dowling (2005) recomendó que para el perro o el

gato geriátrico, que puede presentarse con insuficiencia renal o hepática, la vía de eliminación del fármaco debe ser considerado cuidadosamente antes de su administración.

Cuando sea posible el monitoreo del tratamiento terapéutico se recomienda.

Sin embargo, cuando la vigilancia no es posible, el veterinario debe determinar si hay o no clínicamente probado regímenes de dosis ajustadas para fármacos específicos.

INSIFICIENCIA HEPATICA Función hepática, y también puede tener un impacto PK

drogas.

Pueden alterar la actividad de ciertas enzimas hepáticas, con o sin la inducción de la insuficiencia hepática.

Fuerte inducción CYP1A se observa tras la administración de planteles de cerdos.

Se ha sugerido que esta inducción podría afectar negativamente a la eficacia de los medicamentos administrados de forma concomitante fenbendazol o de

otro tipo.

INSUFICIENCIA HEPATICA Disfunción del transporte. Cambios en el metabolismo hepático de drogas. Secreción biliar. Flujo sanguíneo hepático y sistémico portal. Enzimas que metabolizan el fármaco pueden ser

inducidas por la presencia de enfermedad hepática, o inhibidas.

Disfunción hepática conduce a cambios en la unión con proteínas plasmáticas.

La enfermedad hepática crónica afecta a disposición del fármaco más que cualquier otra forma de enfermedad hepática.

ESTRES El estrés se sabe que influye

frente a la respuesta de un fármaco.

sólo hay algunos artículos que específicamente el efecto del estrés sobre la farmacocinética de la droga

estrés en el tiempo de tránsito gastrointestinal en perros,

TIEMPO DEL TRÁNSITO GASTROINTESTINAL EN CANINOS La influencia del estrés acústico sobre

la motilidad gastrointestinal, el vaciamiento gástrico, la gastrina plasmática, polipéptidos pancreáticos, motilina, y la somatostatina fueron evaluados en perros.

Seis perros estaban equipados con transductores del calibrador de tensión y se presentan por orden de 1-3 horas después de la comida a la música pregrabada, que produjo una disminución gástrica significativa,

TIEMPO DEL TRÁNSITO GASTROINTESTINAL EN CANINOS En cuatro perros con cánula gástrica, una

sesión de 2 h de estrés acústico comenzó justo después de ingerir una comida estándar. Indujo una disminución del vaciamiento gástrico de los líquidos (45,7%) y sólidos (47,1%).

TIEMPO DEL TRÁNSITO GASTROINTESTINAL EN CANINOS Aumento de gastrina en plasma y los niveles de

polipéptidos pancreático aumentaron significativamente en los animales estresados (15 min después de la comida).

Aunque la disminución de la de motilina en plasma se mantuvo sin cambios por el estrés acústico, el aumento de los niveles plasmáticos de somatostatina fue significativamente prolongada en perros estresados.

Resultados similares se observan cuando los perros son transportados a un entorno desconocido

INFECCION E INFLAMACION La inflamación puede ser aguda o crónica. causada por la

activación de la inmunidad innata sistema en respuesta a daños en los tejidos o los agentes infecciosos. Conduce liberación de mediadores de inflamación (citoquinas, aminas vasoactivas, histamina, bradicinas ,prostaglandinas)

Hígado responde a cascada a mediadores en fase aguda, influyendo en la PK de los fármacos

Inducida por enzimas metabolizadoras (sistema citocromo P450) (regulado por citoquinas)

Estas enzimas varían dependiendo el sitio de infección/ inflamación, x tal razón respuesta puede diferir.

infeccion y inflamacion en cerdos monshouwer et al. (1996) demostró que la administración (iv) la inyección de una

Escherichia LPS coli resultó en una respuesta de fase aguda leve y el aumento de citoquinas (TNF-alfa y IL-6) en 1-2 horas después de la primera LPS inyección.

La respuesta de fase aguda fue acompañado por un disminución tanto en el contenido total y P450 en micro somas

La disminución de las actividades P450 estuvo acompañado por la pérdida de citocromo P4501A P4503A y apoproteínas. Por lo tanto, no es sorprendente que no hubo una disminución pronunciada en ANTIPIRINA aclaramiento plasmático

actinobacillus pleuropneumoniae y enrofloxacina post et al. (2003) Cerdos fueron infectados con inyección LPS

de A.P mostró que el LPS puede afectar

negativamente el metabolismo de los enrofloxacina, preguntó si la influencia de LPS refleja adecuadamente los cambios PK en los porcinos infectados.

La Infección y la inflamación pueden conducir aumentos en las concentraciones plasmáticas y la toxicidad de diversos drogas

INFECCION Y INFLAMACION los cambios en la toxicidad de los farmacos

se atribuyen a la expresión alterada de varios transportadores de fármacos importantes, tales como el ATP-binding-cassette (ABC) las glicoproteínas, las proteínas organicas transportadoras de iones (OATP)

La inhibición se debe a la participación de citoquinas pro-inflamatorias como la interleuquina (IL)-1b, IL-6, y factor de necrosis tumoral (TNF).

sepsis y PK de los antimicrobianos Fry (1996) , identificó que la vida media de los

antimicrobianos muchos se reduce en el hiperdinámico estados de estrés y la sepsis y que el Vd se expande, lo que sugiere que regímenes de dosificación de antibióticos en pacientes críticamente enfermos puede ser inadecuada, lo que representa fracasos del tratamiento y tener un posible importancia en la aparición de resistencia bacteriana.

Green et al. (1992) y Wichtel et al. (1992) la eliminación del fármaco, la menudo se reduce en función de la sepsis.

sepsis y PK de los antimicrobianos (Van Haren et al, 2007;.. Klijn et al,

2008) la sepsis es a menudo asociado con una disminución del flujo sanguíneo a órganos y la disminución de la función hepática

(Elmas et al. 2006) La inflamación y la infección puede conducir a drogas a tejido concentraciones mejoradas. Por ejemplo, la inflamación puede aumentar capilar permeabilidad y por lo tanto, modificar particiones de drogas en tejidos

Yeso y Soback (1999) Los cambios en la composición del tejido (por ejemplo, la concentración de proteínas, constituyentes celulares, o pH) también pueden afectar local de la droga concentraciones

encontraron que la PK norfloxacina cambia en presencia (Staphylococcus aureus) y (E. coli), la mastitis bovina. hubo disminución en el volumen de distribución, y disminución en las concentraciones de norfloxacina leche. (x PH, grado de ionización norfloxacina.

Boothe et al. (2009) las células inmunes pueden ser responsables del transporte de los farmacos al sitio de la infección. En el perro los glóbulos blancos son los responsables de la transporte y liberación de (14) C-enrofloxacina en los sitios de inflamación. Esto puede conducir a la acumulación del fármaco en el sitio de la infección. A semejante concentración de enrofloxacina en la piel canina infectada los tejidos se observó en los casos que ocurren naturalmente de pioderma .

la infección puede alterar las características de la absorción intestinal. klein et al. (2008) demostraron que la infección aguda por

Cryptosporidium parvum en terneros neonatales conduce a graves daños mucosa (reducción de la vellosidades y microvellosidades). Este daño de la mucosa se asoció con una mayor permeabilidad membrana celular (molécula pequeña) (es decir, una fuga " intestino ", donde la integridad de la unión estrecha se ve comprometida, permitiendo así la absorción de moléculas que de otra manera habría sido retenido en el intestino), pero una reducción en el superficie para la absorción.

EMBARAZO Y LACTANCIA La PK puede verse

afectada por cambios fisiológicos:

el volumen de plasma, y la composición corporal (grasa)

Vaciado gástrico retardado

el tiempo de prolongación del tránsito gastrointestinal,

aumento del gasto

cardíaco, volumen sistólico y la frecuencia cardiaca,

disminución de la concentración de albúmina (proteína de unión reducida),

aumento del flujo sanguíneo a varios órganos; aumento de la tasa de filtración glomerular; y hepática alterada la actividad enzimática

EMBARAZO Y LACTANCIA Cambios significativos en la eliminación del fármaco y el

volumen de distribución en función de las etapas del embarazo y la lactancia: ejemplos

bencilpenicilina cuando se administra a las ovejas (Oukessou et al, 1990;. Oukessou y Toutain, 1992),

beta-lactámicos en las ovejas y las vacas (Bengtsson et al., 1997),

ketoprofeno en vacas (Igarza et al., 2004),

marbofloxacina en las cerdas (Petracca et al. 1993),

y eprinomectina en cabras lecheras (Dupuy et al., 2001)

ESTUDIOS REALIZADOS Oukessou yToutain (1992) la influencia de la etapa

del embarazo sobre la disposición farmacocinética de gentamicina en la oveja y demostró que el volumen de estado estacionario de distribución fue significativamente aumento desde mediados de final del embarazo (de 0,09 a 0.194 l / kg). el aclaramiento plasmático se incrementó en un 150% al final del embarazo.

concluyeron que estos modificaciones se deben tomar en cuenta, y que el régimen de dosificación correspondiente y el tiempo de retirada debe ser adaptarse en consecuencia durante el embarazo. Los cambios que se producen PK en el embarazo son a menudo similares a los cambios que se producen durante la lactancia

ESTUDIOS REALIZADOS estudio comparativo PK gentamicina en mujeres

embarazadas y yeguas lactantes, donde no hubo diferencias en la exposición al fármaco, la distribución y la limpieza se detectaron entre yeguas a finales de el embarazo en comparación con los de inicio de la lactancia

Los autores concluyeron que, en base en los resultados de este estudio, a diferencia del estudio de la gentamicina en las ovejas (Oukessou y Toutain, 1992), no hubo necesidad de ajustar la dosis de gentamicina en las yeguas preñadas. Sin embargo, debido a que el los niveles de gentamicina se compararon sólo entre embarazadas y lactantes yeguas, esto todavía no demuestran concluyentemente que existe hay diferencias entre los no lactantes embarazadas y yeguas no embarazadas

EMBARAZO Y LACTANCIA Durante el transcurso del embarazo: concentración plasmática 50% concentraciones albumina una

cantidad de fármaco sin consolidar depende su eficacia de la extracción

hepática, la volumen de distribución, y su vía de administración en E. Y L.

EMBARAZO Y LACTANCIA el puerperio y la lactancia: PK esta

influenciada x cambios hormonales inducidos en la proporción de grasa corporal , el peso corporal y la masa muscular.

la lactancia a menudo puede tener un mayor efecto dramático en el PK de drogas, con animales que muestran normalmente aumento en el aclaramiento y el volumen de distribución, y más cortos la vida media

EMBARAZO Y LACTANCIA fármacos excretados en la leche, puede

incrementar notablemente la eliminación del fármaco. excreta en la leche es influenciado x ionización y lipofilicidad, su peso molecular, y su unión a las proteínas. (PH leche 7,2 )

pH de la leche durante infección y la inflamación ,cambia y altera concentraciones de fármaco en el plasma y la leche.

este efecto se debe principalmente a su impacto en la grasa de la leche y contenido de proteína.

CONCLUSION es evidente la comprensión de los efectos de

la fisiología alterada en PK drogas pueden ayudar a los profesionales en la toma de dosis racional de selección.

Las cuales nos ayudan en el campo profesional a seleccionar un fármaco según la fisiologia de cada animal

GRACIAS