tubulopatia

Tubulopatia proximal tipo Sindrome de Fanconi secundaria a Tenofavir

Dr. Francisco J. de la Prada Alvarez.

Universidad de Sevilla

Servicio de Nefrologia

Hospital Universitario Virgen Macarena

Francisco José de la Prada Alvarez 2

Caso Clínico

• Mujer. 65 años de edad• Infección VIH: 1991, • Lues latente hace 10 años que se trató

adecuadamente, • HTA de 10 años de evolución en

tratamiento con dosis bajas de IECA• Intervenida de resección transuretral de

cuello vesical por obstrucción crónica del mismo hace 3 años con incontinencia urinaria residual.


• rash cutáneo por Nevirapina• lipodistrofia por Indanivir• hiperlacticidemia por Didanosina• reacción alérgica a Abacavir• múltiples resistencias a los

antiretrovirales (mutaciones RT: 41/100/103/184/215.)


• Marzo/03: Tenofovir, Abacavir, Lopinavir y Ritonavir: reacción alérgica a Abacavir.

• Junio/03: Tenofovir, DDI, Lopinavir, Ritonavir: hiperlactacidemia sintomática.

• Diciembre/03 Crp 1.07 mg/dl (ClCr calculado de 65 ml/min).

• Feb/04: Tenofovir, Lopinavir y T20. Crp 1,24 mg/dl (ClCr calculado de 56 ml/min).


• Junio/04: Crp de 1’75 mg/dl (ClCr 40 ml/min).

• Julio/04: Se solicita ClCr (Orina 24 h) 17 cc/min (Crp 2’57 mg/dl y proteinuria de 1,53 gr/24 h (1,33 gr/l).

• Ingresa en Agosto/04 con cuadro de astenia, regular estado general, con nauseas, sin vómitos, sin disminución del peso ni del volumen de diuresis.

• No medicaciones nefrotóxicas, no evidencia de hipotensión, de depleción de volumen, ni de infección;

• Se descartó uropatía obstructiva mediante ecografía renal.


Exploración objetiva

• Exploración objetiva: consciente, orientada y colaboradora, con TA 115/70 mmHg y Tº axilar 36.5º. No adenopatías. No signos de deshidratación. Lipoatrofia en cara y extremidades. Corazón rítmico a 80 lpm. Sin soplos no extratonos. Respiratorio eupneico con buen murmullo vesicular y sin ruidos patológicos. Abdomen blando, depresible, sin masas ni megalias. No edemas en MMII.


Laboratorio

• BQ plasmática: Cr 7.74 mg/dl, Urea 261 mg/dl, Glucosa 94 mg/dl, Proteínas totales 75.4 g/l, Albúmina 43 g/l, potasio 6.5 mEq/l, sodio 138 mEq/l, cloro 113 mEq/l, Fósforo 6,3 mg/dl, ácido úrico 6 mg/dl. Cetonemia negativa. Ácido láctico normal.

• GSV: pH 7.22, pCO2 18 mmHg, CO3H 7.5 mmol/l, EB –17.2.

• BQ orina: pH 7, Glucosuria 12,5 gr/24 horas, Cloro 47 mEq/l, Sodio 59 mEq/l y Potasio 22 mEq/l. Cetonuria negativa. Osmol GAP urinario negativo.


Laboratorio

• Inmunológía: negativa (ANA, ANCA (ANCA (+) con patrón atípico 1/10 con antimieloperoxidasa (-) antiproteinasa 3 (-)), Crioglobulinas, FR y Complemento).


Resumen

• Paciente mujer, VIH positiva, múltiples complicaciones por fármacos antiretrovirales, con deterioro de la función renal progresivo de al menos 6 meses de evolución, que ingresa por Insuficiencia Renal aguda, de causa inicialmente renal.

• Acidosis metabólica.• Glucosuria con normoglucemia.


• Qué trastorno o trastornos del EAB presenta la paciente?

• ¿Tiene indicación de tratamiento con bicarbonato endovenoso?.

• En caso afirmativo ¿a que dosis?

• ¿Cuáles son las posibles etiologías del ó de los trastornos del EAB que presenta la paciente?.

• ¿Habría que realizar alguna prueba diagnóstica más?


Diagnóstico gasométrico

• GSV pH 7.22, pCO2 18 mmHg, CO3H 7.5 mmol/l, EB –17.2.

• La paciente no desarrolla Alcalosis metabólica de rebote tras administrar 400-500 mEq de CO3HNa 1 molar en unas 4-5 horas.


INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON HCO3Na

1. HCO3 plasmático < 5 mM. (<10-15 mMol en otros textos)

2. pH < 7,20 (para evitar sus efectos deletéreos cardiovasculares).

3. Dificultad para mantener una hiperventilación adecuada. Compensación respiratoria insuficiente.

4. Acidosis metabólica severa con anión gap normal.

5. Acidemia severa asociada a fallo renal o intoxicación exógena (alcalinización de orina).

6. Acidosis en las lisis tumorales, con alta producción de ácido úrico (alcalinización de la orina).


HCO3Na A ADMINISTRARAdministración conservadora:Deficit de CO3H mEq = 0,2 x Peso (kg) x (CO3H

diana - CO3H actual).Si alta producción de ácido:Deficit de HCO3 mEq = 0,5 x Peso (kg) x (CO3H

diana - CO3H actual).Si HCO3 inferior a 5 mEq/l:Deficit de HCO3 mEq = 0,8 x Peso (kg) x (CO3H

diana - CO3H actual).

Reposición de CO3H = 0,3 x peso (kg) x Ex.Base


Trastorno Cambio inicial

Respuesta compensatoria Limites compensación

Acidosis Acidosis

MetabólicaMetabólica

HCO3HCO3 PCO2 de 1,2 mmHg por cada PCO2 de 1,2 mmHg por cada de 1 mEq/l de HCO3. de 1 mEq/l de HCO3.

PCO2 = 1,2 x CO3H

PCO2= (1,5 x CO3H) +8 (+/-2)PCO2= ult. digitos del pH (pH 7,10-

7,15)

pH= 15 + CO3H

PCO2 PCO2

10-14 mmHg10-14 mmHg

Alcalosis

Metabólica

HCO3 PCO2 de 0,7 mmHg por cada de 1 mEq/l de HCO3

PCO2

55-60 mmHg

Acidosis Respirat. PCO2

Aguda 1 mEq/l de HCO3 por cada de 10 mmHg de la PCO2

CO3H

38 mEq/l

Crónica 3,5 mEq/l de HCO3 por cada de 10 mmHg de la PCO2

CO3H

45 mEq/l

Alcalosis Respirat PCO2

Aguda 2 mEq/l de HCO3 por cada de 10 mmHg de la PCO2

CO3H

12-20 mEq/l

Crónica 4 mEq/l de HCO3 por cada de 10 mmHg de la PCO2

CO3H

12-15 mEq/l



• Acidosis metabólica• Adecuada compensación respiratoria PCO2

= 1,2 x CO3H (PCO2 esperada= 1,2 x (24-7,5) -40= 20+/-2),

• GAP aniónico elevado Na – (Cl + CO3H): 138 – (113 + 7,5 = 17.5.

• Acido láctico fue normal (11.8 mg/dl (normal 4.5-19.8)),

• Cetonas negativas, • No existía GAP-osmolar.• Causa más probable: Insuficiencia Renal.


AG > 10 mEq/l

AG = -CO3H pCO2 distinto CO3H*

Trastorno respiratorio asociado¿Cetonas en plasma?¿Cetonas en orina?

Si No

¿Glucosa en plasma? ¿Hipoxia?

Baja Alta Si No Ayuno Cetoacidosis DMEtanol Etanol

Lactoacidosis ALactoacidosis A + betaOHbutirato

¿Filtrado glomerular < 20 ml/min?


¿Filtrado glomerular < 20 ml/min?

Si No

Insuficiencia RenalOsmol gap plasmático

> 20 mOsm/l < 20 mOsm/l

MetanolEtanolEtilenglicol

L- Lactoacidosis tipo B D-Lactoacidosis.

SalicilatosParaldehido



• HA + NaHCO3 NaH + H2CO3 CO2 +H2O

GAP/CO3H (7.5/16.5=0.45): Acidosis Metabólica GAP normal asociada.


Acidosis Metabólica.¿Es un trastorno compensado?

¿Aumento HCO3 = - Aumento PCO2?pCO2 = 1,5 x CO3H + 8 (+/- 2)

Si No

¿anión gap? Trastorno respiratorio asociado

(acidosis o alcalosis)

AG 10+/-2 mEq/l AG > 14 mEq/l

¿Carga neta urinaria?

Cl<Na+K Cl>Na+K (Eliminación de ClNH4 conservada)

Pérdidas GIPosthipocapniaAcetazolamidaInfusión de HCl,HClArg, HCl Lis


Cl<Na+K (Eliminación de ClNH4 alterada)

¿Osmolgap urinario?

>250 mOsm/l <100 mOsm/l

Cetoacidosis oculta ATR

Test de infusión ¿Kp?de bicarbonato

HCO3p<20; pHo>7 Disminuido Aumentado.

Defecto de aldosteronaATR IVDiuréticos ahorrad. de

KATR IIAcetazolamida Dismimuido.

¿pHo? pHo<5 pHo>6Defecto de NH4 ATR IUropatía obstructivaNefritis intersticial



GAP/CO3H (7.5/16.5=0.45) : Acidosis Metabólica GAP normal asociada.

• Carga neta urinaria: positiva (Nao + Ko > Clo) (59 + 22 > 47).

• GAP-osmolar en orina < 100 mOsm/l, • Glucosuria normoglucémica (Túbulo

proximal)• Causa probable: acidosis tubular

renal tipo II.


Diagnóstico

• La presencia de glucosuria con normoglucemia ya orientaba hacia una posible tubulopatía tipo Síndrome de Fanconi con Acidosis tubular renal proximal asociada, que se confirmó con la detección de una excreción fraccional de fósforo aumentada y una excreción fraccional de bicarbonato > 10-15% en el test de sobrecarga de bicarbonato.


Etiopatogenia

• El Sindrome de Fanconi (SF) fue inicialmente descrito por Lignac en 1924, y posteriormente definido por Fanconi en 1936.


• Es un defecto generalizado de la reabsorción proximal, que se cree secundario a un daño en el trasportador primario de Na fuera de la célula.

• Este transportador de la membrana basolateral requiere una NaK-ATPAasa que es la fuerza conductora de virtualmente toda la recuperación de electrolitos y no electrolitos a nivel tubular.

• Alteraciones en el trasportador o en las vias respiratorias intracelulares que conducen a la generación de ATP pueden ser causas de SF. – Roth KS, Foreman JW, Segal S. The Fanconi syndrome and

mechanism of tubular transport dysfuntion. Kidney Int 1981;20:705-716.


• Las citopatias mitocondriales son un grupo de desórdenes en los que existen alteraciones de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria dentro de la mitocondria, lo que puede causar daño en la producción de energía.– Munich A, Rustin P, Rotig A et al. Clinical aspects of

mitochondrial disorders. J Inherit metab Dis 1992;15:448-455.– Hatefi Y. The mitochondrial electron transport and oxidative

phosphorylation system. Annu Rew Biochem 195,54:1015-1069.

– Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. N Engl J Med 1995;10:368-644.

– Niaudet P, Rotig A. The kidney in mitochondrial cytopathies. Kidney Int 1997;51:1000-1007.


• Una hipótesis unificada para explicar la patogenia del Sindrome de Fanconi es que hay un defecto en el trasporte activo de Na de la membrana basolateral, debido a un defecto en la Na/k-ATAasa. Esto podría relacionarse con trastornos de la respiración celular, tales como las citopatias mitocondriales, en los que la generación de ATP está dañada y se acumula el lactato intracelularmente. – Thirumurugan A, Thewles A, Gilbert R, Hulton SA, Milford DV,

Lote CJ, Taylor M. Urinary L-Lactate excretion is increased in renal Fanconi syndrome. Nephrol Dial Transplant 2004, 19:1767-1773.


Clínica

• Defecto generalizado del transporte en los túbulos proximales:– glucosuria con glucemia

plasmatica normal,– fosfaturia– aminoaciduria


• Defectos en la reabsorción de bicarbonato (acidosis tubular renal tipo II o proximal, cursando con acidosis metabolica hipercloremica),

• Defectos de la acidificación renal, • Defectos de la reabsorción de urato

(hipouricemia), • Defectos de la concentración urinaria

(diabetes insipida nefrogénica), • Defectos de la conservación de potasio

(hipopotasemia).


• Defectos de la reabsorcion de Na (sobrecarga de Na en nefrona distal con recuperacion distal del Na por intercambio aldosteronico por K),

• Defectos de la reabsorción de Ca (hipercalciuria)

• Defectos de la reabsorcion de proteinas de bajo peso molecular

• Defectos de la secreción de ácido p-aminohipurico.

• Proteinuria tubular (alfa1 microglobulina, beta-micorglobulina, enzimas urinarias como lisozima, ribonucleasa, alanina aminopeptidasa, n-acetil-beta-d-glucosaminidasa)


Causas de Sindrome de Fanconi

• Hereditario. – Idiopático: AR 1/40.000 rn.– Asociado:

• Cistinosis (causa más frecuente en la infancia).

• Tirosinemia.• Intolerancia hereditaria a la fructosa.• Galactosemia• Enfermedad por deposito de glucogeno (Tipo I)• Enfermedad de Wilson.• Sindrome de Lowe.

• Adquirido:


• Adquirido:– Mieloma múltiple. – Enfermedad por deposito de cadenas ligeras.– Amiloidosis.– Fármacos:

• Antineoplasicos: Ifosfamida, Cisplatino y carboplatino, Streptozocina, Azacitidine, Suramin, Mercaptopurina

• Antibióticos: Tetraciclinas (productos de su degradacion), Aminoglucosidos.

• Antivirales: Didanosina, Phosphonates nucleoside acyclic (Adefovir, Cidofovir)

• Anticonvulsivantes: Acido valproico• Otros: Acido fumarico (Psoriasis), Ranitidina,

Intoxicacion por salicilatos, Methyl-3-chomone (espasmolitico), Abuso cronico de alcohol, Boui-Ougi-Tou (farmacos chico contra la obesidad), L-Lysine, Inhaladores de pegamento, pintura o tolueno.

• Izzedine H, Launay-Vacher V, Isnard-Bagnis C, Deray G. Drug-Induced Fanconi´s Syndrome. Am J Kidney Dis 2003; vol 41, nº 2: 292-309.


• Adefovir y cidofovir son excretadas por orina con aclaramientos de 205 y 130 ml/h/kg, respectivamente, lo que implica una secreción activa tubular.

• Estos fármacos son captados activamente desde la sangre por el transportador de aniones orgánicos 1 (hOAT1), presente en la membrana de la cara basolateral de las células tubulares proximales renales, e introducidos dentro de las células.

• La toxicidad asociada a cidofovir disminuye cuando se administra conjuntamente con probenecid, un inhibidor del hOAT1– Ho ES, Lin DC, Mendel DB, Cihlar T. Cytotoxicity of antiviral

nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter 1. J Am Soc Nephrol 2000; 11:38393.)


• Posteriormente son secretados a la luz tubular por otro trasportador, el MRP2 (multidrug resístanse protein) localizado en la cara apical de las células del túbulo proximal– Miller DS. Nucleoside phosphonate interactions with

multiple organic anion transporters in renal proximal tubule. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299:56774.

• Las intercacciones competitivas de los transportadores pueden provocar una entrada excesiva o un eflujo reducido, con acumulación intracelular y aumento de la toxicidad del fármaco.

• Además los nucleósidos pueden interferir con le excreción de otros moléculas manejadas por OAT1 o MRP2, aumentando así su retención y su toxicidad.


• La flujo hacia la luz tubular (MRP2) posiblemente sea el paso limitante en este mecanismo de secreción tubular. En esta vía de eliminación se produce el daño tubular, al alcanzarse grandes concentraciones intracelulares del fármaco.– Roch-Ramel F. renal transport of organic anions. Curr Opin

Nephrol Hypertens 1998;7:517-24. y Sweete D, Wolff N, Pritchard J. Expresión cloning and characterization of ROAT1. J Biol Chem 1997;272:30088-95.)


• Además, Cidofovir y adefovir se han asociado a un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda debida a daño tubular posiblemente inducida por depleción del DNA mitocondrial. – Tanji N, Tanji K, Kambham N, Markowitz GS, Bell A, Dágati

VD. Adefovir nephrotoxicity: possible role of mitochondrial DNA depletion. Hum Pathol 2001;32:734-40.

– Meier P, Dautheville-Guibal S, Ronco PM, Rossert J. Cidofovir-induced end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1489.

– Fisher EJ, Chaloner K, Cohn DL, et al. The safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients with advanced HIV disease: a randomized, placebo-controlled trial. AIDS 2001; 15:1695700.


• Tenofovir disoproxil fumarato (VireadR) es un profarmaco de tenofovir, siendo este un análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTIs) que se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH, y que tiene una buena actividad antiviral contra una gran variedad de cepas de HIV-1 resistentes a otros antiretrovirales.

• Pertenece al mismo grupo que cidofovir y adefovir


• En estudios in vitro se decribió que Tenofovir presentaba menos efectos citotóxicos que la mayoría de los NRTIs,– Chilar T, Birkus G, Greenwalt DE, Hitchcock MJ. Tenofovir

exhibits low cytotoxicity in various human cell types: comparación with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antiviral Res. 2002 Apr;54(1):37-45.

• y que presentaba poca toxicidad a nivel mitocondrial, comparado con ótros NRTIs.– Birkus G, Hitchcock MJ, Chilar T. Assessment of

mitochondrial toxicity in human cells treated with tenofovir: comparación with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46 :716-23


• En estudios realizados en animales de experimentación se ha descrito que Tenofovir puede inducir a dosis elevadas insuficiencia renal aguda, disfunción tubular proximal (Síndrome de Fanconi con acidosis tubular proximal, glucosuria, aminoaciduria, hipofosfatemia) y la aparición de retraso de crecimiento, osteomalacia e hipofosfatemia, reversibles al disminuir las dosis. – Verhelst D, Monge M, Meynard JL, Fouqueray B, Mougenot B,

Girard PM, Ronco P, Rossert J. Fanconi syndrome and renal failure induced by tenofovir: a first case report. Am J Kidney Dis. 2002 Dec;40(6):1331-3.

– Van Rompay KK, Brignolo LL, Meyer DJ, Jerome C, Tarara R, Spinner A, Hamilton M, Hirst LL, Bennett DR, Canfield DR, Dearman TG, Von Morgenland W, Allen PC, Valverde C, Castillo AB, Martin RB, Samii VF, Bendele R, Desjardins J, Marthas ML, Pedersen NC, Bischofberger N. Biological effects of short-term or prolonged administration of 9-[2-(phosphonomethoxy)propyl] -adenine (tenofovir) to newborn and infant rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1469-87.)


• En los estudios iniciales en humanos los datos sugerían que Tenofovir presentaba muy poca toxicidad a nivel renal, en pacientes con función renal previa normal, tratados con Tenofovir a dosis de 300 mg/12 horas durante varios meses. – Schooley RT, Ruane P. Myers RA, et al. Tenofovir DF in

antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomised, double-blind study. AIDS 2002;16:1257-63.

– Deeks SG, Barditch-Crovo P, Lietman PS, etal.: Safety, pharmacokinetics and antiretroviral activity of intravenous 9-[2-(R)-(phosphomethoxy)propyl]adenina, a novel anti-human immunodeficiency virus (HIV) therapy, in HIV-infected adultos. Antimicrob Angents Chemother 42:2380-2384, 1998

– Barditch-Crovo P, Deeks SG, Collier A, et al. Phase I/II trial of the pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity of tenofovir disoproxil fumarate in human immunodeficiency virus-infected adults. Antimicrob Angents Chemother 2001;45:2733-9.


• Los estudios de farmacocinética de Tenofovir revelan que es eliminado por filtración glomerular y que su aclaramiento renal (150 ml/h/kg) excede el aclaramiento de creatinina, indicando secreción tubular activa del mismo. – Schooley RT, Ruane P. Myers RA, et al. Tenofovir DF in

antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomised, double-blind study. AIDS 2002;16:1257-63.

– Barditch-Crovo P, Deeks SG, Collier A, et al. Phase I/II trial of the pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity of tenofovir disoproxil fumarate in human immunodeficiency virus-infected adults. Antimicrob Angents Chemother 2001;45:2733-9.


• Tenofovir también es transportado eficientemente por el transportador de aniones orgánicos 1 (hOAT1), hacia el interior de la célula tubular y excretado hacia la luz tubular por el MRP2. – Cihlar T, Ho ES, Lin DC, Mulato AS. Human renal organic

anion transporter 1 (hOAT1) and its role in the nephrotoxicity of antiviral nucleotide analogs. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2001 Apr-Jul;20(4-7):641-8.


• Se ha postulado que un daño mitocondrial previo, provocado por el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa o cualquier otras condición, podría ser un paso previo que permitiera el daño tubular por Tenofovir.


• Tenofovir aumenta el area bajo la curva de didanosina en casi un 40% (aumenta sus concentraciones entre un 30-60%– Schooley RT, Ruane P. Myers RA, et al. Tenofovir DF in

antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomised, double-blind study. AIDS 2002;16:1257-63.).

• Didanosine, como otros análogos de nucleosidos, es captado eficientemente por hOAT1 en el túbulo proximal– Wada S, Tsuda M, Sekine T, et al. Rat multispecific organic

anion transporter 1 (rOAT1) transports zidovudine, acyclovir, and other antiviral nucleoside analogs. J Pharmacol Exp Ther 2000; 294:8449.

– Kearney BP, Damle B, Plummer A, et al. Pharmacokinetics evaluation of tenofovir DF and enteric-coated didanosine [abstract 932]. In: Program and abstracts of the 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection (Glasgow, UK). 2002:72).


• La competencia entre tenofovir y didanosina por el OAT1 puede ser la explicación para el aumento de la exposición sistémica a didanosine y lamivudine, y la aparición de toxicidad mitocondrial– Murphy MD, O'Hearn M, Chou S. Fatal lactic acidosis and

acute renal failure after addition of tenofovir to an antiretroviral regimen containing didanosine. Clin Infect Dis 2003; 36:10825.


• Este aumento de la concentración de didanosina podría provocar una depleción del DNA mitocondrial celular, suficiente para inducir un daño mitocondrial, haciendo a las celulas tubulares quizás mas sensibles a los efectos tóxicos de tenofovir, incluso a dosis normales. – Saumoy M, Vidal F, Peraire J, Sauleda S, Vea AM, Vilades C,

Ribera E, Richart C. Proximal tubular kidney damage and tenofovir: a role for mitochondrial toxicity?. AIDS 2004; 18(2): 1741-1742.


• Se ha comunicado la aparición de tubulopatía proximal y distal en un paciente tomando Didanosine y aciclovir, que también es substrato de OAT1– Wada S, Tsuda M, Sekine T, et al. Rat multispecific organic

anion transporter 1 (rOAT1) transports zidovudine, acyclovir, and other antiviral nucleoside analogs. J Pharmacol Exp Ther 2000; 294:8449.


Renal transporters for organic anions that could be involved in proximal tenofovir nephrotoxicity and systemic accumulation of didanosine


• Además la nefrotoxicidad por Tenofovir parece ser dosis dependiente en modelos animales, y se ha comunicado que lopinavir-ritonavir pueden incrementar las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva de tiempo-concentración de Tenofovir en un 30%.– US Food and Drug Administration. FDA report: background

package for NDA 21356: VIREAD (tenofovir disoxoproxil fumarate). 2001.

– Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F, Molina JM. Tenofovir-related nephrotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis. 2003 Apr 15;36(8):1070-3. Epub 2003 Apr 04.

– Schaaf B, Aries SP, Kramme E, Steinhoff J, Dalhoff K. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with adquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2003, 37:e41-e43.


• Los inhibidores de la proteasa inhiben de forma muy potente el transporte mediado por MRP2, sin inhibir la OAT1 por lo que pueden aumentar las concentraciones de Tenofovir en el túbulo proximal favoreciendo su toxicidad por disminución del flujo hacia la luz tubular.– Miller DS. Nucleoside phosphonate interactions with

multiple organic anion transporters in renal proximal tubule. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299:56774.

– Gutmann H, Fricker G, Drewe J, Toeroek M, Miller DS. Interactions of HIV protease inhibitors with ATP-dependent drug export proteins. Mol Pharmacol 1999; 56:3839.


Renal transporters for organic anions that could be involved in proximal tenofovir nephrotoxicity and systemic accumulation of didanosine


Esclerosis Mesangial

Membrana Basal SL


Inclusiótubuloreticular


Túbulos sin epitelio


Mitosis en células del epitelio tubular proximal


Mitocondrias


Mitocondriasen célulasdel epitreliotúbularproximal


Biopsia Renal

• En la biopsia renal destaca la presencia de túbulos con cambios reparativos del epitelio con alteraciones nucleares compatibles con infección vírica (epitelio irregular algunos de los cuales presentan grandes núcleos hipercromáticos con nucleolos prominentes y amplio citoplasma granular. El tamaño de los núcleos es variable y con disposición desordenada. Se observa pérdida del borde en cepillo y cambios regenerativos con mitosis en numerosas secciones tubulares.


• El intersticio presenta fibrosis moderada de tipo colágeno con inflamación crónica linfocitaria.

• Los vasos presentan marcada hiperplasia fibrosa subendotelial y focalmente hiperplasia concéntrica perivascular


• En inmunofluorescencia directa se detectan intensos depósitos de C3 a nivel mesangial, a nivel de las paredes vasculares y focalmente también en la membrana basal periférica. Se acompañan de mínimos depósitos focales de IgM con la misma distribución.


• Diagnóstico histológico:– Toxicidad aguda por tenofovir sobre el

epitelio tubular proximal.– Glomerulonefritis Segmentaria y Focal de

base con deterioro crónico de la función renal.


• En nuestro paciente interpretamos que el desarrollo de Glomerulonefritis Segmentaria y Focal, con un lento deterioro de la función renal no evidenciable por las cifras de creatinina plasmática, aumentó la toxicidad de Tenofovir, incluso a dosis habituales, sin poder descartar que la interacción de los inhibidores de la proteasa sobre el MRP2 aumentara los niveles de Tenofovir en las células del epitelio del túbulo proximal renal, y que la toxicidad previa por Didanosina (al competir con el OAT1 con Tenofovir) pudiera haber dañado la cadena respiratoria haciendo más probable la toxicidad por Tenofovir.


• En resumen, Tenofovir parece que induce menos nefrotoxicidad que otros análogos de nucleosidos, pero en pacientes con deterioro de la función renal previa, con larga duración del tratamiento, o asociado con otros fármacos como Didanosina o Inhibidores de la proteasa, el riesgo de desarrollar nefrotoxicidad es mucho mayor.


• En estos pacientes deben vigilarse estrechamente la aparición de signos de tubulopatía tales como glucosuria normoglucemica, acidosis metabólica gap normal, proteinuria y elevaciones de la creatinina plasmática o más sensiblemente deterioro del aclaramiento de creatinina, y debería suspenderse el fármaco si estos aparecen para evitar el riesgo de insuficiencia renal crónica avanzada.


• Nefrologia. 2006 ;26 (5):626-30 17117909 • [Acute renal failure and proximal renal tubular dysfuntion in a

patient with acquired immunodeficiency syndrome treated with tenofovir.] F J De la Prada Alvarez, A M Prados Gallardo, A Tugores Vázquez, M Uriol Rivera, C Saus Sarrias, A Morey Molina

– Tenofovir, a new nucleotide reverse transcriptase inhibitor that has good antiviral activity against drug-resistant strains of HIV, is structurally similar to cidofovir and adefovir and seems to be less nephrotoxic. Nephrotoxicity of cidofovir and adefovir is well established and they have been associated with increase for acute renal insufficiency due to tubular toxicity, possibly induced via mitochondrial deplection. Tenofovir has little mithocondrial toxicity in in vitro assays and early clinical studies. However some cases of renal tubular dysfuntion and renal failure related to tenofovir treatment have been published recently. Increased plasma concentrations of didanosine were observed after the adition of tenofovir and protease inhibitors can interact with the renal transport of organic anions leading to proximal tubular intracellular accumulation of tenofovir, yield Fanconi syndrome-type tubulopathy. We present a case in wich acute renal failure and proximal tubular dysfunction developed after therapy with tenofovir in a patiente with HIV who had suffered from complications of didanosine treatment. Although nephrotoxicity certainly occurs much less frequently with tenofovir that it does with other nuclotide analogues, use of tenofovir by patients with underlying renal disfuntion, for longer durations and/or associated with didanosine or lopinavir-ritonavir, might be associated with renal toxicity. Patients receiving tenofovir must be monitored for sings of tubulopathy with simple tests such us glycosuria, phosphaturia, proteinuria, phosphoremia and renal function, as well as assessment for signs of mithocondrial toxicity when a nucleoside analogue is being administered, and therapy should be stopped to avoid the risk of definitive renal failure.

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