Reoclusión ocurre hasta 27% de pacientes tratados con rt-PA con Oclusiones de la ACM

Reoclusión explica 2/3 partes del deterioro clínico temprano siguiendo episodios de mejoría

NEUROLOGY 2002; 59: 862 - 867

Reoclusión Arterial en pacientes con EVC tratados con Activador Tisular del Plasminógeno Humano Intravenoso

Andrei V. Alexandrov & James C. Grotta, M.D.

Porqué Buscar Otros Caminos Terapéuticos en el Tratamiento del EventoCerebral Vascular Isquémico Agudo ?

Trombolisis Intra-ArterialPrincipales Ensayos de Brazo Unico

Indicaciones

Síntomas de ECV Isquémico Agudo de 6 h duración

ECV incapacitante / amenaza la vida

Sospecha de oclusión de un gran arteria ( v.gr.:

síndrome de ECV No-Lacunar )

Sin evidencia de Hemorragia Intracraneal

• Solamente 3 Estudios (PROACT-I, PROACT-II, y MELT) son aleatorizados [Clase I]; los restantes son estudios prospectivos de Brazo Unico

• Los estudios PROACT y MELT investigaron los vasos ACM (M1 y M2) , mientras que los otros incluyeron estos mismos vasos asi como las arterias carótida interna terminus, vertebral y basilar

Trombolisis Intra-arterial : Estudios Aleatorizados Controlados

del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

Tratamiento con infusión de r-proUK Intra-arterial Se asoció con recanalización superior en el Evento Cerebral Vascular Isquémico

Agudo trombótico / tromboembólico comparado con placebo. La dosis de heparina influenció la frecuencia de hemorragia y recanalización. La hemorragia sintomática

continúa siendo preocupante, pero el estudio sugiere que la recanalización es favorecida con r-proUK y heparina

TAC sin contraste basal (A) y 8 días después (B) en masculino de 70 años con hemiparesia aguda derecha y afasia sometido a angiografía 3.4 hrs post-inicio de síntomas

del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

Viejo infarto lacunar en el putamen derecho y hemisferio izquierdo normal. Evidencia sutil de edema en el núcleo

lentiforme izquierdo

Nuevo infarto en el núcleo lentiforme izquierdo pero el resto del territorio de la ACM izquierda

es normal

Angiogramas seriados (proyecciónes frontales ) basal (A), basal con la colocación del catéter inicial (B), 60 minutos post - infusión (C), y 120 minutos post - infusion (D) de rpro-UK

en el paciente de la figura anterior

del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

Angiograma basal de la ACI izquierda. Oclusión del tercio medio de la ACM, adelante de la

rama temporal anterior

Colocación del microcatéter basal. La

punta del catéter (flecha) ha sido dirigida hacia el

trombo. Durante la inyección manual , el

contraste delimita un gran trombo llenando las

ramas hemisféricas del segmento distal de M1 y

orígenes de M2

Inyección por microcatéter 60

minutos después de la infusión de r rpro-UK. La punta del catéter

(flecha) permanece en localización similar. Se demuestra lisis parcial

comparada con el angiograma basal

Angiograma de la ACI izquierda a 2 hrs post-infusión de rpro-UK. Nótese la lisis completa del

trombo y la normalización del flujo de las ramas hemisféricas de la

ACM en el segmento distal de M1 y

orígenes de M2

JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2003-11.

Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.

Tratamiento con r-proUK Intra-arterial en las primeras 6 hrs del inicio de un Evento Cerebral Vascular Isquémico Agudo

causado por oclusión de la Arteria Cerebral Media mejoró los resultados clínicos a 90 días

PROACT-II

• Eficacia clínica y seguridad de la prourokinasa Intra-arterial recombinante

• n=180

• Se administra IA proUK + 4 hrs de heparina IV a dosis bajas, o bien solamente dosis bajas de Heparina IV

• Uso IA de proUK mostró un incremento clinicamente significativo en el porcentaje de pacientes con buenos resultados (90 días = mRS ≤ 2) (40% vs 25%)

Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.: Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999, 282:2003–2011.

Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

El estudio terminó prematuramente después de la aprobación del rt-PA IV en Japón y el objetivo final primario no alcanzó significancia estadística. No obstante, el análisis secundario sugirió que la

fibrinolisis intra-arterial tiene el potencial de incrementar la probabilidad de un resultado funcional excelente

Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention (MELT) Trial

• n=114 (estudio terminó prematuramente después de la aprobación del rt-PA IV en Japón)

• Oclusión angiográfica de los segmentos M1 o M2 de la ACM

• Infusión IA de urokinasa o placebo en la primeras 6 hrs del inicio de los síntomas; la disolución mecánica del trombo fue permitida solamente con el uso de un microalambre guía

• No alcanzó su objetivo final primario (90 días = mRS ≤ 2) probablemente por el tamaño pequeño de la muestra, pero la tendencia fue favorable (49.1% vs 38.6%, valor de p = 0.345 )

• Resultado funcional excelente (90 días = mRS ≤ 1) y fue significativamente mayor 42.1% vs 22.8% (valor de p = 0.045).

Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.: Randomized trial of intra-arterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the Middle Cerebral Artery

Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) Japan. Stroke 2007, 38:2633–2639.

DISTRIBUCION DE LA ESCALA DE RANKIN MODIFICADA \EN EL SEGUIMIENTO A 90 DIAS

Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

Distribución de mRS en su evaluación al seguimiento a 90 días. Scores de 0, 1, y 2 (sombreados) en la escala mRS indican resultado favorable (objetivo final primario). Scores de 0 y 1 (encasillados con bordes negros) en la escala mRS indican resultados excelentes (objetivo final secundario).

Estudio MELT

35%40% PROACTN = 121 25%

Resultados de las Oclusiones M1/M2

25% 48% 27%

mRS 0-2

mRS 3-5

mRS 6PlaceboN = 57

PlaceboN = 59

MELTN = 57 49% 5%46%

39% 3%58%

Stroke 2007, 38:2633–2639

JAMA 1999, 282:2003–2011

FACTORES QUE MODULAN LA ESTRATEGIA DE LATROMBOLISIS CEREBRAL INTRA-ARTERIAL LOCAL

(1) Localización de la oclusión - mecanismos anatómicos de ACVIA más devastadores

incluyen la oclusión total de la carótida interna ó basilar

(2) Cuántas ramas perforantes se encuentran ocluídas

- arterias lenticuloestriadas directamente ocluídas (ventana

terapéutica 1 a 6 hrs)

- vasos corticales ventana de rescate 8 a 24 horas

(dependiendo del aporte de las colaterales piales )

(3) Qué tan adecuadas son las colaterales piales

- dependerá de lo adecuado de la circulación colateral al

tronco principal de la Arteria Cerebral Media

(4) Cuál ha sido la duración de la oclusión

.

Meta-Análisis: Fibrinolisis Intra-Arterial en el Evento Cerebral Vascular Isquémico Agudo, Muerte o Dependencia en el Seguimiento

a Largo Plazo

Saver J L Stroke 2007;38:2627-2628

Resultados de los Estudios de Trombolisis Intra-Arterial (PROACT-I, PROACT-II, y MELT) aleatorizados [Clase I] favoreciendo el Tratamiento

Resultados Comparativos en Pacientes tratados con Fibrinolisis IA y controles después de ECV Isquémico Agudo

Lee M et al. Stroke 2010;41:932-937 Noguiera et al, AJNR 2009;30:859-75.

(A).- Buen resultado: Score de Rankin modificado de 0 a 2

(B).- Excelente resultado: Score de Rankin modificado de 0 a 1Favorece Control Favorece Fibrinolisis IA

Favorece Control Favorece Fibrinolisis IA

Estudios de Trombolisis Intra-arterial

Intervención Trial n Basal NIHSS

Recanalización

MRS<=2 a 3 meses

Mortalidad a 3 meses

Proact II 1999 IA pro-UK RCT 180 17 66 vs 18%

40 vs. 25% 25 vs. 27%

EMS 1999 IA vs IV+IA RCT 37 11 vs 16 50vs 81%*

mrs 1.5 vs 3 6 vs 25%

MELT 2007 IA UK RCT 114 14 74% 49 vs. 39% 5 vs. 4%

IMS I 2003 IV+IA tpa POL 80 18 56% 43% 16%

IMS II 2007 IV+IA EKOs POL 81 19 58% 46% 16%

Jung 2011 IA, MT, o ambosBas A solamente

Open 106 19 70% 33% 40%

Kwon 2011 IAT +tirofibran Open 16 81%*** 50% 19%

Jung 2011 IAT bas A Open 106 19 70% 33% 41% solo 1 SICH

SYNTHESIS Iv vs ia Abiert 350? ? Completo

El uso del catéter de infusión EKOS MicroLysUS con trombolisis intra-arterial simultánea para acelerar trombolisis

es factible en el ECV Isquémico Agudo. Estudios adicionales para valorar su eficacia son justificables

Ekos Endowave• Remoción acelerada del Trombo con Ultrasonido

• Baja Energía, alta frecuencia (2 Mhz)

• Longitud total del catéter de Infusión (6-50 cm)

• Sin fragmentación de Trombo

• Incrementa la permebailidad del Trombo

• El Poder y la Temperatura Local son controlados automáticamente

Ekos Endowave Braaten J, et al., Thromb Haemost, 1997

Sin Ultrasonido Con UltrasonidoMecanismo de Acción Primario• Reduce el diámetro de las tiras de fibrina ± 44%• 65% mas de las tiras de fibrina son visibles • Sin evidencia de rompimiento de las tiras de fibrina• permeabilidad del trombo exponiendo los receptores Plasminógeno

Ekos Endowave

Mecanismo de Acción Secundario• Las ondas pasan a través del trombo : penetran las valvas venosas• Ondas ayudan a mantener el lítico en la zona de Rx • Trombo expuesto al ultrasonido

- 48% mas t-PA en 1 hora- 84% mas t-PA en 2 horas- 89% mas t-PA en 4 horas

• Longitud de Trabajo, 106 cm ( 5.2 Fr )

• Dos marcadores radio-opacos abrazan la zona de Rx • Zonas de Tratamiento : 6, 12, 18, 24, 30, 40 and 50 cm

Orificio de Enfriamiento Central

3 Orificios para

Entrega de Drogas Par

Termoeléctrico ( termoconector

)

Cor del Alambre

Ultrasónico

N ENGL J MED 2004;351:2170-8.

ULTRASOUND-ENHANCED

SYSTEMIC

THROMBOLYSIS FOR

ACUTE ISCHEMIC

STROKE

CLOTBUST

INVESTIGATORS

N ENGL J MED 2004;351:2170-8.

ULTRASOUND-ENHANCED

SYSTEMIC

THROMBOLYSIS FOR

ACUTE ISCHEMIC

STROKE

CLOTBUST

INVESTIGATORS

En pacientes con Evento cerebral Vascular Isquémico Agudo, el uso de Doppler Transcraneal Continuo aumenta la

recanalización arterial inducida por t-PA, con una tendencia no significativa hacia el

incremento en la tasa de recuperación del ECV al compararse con placebo

Complete Recanalization with the Use of Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography.

Alexandrov AV et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

. Complete Recanalization with the Use of Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography. Spectral wave forms from the proximal middle cerebral artery (MCA) were obtained at a depth of 58 to 60 mm (left-hand image, arrow) from the left transtemporal window. A minimal, grade 1, signal as measured on the TIBI scale, with absent diastolic flow is seen on power-motion Doppler images (top) and spectral-transcranial Doppler images (bottom) obtained before the administration of a t-PA bolus. Thirty minutes after the

t-PA was given, TIBI grade 3 dampened signals (i.e., cycles with positive end-diastolic flow) indicate the beginning of the recanalization of the proximal middle cerebral artery. TIBI grade 3 signals remain at 60 and 90 minutes. At 120 minutes, embolic

tracks are shown by power-motion Doppler display (top, arrows), followed by restoration of low-resistance normal flow in both proximal and distal parts of the middle cerebral artery. Normal flow through the unaffected middle cerebral artery is shown in the far right-hand image for comparison. Corresponding National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores are provided below each

frame. (In the general population with stroke, scores range from 0 to 34, with higher scores indicating greater neurologic deficits.) At 24 hours, this patient had an NIHSS score of 4. At three months, he had no residual neurologic deficits, and his modified Rankin score

was 0.

CLOTBUST INVESTIGATORS

Rate of Sustained Complete Recanalization within Two Hours after Administration of a t-PA Bolus.

Alexandrov AV et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

Rate of Sustained Complete Recanalization within Two Hours after Administration of a t-PA Bolus. A trend toward the achievement of complete recanalization was observed over time with active treatment with the use of transcranial Doppler ultrasonography.

Complete recanalization had occurred at 30 minutes after the t-PA bolus in 4 patients in the control group (6 percent; 95 percent confidence interval, 1.8 to 15.5) and in 11 patients in the target group (18 percent; 95 percent confidence interval, 9.0 to 29.1). At 60 minutes, 8 patients in the control group (13 percent; 95 percent confidence interval, 5.6 to 23.5) and 17 in the target group (27 percent; 95 percent confidence interval, 16.6 to 39.7) had complete recanalization. At 90 minutes, 7 patients in the control group

(11 percent; 95 percent confidence interval, 4.6 to 21.6) and 16 in the target group (25 percent; 95 percent confidence interval, 15.3 to 27.9) had complete recanalization. At 120 minutes, 8 patients in the control group (13 percent; 95 percent confidence interval,

5.6 to 23.5) and 24 in the target group (38 percent; 95 percent confidence interval, 26.1 to 51.2) had complete recanalization. All 63 patients per group were accounted for at each time point.

A 120 minutos, 8 pacientes en el grupo control (13 %; 95 % intervalo de

confianza, 5.6 a 23.5) y 24 en el grupo tratado (38 %; 95 % intervalo de confianza, 26.1 a 51.2) tuvieron

recanalización completa

CLOTBUST INVESTIGATORS

CLOTBUST

INVESTIGATORS

N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Tratamiento Intravenoso con Alteplase + Endovascular (Lazo 4 mm o Angioplastía con Balón ) se asocia con tasas de recanalización mas elevadas en pacientes con stroke y oclusión arterial confirmada. En

pacientes con Tratamiento Intravenoso con Alteplase + Endovascular, un tiempo mas corto entre el inicio de los síntomas y la recanalización se

asocia con mejores resultados clínicos

Hospital Bichat, ParisMazighi M, Amarenco P y cols

Gpo I con Alteplase In ( Feb 2002 a Marzo 2007 ) vs Gpo II Alteplase IV + Endovascular ( Abril 2007 a Octubre 2008 )

Resultados favorecieron al Rx Alteplase IV + Endovascular ( Lazo 4 mm o Angioplastía con Balón )

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Lancet Neurology2009 8 (9) : 802 -809

Interventional Management of Stroke Trial III

IMS III

Consultar la siguiente Transparencia …

Int J Stroke. 2011 Jun;6(3):259-65. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00587.x. Epub 2011 Mar 18Ciccone A, y cols. The SYNTHESIS Investigators. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke?

The SYNTHESIS pilot trial. J NeuroInterv Surg 200910.1136/jnis.2009.001388. published online October 30.

SYNTHESIS expansion: design of a nonprofit, pragmatic, randomized, controlled trial on the best fast-track endovascular treatment vs. standard

intravenous alteplase for acute ischemic stroke

Int J Stroke. 2011 Jun;6(3):259-65. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00587.x. Epub 2011 Mar 18Ciccone A, y cols. The SYNTHESIS Investigators. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke?

The SYNTHESIS pilot trial. J NeuroInterv Surg 200910.1136/jnis.2009.001388. published online October 30.

SYNTHESIS expansion: design of a nonprofit, pragmatic, randomized, controlled trial on the best fast-track endovascular treatment vs. standard

intravenous alteplase for acute ischemic stroke

En el Estudio SYNTHESIS expansion : la meta es determinar si el tratamiento endovascular ( trombolisis intra-arterial con alteplase – si es necesario, asociado o substituído por destrucción mecánica del trombo y / o recuperación ), comparado con trombolisis intravenosa sistémica con alteplase, administrado acorde a las normas Europeas,

aumenta la proporción de supervivientes independientes a 3 meses. Se trata de un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado controlado, con seguimiento cegado en

pacientes con ECV isquémico agudo 4 a 5 hrs de haberse iniciado los síntomas

Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

Conclusiones .- Varios indicadores independientes para resultados y complicaciones fueron identificados. A diferencia de los estudios de trombolisis intravenosa, el

tiempo al tratamiento fue un indicador de resultados solamente cuando las colaterales fueron excluídas del modelo estadístico, indicando el papel importante

de las colaterales para decidir la ventana terapéutica en cada enfermo.La presencia de buenas colaterales, recanalización, score bajo de NIHSS en el

momento de admisión y edad en rango joven fueron indicadores independientes de supervivencia y buenos resultados

Mediana Basal del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), resultados a 3 meses (Escala de Rankin Modificada [mRS] 0–2, supervivencia), y (%) de tasas de recanalización acorde a trombolisis en infarto miocárdico (TIMI) 2 a 3 en diferentes categorías del sitio de oclusión

Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

Sangrado Sintomático Intracraneal (sICH) comparado con colaterales observadas en la angiografía por substracción digital

Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

CONCLUSIONES (1)

Reoclusión Arterial en pacientes con ECV tratados con Activador Tisular

del Plasminógeno Humano Intravenoso ocurre hasta 27% de pacientes

con Oclusiones de la Arteria Cerebral Media

La trombolisis intra-arterial está indicada en pacientes con (A)

Síntomas de ECV isquémico agudo de 6 h duración, (B) con sospecha

de oclusión de una gran arteria y (C ) sin evidencia de Hemorragia

Intracraneal

Unicos 3 estudios aleatorizados de Trombolisis Intra-Arterial son :

PROACT-I, PROACT-II y MELT

Los resultados de estos 3 estudios aleatorizados favorecieron el

tratamiento con fibrinolisis intra-arterial en el ECV agudo

CONCLUSIONES ( 2 ) Factores que modulan la estrategia de la trombolisis cerebral intra-arterial local

incluyen: (a) Localización de la oclusión, (b) Cuántas ramas perforantes se encuentran

ocluídas, (c) Qué tan adecuadas son las colaterales piales y (d) Cuál ha sido la duración

de la oclusión El uso del catéter de infusión EKOS MicroLysUS con trombolisis intra-arterial

simultánea para acelerar trombolisis es factible en el ECV isquémico agudo En pacientes con ECV isquémico Agudo, el uso del Doppler Transcraneal Continuo

incrementa la recanalización arterial inducida por t-PA, con una tendencia no

significativa hacia el incremento en la tasa de recuperación del ECV al compararse con

placebo Tratamiento Intravenoso con Alteplase + Endovascular (Lazo 4 mm o Angioplastía con

Balón ) se asocia con tasas de recanalización mas elevadas en pacientes con stroke y

oclusión arterial confirmada. En pacientes con Tratamiento Intravenoso con Alteplase

+ Endovascular, un tiempo mas corto entre el inicio de los síntomas y la recanalización

se asocia con mejores resultados clínicos

CONCLUSIONES ( 3 )

Interventional Management of Stroke III Trial (IMS III)

Data and Safety Monitoring Board ( DSMB ) –canceló el

reclutamiento de pacientes en el Interventional

Management of Stroke III Trial (IMS III). Los datos

colectados hasta mayo 2012 en 587 pacientes no

mostraron diferencias en resultados clínicos al comparar

el tratamiento con IV tPA sola versus aquellos tratados

con IV tPA + Fibrinolisis intra-arterial. No ocurrieron

problemas de seguridad

CONCLUSIONES ( 4 )

En el Estudio SYNTHESIS expansion : la meta es determinar si el

tratamiento endovascular ( trombolisis intra-arterial con

alteplase – si es necesario, asociado o substituído por

destrucción mecánica del trombo y / o recuperación ),

comparado con trombolisis intravenosa sistémica con

alteplase, administrado acorde a las normas Europeas,

aumenta la proporción de supervivientes independientes a 3

meses

CONCLUSIONES ( 5 )

En el estudio de Galimanis de 623 pacientes con Stroke de la

circulación anterior el estudio determinó los indicadores de

resultados en aquellos tratados con trombolisis intra-arterial,

revascularización mecánica o ambos. A diferencia de los

estudios de trombolisis intravenosa, el tiempo al tratamiento

fue un indicador de resultados solamente cuando las

colaterales fueron excluídas del modelo estadístico, indicando

el papel importante de las colaterales para decidir la ventana

terapéutica en cada enfermo.

CONCLUSIONES ( 6 )

Como podemos ver con todos estos últimos resultados, quedan

muchos problemas todavía por resolver Reoclusión Arterial en pacientes con ECV tratados con

Activador Tisular del Plasminógeno Humano Intravenoso Cuáles seán las indicaciones de la trombolisis intra-arterial ? Quedará algún papel del uso de ultrasonido asociado con la

trombolisis intra-arterial ? En dónde quedará la indicación del tratamiento intravenoso

con alteplase o tenecteplase + Rx Endovascular ?

CONCLUSIONES ( 7 )

Como podemos ver con todos estos últimos resultados, quedan muchos problemas todavía por resolver A la luz de los hallazgos del Interventional Management of Stroke III

Trial (IMS III) la ausencia en diferencia entre resultados clínicos

al comparar el tratamiento con IV tPA sola versus aquellos

tratados con IV tPA + Fibrinolisis intra-arterial dejan muchas

dudas acerca de cual será la mejor ruta de administración de los

fibrinolíticos Los Estudios como el SYNTHESIS expansion siguen tratando de determinar

determinar si el tratamiento endovascular ( trombolisis intra-arterial con alteplase solo o asociado con destrucción mecánica del trombo y / o trombectomía ), comparado con trombolisis intravenosa sistémica con alteplase aumenta la proporción de supervivientes independientes

Galimanis buscó cual de las estrategias : trombolisis intra-arterial, revascularización mecánica o ambos pudiera ser mas efectiva ?