transportador de membrana
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FARMACOLOGIATRANSCRIPT
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTA A LOS
FARMACOS
Los transportadores son proteínas de membrana que
existen en todos los organismos.
Estas proteínas regulan la entrada de nutrientes esenciales
e iones, asi como la salida de los desechos celulares, las
toxinas ambientales y otros productos xenobioticos.
Las funciones de estos transportadores pueden ser
facilitadas o activas.
La farmacología se centra en los miembros de las dos
superfamilias principales:
ABC(ATP Binding Cassette)
SLC(Solute Carrier)
Las proteinas ABC corresponden a transportadores
activos primarios, que dependen de la hidrolisis del ATP
para bombear de forma activa sus sustratos a traves de la
membrana.
La superfamilia de la SLC comprenden genes que codifican
transportadores facilitados y transportadores activos
secundarios acoplado a iones que residen en diversas
membranas celulares.
En en genoma humano se han identificado 43
familias de SLC con unos 300 transportadores.
Muchos transportadores funcionan como
objetivos de los farmacos o bien intervienen en la
absorcion y disposicion de las sustancias
farmacologicas.
Los dos transportadores SLC mas conocidos son:
El de la Serotonina
(Serotonin transporters, SERT) codificado por SLC6A4.
El de la Dopamina
(Dopamine transporters, DAT) codificado por SLC6A3.
Los transportadores de farmacos operan en
vias farmacocinetica y farmacodinamica.
Farmacocinetica:
Los transportadores que son importantes en la
farmacocinetica por lo general se ubican en el epitelio
intestinal, renal y hepatico.
Muchos de los transportadores que son importantes para la
respuesta farmacológica regulan la distribucion en los
tejidos asi como la absorcion y eliminacion de los farmacos.
Farmacodinamica:
Los transportadores como obetivo farmacológico
Los transportadores de mambrana constituyen los objetivos de
muchos de los medicamentos utilizados en la clinica.
-Ejemplo de estos son:
Los transportadores de neurotransmisores que son los
objetivos de los medicamentos administrados en los
tratamientos de transtornos neuropsiquiatricos.
SERT es el objetivo de una clase importante de antidepresivo, los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.
-Los transportadores que no son neuronales tambien constituyen
objetivos farmacologicos potenciales.
Ejemplo:
de esto son los transportadores nucleotidos en el cancer, los
transportadores de colesterol en las enfermedades
cardiovasculares, los transportadores de glucosa en los
sindromes metabolicos y los antiportadores de Na+,H+ en la
hipertension.
Resistencia Farmacologica
Los transportadores de membrana tienen una funcion
central en la resistencia a los farmacos contra el cancer, los
antivíricos y los anticonvulsivos.
La glucoproteina P expulsa los farmacos anticancerosos
con lo que confiere a las celulas resistencias a sus efectos
citotoxicos.
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas de los medicamentos que
son gobernada por los transportadores pueden
clasificarse en tres categorias.
Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.
Mecanismos Basicos del Transporte de Membrana
Los mecanismos basicos que participan en el transporte de solutos a traves de las membranas plasmaticas comprenden:
1. Difusion Pasiva, 2. Difusion Facilitada y 3. Transporte Activo
Difusion Pasiva
Esta consta de tres procesos:1. Division de la fase acuosa hacia
la oleosa.2. Difusion a traves de la doble capa
lipidica.3. Reparticion de la fase acuosa del
lado opuesto.
Difusion Facilitada
Es un tipo de transporte a traves de la
membrana dirigido por transportadores que
no requieren ATP.
Transporte Activo
Es el tipo de transporte de membrana que requiere
energia.
Es importante para la captacion y expulsion de farmacos y
otros solutos.
De acuerdo con la fuerza del estimulo el transporte se
subdivide en primario y secundario.
Transporte Activo Primario
En el cual el transporte a traves de la
membrana se enlaza directamente con la
hidrolisis de ATP. Los transportadores ABC son
ejemplos de transporte activo primario.
Transporte Activo Secundario
En donde la transferencia de la membrana plasmatica
de un solo soluto en contra de su gradiente de
concentracion es impulsada por el transporte de otro
soluto de acuerdo con su gradiente de concentracion.
SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO
Existen dos superfamilias principales de genes
que desencadenan papeles contralesen el
transporte de fármacos a través de la membrana
plasmática y otras membranas biológicas.
TRANSPORTADORES SLC
La superfamilia de acarreadores de solutos
comprende 43 familias y 300 genes estos
transportadores acarrean compuestos
endógenos iónicos y no iónicos y productos
xenobioticos.
SUPERFAMILIAS ABC Las sperfamilias ABC consta de 49 genes y cada uno posee
uno o dos regiones ABC. La región ABC es un dominio catalítico central de hidrolisis de
ATP que contiene secuencias Walker A y B y una secuencia C. Los transportadores ABC se dividen en 7 grupos según la
homología de su secuencia. Los genes ABC son esenciales para muchos procesos celulares
y las mutaciones cuando menos en 13 de estos genes originan o contribuyen a una serie de trastornos genéticos en el hombre.
Transportadores que Intervienen en la Farmacocinetica
Transportadores hepáticos
-Los transportadores de farmacos tienen una funcion muy importante en la farmacocinetica.
-La captacion hepatica de aniones organicos (Por ejemplo: farmacos, leucotrienos y bilirrubina), cationes y sales biliares es regulada por los transportadores tipo SLC en la porcion basolateral de la membrana (sinusoidal) de los hepatocitos.
-Los transportadores ABC la membrana canicular biliar de los hepatocitos regulan la salida (excrecion) de los farmacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolipidos en contra del gradiente exagerado de concentración que se forma entre el higado y la bilis.
El transporte vectorial de los farmacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un transportador de captacion (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importante para establecer la exposicion de la sangre circulante y el higado al farmaco. Dos ejemplos ilustran la imdel transporte vectorial.
1- Inhibidores de la reductasa HMG-CoA2- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Interacciones entre Farmacos
-Que comprende captacion hepatica regulada por transportadores.-Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo.
-La captacion hepatica gobernada por transportadores constituye quiza la causa de las interacciones entre los farmacos que son captados de manera activa por el higado y metabolizados o excretados en la bilis.
Transportadores Renales
-La secrecion renal de moleculas con estructuras diversas, incluyendo a muchos farmacos, toxinas ambientales y carcinogenos, es fundamental para las defensas del organismo para las sustancias extranas.
-Es posible por lo tanto ahora describir las vias secretoras globales de los cationes y aniones organicos y su caracteristicas tanto moleculares como funcionales.
Transporte de Cationes Organicos
-En el tubulo proximal se secretan cationes organicos con estructuras variadas.
-Una de las funciones principales de la secrecion de cationes organicos es eliminar del organismo productos xenobioticos, como muchos farmacos de carga positiva y sus metabolitos y toxinas del ambientes.
Transporte de Aniones Orgánicos
-Se secretan grandes variedades de aniones organicos de estructuras distintas en el tubulo proximal.
-Al igual que los cationes organicos los aniones tienen como funcion principal eliminar los productos xenobioticos, como muchos farmacos que son acidos debiles y toxinas.
Transportadores que Participan en la Farmacodinamia:
Accion Farmacologica en el Encefalo
-Varios transportadores intervienen en la captación neuronal de los neurotransmisores, y la regulacion de su concentracion en la hendidura inaptica esta a cargo de las dos superfamilias principales, SLC1 y SLC6.-Varios transportadores en ambas familias participan en la recaptacion del acido aminobutirico (GABA), glutamato y los neurotransmisores monoaminicos noradrenalina, serotonina y dopamina.
-Estos transportadores sirven como objetivos farmacologicos en los medicamentos neuropsiquiatricos.
SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) Y SLC6A13 (GAT2)
-El transportador de GABA mas importante en el cerebro es GAT1 que se expresa en las neuronas GABAergicas y recide en su mayor parte en las neuronas presinapticas.
SLC6A2 (NET)⁻ Reside en los tejidos nerviosos centrales y
perifericos asi como en el tejido cromafin suprarrenal.
⁻ Ese transportador interviene en la recaptacion supeditada al Na+ de noradrenalina y dopamina, y ademas constituye un canal de noradrenalina de mayor capacidad.
SLC6A3 (DAT)
-Se ubica principalmente en el encefalo dentro de las neuronas dopaminergicas.
-La funcion principal de DAT es la recaptacion de dopamina interrumpiendo sus acciones, aunque tambien interactua con la noradrenalina.
SLC6A4 (SERT)
-Se ubica en los tejidos periféricos y en el encéfalo a lo largo de las membranas axonales extrasinapticas.
-Participa en la receptación y la eliminación de serotonina en el encéfalo.
Barreras Hematoencefalica y Hematorraquidea
Los farmacos que actuan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefalica y hematorraquidea.
La glucoproteina P, fue estudiada en un inicio como un transportador de salida que expulsa sustratos (farmacos) de la cara luminal de la membrana de las celulas endoteliales capilares hacia la sangre.
En la actualidad se han identificado mas transportadores en la barrera hematoencefalica y hematorraquidea e incluyen a los miembros de polipeptido transportador de aniones organicos (OATP1A4 y OATP1A5) y a la familia de transportadores de aniones organicos (OAT3).
Conclusiones-Las dos superfamilias principales transportadoras de farmacos son la ABC y SLC.
-Por desgracia, todavia no se identifican inhibidores especificos o anticuerpos para los transportadores mas importantes, si bien se han descubierto algunos inhibidores relativamente especificos.
-Y por ultimo cuando se logre identificar a los transportadores de salida y entrada en las barreras hematoencefalica y hematorraquidea, sera posible definir los mecanismos de las interacciones farmacologicas y las diferencias de los efectos del SNC entre un individuo y otro.