Ensayos Clínicos Controlados

Jose Luis Viramontes

Objetivo de las GCPs (Good Clinical Practice):– Proteger los derechos, la seguridad y el

bienestar de los sujetos participantes en estudios clínicos

– Garantizar la integridad científica (datos de calidad)• Cumpliendo con las regulaciones y los

estándares internacionales

Objetivo de la Investigación Clínica:− Generar Datos Confiables

Tipo de Estudio

Temporalidad

Seguimiento

Control

Intervención

ECC Prospectivo

Longitudinal Comparativo

Experimental

Cohorte(s) Prospectivo Longitudinal Descriptivo o Comparativo

Observacional

Casos y Controles

Retrospectivo

Longitudinal Comparativo

Observacional

Encuesta Retrospectivo Transversal Descriptivo o Comparativo

Observacional

Reporte de Casos

Retrospectivo

Longitudinal Descriptivo

Observacional

Buscando la Mejor Evidencia…Buscando la Mejor Evidencia…Diseño de los diferentes tipos de Estudios ClínicosDiseño de los diferentes tipos de Estudios Clínicos

II Revisión sistemática con varios ECC grandesRevisión sistemática con varios ECC grandesIIII ECC de muestra grandeECC de muestra grandeIIIIII Revisión sistemática con varios ECC pequeñosRevisión sistemática con varios ECC pequeñosIVIV ECC de muestra pequeñaECC de muestra pequeñaIVIV Revisión sistemática de varios estudios de Cohorte Revisión sistemática de varios estudios de Cohorte V V Estudio de cohortes Estudio de cohortes VI VI Revisión sistemática de variosRevisión sistemática de varios estudios de Casos y Controlesestudios de Casos y ControlesVII VII Estudio de Casos y ControlesEstudio de Casos y ControlesVIIIVIII Revisión sistemática de varios estudios transversalesRevisión sistemática de varios estudios transversalesIXIX Estudio transversalEstudio transversalXX Series de casosSeries de casos

Adaptado de Deveraux & Yusuf. Adaptado de Deveraux & Yusuf. J Intern Med 2003;254:105-113J Intern Med 2003;254:105-113

Escala de Evaluación de la evidencia médicaEscala de Evaluación de la evidencia médica(Niveles de Evidencia)(Niveles de Evidencia)

Ensayo Clínico Clinical Trial (CT)

EC Controlado (ECC)Controlled CT (CCT)

EC Aleatorizado (ECA)

Randomized CT (RCT)

Ensayo Clínico Controlado – ECC-CT (Controlled Clinical Trial)

• Estudio comparativo que sigue un método experimental en el cual los pacientes son distribuídos en por lo menos 2 grupos, uno de control y otro con intervención activa

Ensayo Clínico Aleatorizado –ECCA-RCT (Randomized Controlled Trial)

• ECC/CT en el que se realiza una distribución al azar de los pacientes en cada grupo

Hechos en Investigación Clínica• Causalidad sólo puede ser establecida con un

Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC

(diseño experimental)• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia

científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden

ECC para aprobar nuevos medicamentos

Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico

– Fase I a Fase IV (V)

2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,

Distribución Estadística

3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,

Multi-institucional/Una sola institución

4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica

0

10

8

5

3

A

Ñ

O

S

REGISTRO

INTRODUCCION

1

2

2 - 5

5 - 10

10 - 20

SUBSTANCIAS

10,000 - 30,000

SUBSTANCIAS

INVESTIGACION BASICA

SINTESISEXAMEN YBUSQUEDA

PRUEBAS PRECLINICAS EN ANIMALES

FASE IV

FASE III

FASE II

FASE I

PRUEBAS CLINICAS EN HUMANOS

FARMACOVIGILANCIA

FASE VNUEVAS INDICACIONES

MedicamentoEn Investigación

New Drug Application

Desarrollo de Medicamentos

Costos de Compuestos por Fase de Desarrollo

$200

$250-700

$600-1 M

Center for the Study of Drug Development, Tufts University, 2001 The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)

Descubrimiento

Evaluación pre-clínica

Fase I clínica

Fase II clínica

Fase III clínica

Revisión por FDA

Evaluación adicional Post-Marketing

0 3 7 10 14

Años

Costo (millones)

Total

$2-4 Billon

Inversión en I&D• Inversión en I&D de la compañías farmacéuticas y de

biotecnologia fue de $57 billones en 2015• El costo promedio de desarrollo de un medicamento por una de las

compañías farmacéuticas grandes es de por lo menos US$4 billones, y puede llegar hasta US$11 billones

• Un solo Estudio Clínico puede costar hasta US$100 millones, y el costo combinado de los estudios clínicos y de manufactura lo puede elevar hasta US$1 billon

• El gasto más importante en I&D se debe a fallas en proceso (lo que daría un estimado ajustado de hasta US$4 billones gastados por cada medicamento aprobado)

The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)

Desarrollo de Medicamentos

Fases de la Investigación Clínica• Fase Pre-clínica: Estudios en Animales• Fase I: Farmacología en Humanos

– Voluntarios Sanos para determinar farmacocinética y farmacodinamia

– 12-80 Voluntarios sanos normales– Conclusiones de seguridad y tolerancia inicial en

humanos

Desarrollo de Medicamentos

Fases de la Investigación Clínica• Fase II: Efectividad y Dosificación

– Pacientes muy seleccionados, muestras pequeñas, para determinar seguridad y eficacia inicial

– 100-300 Pacientes– Evaluacion de eficacia– Determinación de rango de dosis y eventos

adversos

Desarrollo de Medicamentos Fases de la Investigación Clínica• Fase III: Uso Extendido Pre-Mercadeo

– Pre-comercialización– Mayor rango de pacientes, muestras grandes, para

confirmar eficacia y seguridad– 1,000-10,000 Pacientes– Verificación de eficacia, monitorización de eventos

adversos y efecto en terapia usual y poblaciones especiales

Fases de la Investigación Clínica• Los Medicamentos ya aprobados entran en una fase comercial

en el que la Investigación Clínica continúa como Fase IV: – Postmercadeo– Monitorización de riesgos y beneficios a largo plazo,

eventos finales y datos farmaeconómicos • Farmacovigilancia (Seguridad)• Experiencia Clínica

– Nuevas Indicaciones (Fase V)

Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico

– Fase I a Fase IV (V)

2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control,

Placebo, Distribución Estadística

3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,

Multi-institucional/Una sola institución

4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica

Question

r1 r2

Ee

Ec

random sample from study population Bias: was the sample really selected randomly ? Power: are there enough people?

random allocation to experimental control exposure Bias: was allocation properly randomised? Was it double or single-blinded? Confounding: did, by chance, people with a confounding factor all end up in one group? (Ee or Ec)

Outcome

No Outcome

No Outcome

Outcome study population

Power calculation?

Bias: was the study population biased towards some atypical group?

Internal validity: were outcomes and exposures measured meaningfully? Bias: did the measuring instruments skew results in any particular direction?

External validity: Was the question, and PETO chosen, relevant to me?

2001 Bazian Ltd

External validity: was the question relevant to me?

Aspectos metodológicos a considerar en un ECC

Estructura de tratamiento Diseño paralelo Tratamiento sucesivo

• Reemplazo• Cruzado

Alternativo• Factorial• Equivalencia• Aleatorización por

clusterEnfoque de la enfermedad

Prevención primaria, secundaria

Tratamiento

Enfoque del tratamiento Ensayo de drogas, Cirugía, Dieta,

Otros

Tipo de aleatorización AleatorizadosNo aleatorizados

Tipo de asignación FijaDinámicaAdaptativa

Por el tamaño de muestra FijoSecuencial

Por el número de sedesCentro únicoMulticéntrico

Adaptado de: E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

Ensayo Clínico Controlado Tipos más utilizados de ECCs:• En paralelo: Cada grupo recibe un tratamiento diferente

desde el día cero hasta el final del estudio• Cruzado (Crossover): Cada grupo recibe tanto la

intervención activa como el control (de manera aleatoria) debidamente separados por un período de lavado (washout)

• Factorial: Los grupos reciben tratamiento activo o placebo de tal manera que se puede analizar el efecto de más de una variable independiente sobre el resultado final, por separado o combinados

NMedicamento

Placebo

Medicamento

Placebo

ECCA Diseño paraleloECCA Diseño paralelo

AL

EA

TO

RIZ

AC

ION

Placebo

Montelukast IV 7 mg

Period II (Active treatment)

Period I (Screening Period)

Initiation of urgent treatment

60 minutes

Start of IV study therapy

Evaluation

Post Study

14 days after End of Study Up to 60 minutes

Pre study

0 minute

(Telephone follow up)

Time of Decision

Estudio Clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos

Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)• Cada sujeto es su propio control: recibe todas las intervenciones en estudio,

separadas por un periodo de wash-out, lavado o blanqueo.

• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería

posible ninguna comparación.

• Orden de asignación de las intervenciones afecta a los resultados (efecto

secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.

• Ventaja: mitad de pacientes.

• Si se controlan los efectos periodo y secuencia, sería el tipo de estudio ideal.

• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de

una intervención desaparecen con rapidez.

• Más largos: periodo de lavado y dos periodos de intervención.

NTratamiento A

Tratamiento B

Tratamiento A

Tratamiento B

Tratamiento sucesivo:Tratamiento sucesivo:Diseño cruzado (Cross-over)Diseño cruzado (Cross-over)

LAVA

DO

ALEA

TORI

ZACI

ON

• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una intervención desaparecen con rapidez. Ventaja: mitad de pacientes.

• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería posible ninguna comparación.

• Orden de asignación de las intervenciones puede afectar los resultados (efecto secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.

Tratamiento sucesivo: ReemplazoTratamiento sucesivo: Reemplazo

NCirugía

Cirugía

Radioterapia

Quimioterapia

AL

EA

TO

RIZ

AC

ION

se usa para recolectar datos sobre los efectos que tiene el cambiar de un tratamiento inicial por uno de dos tratamientos alternativos

E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorialCombinación aleatoria de las distintas combinaciones de intervención, sin interacción

Friedman LM Fundamentals of Clinical Trials. Ed Mosby;1999:53-54

Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorialNinguna intervención, una de ellas o todas

E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

ECC Fase “0”

• Exploratorios, de desarrollo “enfocado”• Primera vez en humanos

– Muestras pequeñas– Usando pacientes – Buscando información más rápida sobre

toxicidad, eficacia y seguridad.• Particularmente útil en Oncología.

MegaensayosMegaensayos• Son ECCA multicéntricos: población generalmente amplia y

heterogénea de más de 10,000 sujetos, con seguimiento a largo plazo.

• Diseño simple y recolección de datos sencilla, basada en datos clínicos

• Elevada precisión y los IC muy estrechos• Utiles para respaldar la aprobación de tratamientos, obtener

datos de eficacia y seguridad, calidad de vida.• Fase III o IV

Brotons Cuixart Metaanálisis, megaensayos y práctica en cardiología Rev Esp Card 2000;52:840-50

Cuasi-experimentalesCuasi-experimentalesEstudios de intervención sin asignación aleatoria

• Pre-test y post-test• Se evalúa a un grupo de pacientes antes y después de una

intervención, cada paciente actúa como su propio control. • No asegura que los efectos se deban a la intervención• Se utilizan en las fases tempranas de la investigación, para

establecer nuevas hipótesis de trabajo. • Asume que las poblaciones en estudio son similares, pero dado que

esto no se comprueba ni se aleatoriza, los resultados se deben interpretar con precaución.

MacMahon B., Trichopoulos D. Epidemiology: Principles and Methods. 2nd ed. Boston: Lippincott Williams & Wilkins; 1996

EC donde n=1EC donde n=1

• Consiste en modificar de manera sistematizada el tratamiento de un paciente durante una serie de periodos predeterminados para confirmar o rechazar la efectividad del tratamiento

• Enfermedades raras, variabilidad interindividuos, síntomas subjetivos crónicos, para suspender tto. prolongados

• Aleatorización, doble ciego, medición y análisis• Unidad experimental: periodo de tratamiento aleatorizado• Eficacia global versus efectividad particular

Larson EB, Ellsworth AJ n-of-1 trials: increasing precision in therapeutics

ACP Journal Club 1993;119 (suppl 1):A16-A19

Ensayo Clínico Controlado Ventajas:• Único diseño que permite establecer Causalidad• Utiliza razonamiento hipotético-deductivo (busca

descartar la hipótesis de trabajo, más que confirmarla)• Reduce la mayoría de los sesgos potenciales a

comparar dos o más grupos “idénticos”• Evaluación rigurosa de una variable en un grupo

definido de pacientes• Permite la conducción de metaanálisis

Ensayo Clínico Controlado• ¿La Panacea…?

– Diferentes Perspectivas • Metodológica/Científica• Bio-Ética• Regulatoria• Financiera/Económica• “Práctica”

Ensayo Clínico Controlado Desventajas:• Costo y complejidad en su implementación

– Recursos materiales– Tiempo

• Establece eficacia (causa efecto en el mundo ideal), no efectividad ni eficiencia

• Puede tener poca aplicabilidad práctica

Razones por las que se tendrían que utilizar estudios con un diseño de menor solidez para tomar decisiones clínicas:

1. Etica – Los ECC generalmente no pueden aplicarse a preguntas de riesgo potencial

2. Costo – Los ECC cuestan bastante más3. Factibilidad – A veces puede ser físicamente

imposible4. Cuestiones Practicas – No todas las preguntas

requieren un ECC o una revisión sistemática

Hechos en Investigación Clínica• Causalidad sólo puede ser establecida con un

Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC

(diseño experimental)• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia

científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden

ECC para aprobar nuevos medicamentos

Conclusión Metodológica…Siempre que sea factible, hay que hacer

un Ensayo Clínico Controlado (o pedirlo/buscarlo para tomar una

decisión médica) JL Viramontes

Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico

– Fase I a Fase IV (V)

2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,

Distribución Estadística

3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro, Multi-

institucional/Una sola institución

4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica

5. Por su rigor metodológico– Buenos/Malos o Creíbles/No Creíbles

““Se necesita un acto de fe siempre que Se necesita un acto de fe siempre que se aplica el resultado de un estudio se aplica el resultado de un estudio

a la población en general o a la población en general o a una persona determinada”a una persona determinada”

Manual para la Colaboración Cochrane

La Ejecución de un ECC siempre hace la diferencia