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Ensayos Clínicos Controlados
Jose Luis Viramontes
Objetivo de las GCPs (Good Clinical Practice):– Proteger los derechos, la seguridad y el
bienestar de los sujetos participantes en estudios clínicos
– Garantizar la integridad científica (datos de calidad)• Cumpliendo con las regulaciones y los
estándares internacionales
Objetivo de la Investigación Clínica:− Generar Datos Confiables
Tipo de Estudio
Temporalidad
Seguimiento
Control
Intervención
ECC Prospectivo
Longitudinal Comparativo
Experimental
Cohorte(s) Prospectivo Longitudinal Descriptivo o Comparativo
Observacional
Casos y Controles
Retrospectivo
Longitudinal Comparativo
Observacional
Encuesta Retrospectivo Transversal Descriptivo o Comparativo
Observacional
Reporte de Casos
Retrospectivo
Longitudinal Descriptivo
Observacional
Buscando la Mejor Evidencia…Buscando la Mejor Evidencia…Diseño de los diferentes tipos de Estudios ClínicosDiseño de los diferentes tipos de Estudios Clínicos
II Revisión sistemática con varios ECC grandesRevisión sistemática con varios ECC grandesIIII ECC de muestra grandeECC de muestra grandeIIIIII Revisión sistemática con varios ECC pequeñosRevisión sistemática con varios ECC pequeñosIVIV ECC de muestra pequeñaECC de muestra pequeñaIVIV Revisión sistemática de varios estudios de Cohorte Revisión sistemática de varios estudios de Cohorte V V Estudio de cohortes Estudio de cohortes VI VI Revisión sistemática de variosRevisión sistemática de varios estudios de Casos y Controlesestudios de Casos y ControlesVII VII Estudio de Casos y ControlesEstudio de Casos y ControlesVIIIVIII Revisión sistemática de varios estudios transversalesRevisión sistemática de varios estudios transversalesIXIX Estudio transversalEstudio transversalXX Series de casosSeries de casos
Adaptado de Deveraux & Yusuf. Adaptado de Deveraux & Yusuf. J Intern Med 2003;254:105-113J Intern Med 2003;254:105-113
Escala de Evaluación de la evidencia médicaEscala de Evaluación de la evidencia médica(Niveles de Evidencia)(Niveles de Evidencia)
Ensayo Clínico Clinical Trial (CT)
EC Controlado (ECC)Controlled CT (CCT)
EC Aleatorizado (ECA)
Randomized CT (RCT)
Ensayo Clínico Controlado – ECC-CT (Controlled Clinical Trial)
• Estudio comparativo que sigue un método experimental en el cual los pacientes son distribuídos en por lo menos 2 grupos, uno de control y otro con intervención activa
Ensayo Clínico Aleatorizado –ECCA-RCT (Randomized Controlled Trial)
• ECC/CT en el que se realiza una distribución al azar de los pacientes en cada grupo
Hechos en Investigación Clínica• Causalidad sólo puede ser establecida con un
Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC
(diseño experimental)• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia
científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden
ECC para aprobar nuevos medicamentos
Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,
Distribución Estadística
3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,
Multi-institucional/Una sola institución
4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica
0
10
8
5
3
A
Ñ
O
S
REGISTRO
INTRODUCCION
1
2
2 - 5
5 - 10
10 - 20
SUBSTANCIAS
10,000 - 30,000
SUBSTANCIAS
INVESTIGACION BASICA
SINTESISEXAMEN YBUSQUEDA
PRUEBAS PRECLINICAS EN ANIMALES
FASE IV
FASE III
FASE II
FASE I
PRUEBAS CLINICAS EN HUMANOS
FARMACOVIGILANCIA
FASE VNUEVAS INDICACIONES
MedicamentoEn Investigación
New Drug Application
Desarrollo de Medicamentos
Costos de Compuestos por Fase de Desarrollo
$200
$250-700
$600-1 M
Center for the Study of Drug Development, Tufts University, 2001 The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)
Descubrimiento
Evaluación pre-clínica
Fase I clínica
Fase II clínica
Fase III clínica
Revisión por FDA
Evaluación adicional Post-Marketing
0 3 7 10 14
Años
Costo (millones)
Total
$2-4 Billon
Inversión en I&D• Inversión en I&D de la compañías farmacéuticas y de
biotecnologia fue de $57 billones en 2015• El costo promedio de desarrollo de un medicamento por una de las
compañías farmacéuticas grandes es de por lo menos US$4 billones, y puede llegar hasta US$11 billones
• Un solo Estudio Clínico puede costar hasta US$100 millones, y el costo combinado de los estudios clínicos y de manufactura lo puede elevar hasta US$1 billon
• El gasto más importante en I&D se debe a fallas en proceso (lo que daría un estimado ajustado de hasta US$4 billones gastados por cada medicamento aprobado)
The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)
Desarrollo de Medicamentos
Fases de la Investigación Clínica• Fase Pre-clínica: Estudios en Animales• Fase I: Farmacología en Humanos
– Voluntarios Sanos para determinar farmacocinética y farmacodinamia
– 12-80 Voluntarios sanos normales– Conclusiones de seguridad y tolerancia inicial en
humanos
Desarrollo de Medicamentos
Fases de la Investigación Clínica• Fase II: Efectividad y Dosificación
– Pacientes muy seleccionados, muestras pequeñas, para determinar seguridad y eficacia inicial
– 100-300 Pacientes– Evaluacion de eficacia– Determinación de rango de dosis y eventos
adversos
Desarrollo de Medicamentos Fases de la Investigación Clínica• Fase III: Uso Extendido Pre-Mercadeo
– Pre-comercialización– Mayor rango de pacientes, muestras grandes, para
confirmar eficacia y seguridad– 1,000-10,000 Pacientes– Verificación de eficacia, monitorización de eventos
adversos y efecto en terapia usual y poblaciones especiales
Fases de la Investigación Clínica• Los Medicamentos ya aprobados entran en una fase comercial
en el que la Investigación Clínica continúa como Fase IV: – Postmercadeo– Monitorización de riesgos y beneficios a largo plazo,
eventos finales y datos farmaeconómicos • Farmacovigilancia (Seguridad)• Experiencia Clínica
– Nuevas Indicaciones (Fase V)
Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control,
Placebo, Distribución Estadística
3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,
Multi-institucional/Una sola institución
4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica
Question
r1 r2
Ee
Ec
random sample from study population Bias: was the sample really selected randomly ? Power: are there enough people?
random allocation to experimental control exposure Bias: was allocation properly randomised? Was it double or single-blinded? Confounding: did, by chance, people with a confounding factor all end up in one group? (Ee or Ec)
Outcome
No Outcome
No Outcome
Outcome study population
Power calculation?
Bias: was the study population biased towards some atypical group?
Internal validity: were outcomes and exposures measured meaningfully? Bias: did the measuring instruments skew results in any particular direction?
External validity: Was the question, and PETO chosen, relevant to me?
2001 Bazian Ltd
External validity: was the question relevant to me?
Aspectos metodológicos a considerar en un ECC
Estructura de tratamiento Diseño paralelo Tratamiento sucesivo
• Reemplazo• Cruzado
Alternativo• Factorial• Equivalencia• Aleatorización por
clusterEnfoque de la enfermedad
Prevención primaria, secundaria
Tratamiento
Enfoque del tratamiento Ensayo de drogas, Cirugía, Dieta,
Otros
Tipo de aleatorización AleatorizadosNo aleatorizados
Tipo de asignación FijaDinámicaAdaptativa
Por el tamaño de muestra FijoSecuencial
Por el número de sedesCentro únicoMulticéntrico
Adaptado de: E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
Ensayo Clínico Controlado Tipos más utilizados de ECCs:• En paralelo: Cada grupo recibe un tratamiento diferente
desde el día cero hasta el final del estudio• Cruzado (Crossover): Cada grupo recibe tanto la
intervención activa como el control (de manera aleatoria) debidamente separados por un período de lavado (washout)
• Factorial: Los grupos reciben tratamiento activo o placebo de tal manera que se puede analizar el efecto de más de una variable independiente sobre el resultado final, por separado o combinados
NMedicamento
Placebo
Medicamento
Placebo
ECCA Diseño paraleloECCA Diseño paralelo
AL
EA
TO
RIZ
AC
ION
Placebo
Montelukast IV 7 mg
Period II (Active treatment)
Period I (Screening Period)
Initiation of urgent treatment
60 minutes
Start of IV study therapy
Evaluation
Post Study
14 days after End of Study Up to 60 minutes
Pre study
0 minute
(Telephone follow up)
Time of Decision
Estudio Clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos
Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)• Cada sujeto es su propio control: recibe todas las intervenciones en estudio,
separadas por un periodo de wash-out, lavado o blanqueo.
• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería
posible ninguna comparación.
• Orden de asignación de las intervenciones afecta a los resultados (efecto
secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.
• Ventaja: mitad de pacientes.
• Si se controlan los efectos periodo y secuencia, sería el tipo de estudio ideal.
• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de
una intervención desaparecen con rapidez.
• Más largos: periodo de lavado y dos periodos de intervención.
NTratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento sucesivo:Tratamiento sucesivo:Diseño cruzado (Cross-over)Diseño cruzado (Cross-over)
LAVA
DO
ALEA
TORI
ZACI
ON
• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una intervención desaparecen con rapidez. Ventaja: mitad de pacientes.
• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería posible ninguna comparación.
• Orden de asignación de las intervenciones puede afectar los resultados (efecto secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.
Tratamiento sucesivo: ReemplazoTratamiento sucesivo: Reemplazo
NCirugía
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
AL
EA
TO
RIZ
AC
ION
se usa para recolectar datos sobre los efectos que tiene el cambiar de un tratamiento inicial por uno de dos tratamientos alternativos
E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorialCombinación aleatoria de las distintas combinaciones de intervención, sin interacción
Friedman LM Fundamentals of Clinical Trials. Ed Mosby;1999:53-54
Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorialNinguna intervención, una de ellas o todas
E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
ECC Fase “0”
• Exploratorios, de desarrollo “enfocado”• Primera vez en humanos
– Muestras pequeñas– Usando pacientes – Buscando información más rápida sobre
toxicidad, eficacia y seguridad.• Particularmente útil en Oncología.
MegaensayosMegaensayos• Son ECCA multicéntricos: población generalmente amplia y
heterogénea de más de 10,000 sujetos, con seguimiento a largo plazo.
• Diseño simple y recolección de datos sencilla, basada en datos clínicos
• Elevada precisión y los IC muy estrechos• Utiles para respaldar la aprobación de tratamientos, obtener
datos de eficacia y seguridad, calidad de vida.• Fase III o IV
Brotons Cuixart Metaanálisis, megaensayos y práctica en cardiología Rev Esp Card 2000;52:840-50
Cuasi-experimentalesCuasi-experimentalesEstudios de intervención sin asignación aleatoria
• Pre-test y post-test• Se evalúa a un grupo de pacientes antes y después de una
intervención, cada paciente actúa como su propio control. • No asegura que los efectos se deban a la intervención• Se utilizan en las fases tempranas de la investigación, para
establecer nuevas hipótesis de trabajo. • Asume que las poblaciones en estudio son similares, pero dado que
esto no se comprueba ni se aleatoriza, los resultados se deben interpretar con precaución.
MacMahon B., Trichopoulos D. Epidemiology: Principles and Methods. 2nd ed. Boston: Lippincott Williams & Wilkins; 1996
EC donde n=1EC donde n=1
• Consiste en modificar de manera sistematizada el tratamiento de un paciente durante una serie de periodos predeterminados para confirmar o rechazar la efectividad del tratamiento
• Enfermedades raras, variabilidad interindividuos, síntomas subjetivos crónicos, para suspender tto. prolongados
• Aleatorización, doble ciego, medición y análisis• Unidad experimental: periodo de tratamiento aleatorizado• Eficacia global versus efectividad particular
Larson EB, Ellsworth AJ n-of-1 trials: increasing precision in therapeutics
ACP Journal Club 1993;119 (suppl 1):A16-A19
Ensayo Clínico Controlado Ventajas:• Único diseño que permite establecer Causalidad• Utiliza razonamiento hipotético-deductivo (busca
descartar la hipótesis de trabajo, más que confirmarla)• Reduce la mayoría de los sesgos potenciales a
comparar dos o más grupos “idénticos”• Evaluación rigurosa de una variable en un grupo
definido de pacientes• Permite la conducción de metaanálisis
Ensayo Clínico Controlado• ¿La Panacea…?
– Diferentes Perspectivas • Metodológica/Científica• Bio-Ética• Regulatoria• Financiera/Económica• “Práctica”
Ensayo Clínico Controlado Desventajas:• Costo y complejidad en su implementación
– Recursos materiales– Tiempo
• Establece eficacia (causa efecto en el mundo ideal), no efectividad ni eficiencia
• Puede tener poca aplicabilidad práctica
Razones por las que se tendrían que utilizar estudios con un diseño de menor solidez para tomar decisiones clínicas:
1. Etica – Los ECC generalmente no pueden aplicarse a preguntas de riesgo potencial
2. Costo – Los ECC cuestan bastante más3. Factibilidad – A veces puede ser físicamente
imposible4. Cuestiones Practicas – No todas las preguntas
requieren un ECC o una revisión sistemática
Hechos en Investigación Clínica• Causalidad sólo puede ser establecida con un
Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC
(diseño experimental)• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia
científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden
ECC para aprobar nuevos medicamentos
Conclusión Metodológica…Siempre que sea factible, hay que hacer
un Ensayo Clínico Controlado (o pedirlo/buscarlo para tomar una
decisión médica) JL Viramontes
Clasificación de los ECCs1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
2. Por su diseño– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,
Distribución Estadística
3. Por su logística en la ejecución– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro, Multi-
institucional/Una sola institución
4. Por su financiamiento– Vinculado o no con la Industria farmacéutica
5. Por su rigor metodológico– Buenos/Malos o Creíbles/No Creíbles
““Se necesita un acto de fe siempre que Se necesita un acto de fe siempre que se aplica el resultado de un estudio se aplica el resultado de un estudio
a la población en general o a la población en general o a una persona determinada”a una persona determinada”
Manual para la Colaboración Cochrane
La Ejecución de un ECC siempre hace la diferencia