Síndrome de Marfan

Historia

Este síntoma lleva el nombre de su descubridor, Dr. Antoine Marfan, el cuál, en 1896, presentó el caso de una niña de 5 años, Gabrielle P, a la Société Médicale des Hôpitaux de Paris. Marfan llamó la atención en los miembros desproporcionadamente largos unidos a delgadez ósea. La madre de la niña había notado las anormalidades de su hija al nacer. Los dedos de pies y manos eran excepcionalmente largos y delgados. Marfan usó el término "dedos de araña" (aracnodactilia) y de dolicostenomelia, para referirse a la enfermedad. La niña empeoró de sus alteraciones óseas y hoy se cree que murió de tuberculosis. Curiosamente señalan algunos que la niña no murió por el llamado síndrome de Marfan. Quien sí padecía esa enfermedad fue la niña descrita por Achard en 1902.

En 1902 Henri Méry y Léon Babonneix estudiaron de nuevo el caso; tenían la ventaja de disponer ya de radiografías. Notaron que tenía una gran escoliosis y que había asimetría torácica, usaron el término hipercondroplasia.

Achard, como hemos dicho, informó de otra muchacha con manifestaciones similares y tituló su artículo "la aracnodactilia", en base a sus dedos largos. Achard también hizo un comentario sobre el hiperflexibilidad articular de su paciente y la naturaleza familiar de su condición.

Patogenia

Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante, esto significa que dicha enfermedad tiene la misma probabilidad de aparecer en un sexo que en otro y ser éstos capaces de transmitirlo a la descendencia. Siempre que haya un individuo afectado, significara que ha recibido al menos un alelo dominante de uno de sus padres. Puede ocurrir también, que a pesar de que los padres no sean portadores, el nuevo individuo si padezca la enfermedad, debido a una nueva mutación o por un fenómeno de penetrancia reducida.

Esta enfermedad se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15. El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte estructural de las fibras elásticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede

conducir a distintas consecuencias como rotura de paredes arteriales, formación de aneurismas), megalocórnea, aracnodactilia, etc.

Esta enfermedad es causada por un defecto (mutación) en el gen que determina la estructura de la fibrilina, ésta es la responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina, forman parte de la matriz extracelular de los tejidos, es una proteína que constituye una parte importante del tejido conectivo.Una alteración en esta proteína provocara una destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales y la producción de fibras elásticas anormales.Se piensa que la fibrilina normal actuaría inhibiendo la formación de huesos largos y que las fibras elásticas serían las responsables, mediante su tensión, de controlar dicho crecimiento, por tanto, al existir alteraciones en estas estructuras, se produciría un aumento exagerado de los huesos.

Se nace con el Síndrome de Marfan, aunque puede ser que no se le diagnostique hasta más tarde. Aun cuando todas las personas con el Síndrome de Marfan tienen un defecto en el mismo gen, la mutación es diferente en cada familia; no todas las personas experimentan las mismas manifestaciones clínicas o con la misma severidad. Esto se conoce como expresión variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los científicos aún no logran entender por qué ocurre esta expresión variable en las personas con Marfan.

Esta variabilidad es llamada "heterogeneidad alélica", y es la responsable de que un mismo gen produzca diferentes mutaciones, y por tanto, variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes.

Herencia

El gen de la fibrilina mutada puede ser heredado de uno de los padres, quien también padece el Síndrome de Marfan. La mutación es un rasgo genético dominante, lo cual significa que todos los hijos de una persona con síndrome de Marfan tienen un 50% de probabilidades de heredar la mutación y un 50% de no heredarla. Sólo los hijos que heredan la mutación desarrollan los signos y síntomas del Síndrome de Marfan.

Se estima que el 25% de los casos de síndrome de Marfan son esporádicos. Esto significa que son causados por una nueva mutación que se produjo de forma fortuita en uno de los genes de la fibrilina en un espermatozoide o un óvulo de un progenitor no afectado. Dos padres

que no están afectados tienen una probabilidad de uno entre 10.000 de tener un niño o niña con Síndrome de Marfan. .

Al igual que con otros trastornos hereditarios, el síndrome de Marfan no puede contagiarse de otra persona. Si bien puede diagnosticarse a cualquier edad, los signos y síntomas del síndrome de Marfan ocurren sólo cuando la persona tiene la mutación.

Cuadro clínico

El diagnostico se basa principalmente en los rasgos físicos. Existen 3 formas: marfan neonatal, marfan infantil y marfan clásico.

a) Marfán neonatal. Los escasos casos reportados han sido esporádicos. En la ecocardiografía prenatal se ha detectado cardiomegalia con insuficiencia tricuspídea severa. Al nacer, se evidencia alteraciones esqueléticas y de piel (extremidades largas con dedos finos, aspecto envejecido, piel laxa, hipotonía, alteraciones del tórax, contracturas en flexión, micrognatia) y cardiovasculares (insuficiencia mitral y tricuspídea severas, cardiomegalia, dilatación aórtica y pulmonar, arritmias, prolapso mitral y tricuspídeo, aneurismas masivos de la aorta ascendente y descendente). La muerte ocurre en horas o días por insuficiencia cardíaca.

Figura. Imágenes ecocardiográficas de aorta en paciente normal y con síndrome de Marfán.

A: Eje largo paraesternal de aorta normal. B: Eje largo paraesternal de dilatación aórtica con prolapso, en paciente con síndrome de Marfán. C: Eje corto paraesternal de aorta normal. D: Eje corto paraesternal de dilatación aórtica en paciente con síndrome de Marfán.

b) Marfán infantil. En el desarrollo de la enfermedad en este grupo, destaca la descripción hecha por Lipscomb en 40 niños menores de 16 años, con seguimiento de hasta 10 años a través de evaluación clínica y molecular. En este estudio, la edad al diagnóstico de los casos esporádicos fue de 11,4±3,95 años y en los familiares 7,3±5,23 años. La aparición de las manifestaciones clínicas extracardíacas se describen en la Tabla 1, comprobándose el carácter evolutivo de ellas en relación a la edad. Las lesiones cardiovasculares se presentaron en 55% de los casos, todos asintomáticos, predominando la dilatación aórtica en 42% de los niños, con una edad media de detección de 11±3,9 años. Se evidenció, además que al completarse la maduración y el fenotipo esquelético, la mayor parte de los pacientes tenían compromiso cardiovascular. Como manifestación asociada, describe retardo de la marcha y trastornos del aprendizaje. Otra revisión, de 86 casos, efectuada por Geva en 1990, que incluyó casos neonatales e infantiles, se describe mayor frecuencia en hombres (2/3 de los

casos), predominio de casos esporádicos (70%) y edad media al diagnóstico de 3,2 meses; con compromiso esquelético en 100% de los pacientes y anomalías oculares en 83%. Respecto del compromiso cardiovascular, las lesiones más frecuentes fueron: prolapso mitral, 96%, dilatación raíz aórtica, 86% e insuficiencia mitral, 84%. La edad media de muerte fue de 16,3 meses. El 74% presentó insuficiencia cardíaca y 21% requirió cirugía. En lactantes hubo mayor morbimortalidad por lesiones de la mitral y en la niñez-adolescencia por compromiso aórtico. Estos datos documentan que el síndrome de Marfán neonatal-infantil tiene características clínicas y pronóstico claramente diferentes que los reportados en los pacientes de mayor edad.

c) Marfán clásico. Esta forma de presentación es la más frecuente y reconocida y se presenta en niños, adolescentes y adultos. Los criterios más recientes para el diagnóstico de la enfermedad son los proporcionados por la Nosología de Ghent en 1996 (Tabla 2), que se basan en la historia familiar-genética y el compromiso de los diferentes órganos o sistemas afectados. Para evaluar los criterios de Ghent se debe considerar dos conceptos: uno es el criterio mayor, como evidencia de signo de alta especificidad de la enfermedad porque es infrecuente en otras condiciones o en la población general y otro es el compromiso de órgano o sistema, que indica afección pero con menor trascendencia en el diagnóstico. Las alteraciones esqueléticas son las más frecuentes y precoces de detectar y por ello son las que primero establecen la sospecha de la enfermedad. Son progresivas con la edad y se completan en la adolescencia. Destacan por su frecuencia la talla alta con mayor envergadura, pectum excavatum o carinatum, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular y paladar ojival. La evaluación clínica se puede complementar con estudios

radiográficos, principalmente con radiografía de pelvis, cuando se requiere detectar protrusión acetabular. Las lesiones cardiovasculares determinan el pronóstico del síndrome de Marfán, ya que son las que ocasionan la mayor mortalidad, con 70%-95% de los casos, siendo más específica y frecuente la dilatación aórtica. Su incidencia depende de la edad: 40%-80% en niños y 80%-100% en adultos. La dilatación inicial compromete los senos de Valsalva y aorta ascendente y por ser progresiva se produce dilatación de la raíz aórtica, que lleva a insuficiencia valvular. Es de mal pronóstico por su carácter evolutivo, con riesgo de complicaciones como disección y ruptura. La dilatación se acelera con el estrés físico o emocional y con el embarazo. El compromiso de la válvula mitral (prolapso, insuficiencia) es frecuente pero menos grave. Las lesiones cardiovasculares son diagnosticadas rutinariamente por ecocardiografía transtorácica o transesofágica, esta última más resolutiva en estudios de arco aórtico. La tomografía axial computada (TAC) es necesaria en pacientes que presenten dilatación aórtica acentuada (cercana a 50 mm por ecocardiografía en pacientes con talla adulta), para tener una medición más precisa, a objeto de determinar requerimientos de cirugía. La resonancia magnética (RM) se ha empleado en forma precoz para evaluar la distensibilidad aórtica, que es un indicador del estado de sus propiedades elásticas y por ello permite detectar compromiso antes que ocurra la dilatación. También se ha señalado como útil para detectar asimetría de la raíz aórtica, como signo temprano de riesgo de disección y por ser más precisa que la ecocardiografía en las lesiones de arco aórtico en adultos. El compromiso ocular es frecuente (70%) y progresivo. La lesión más específica para el diagnóstico es la subluxación del cristalino, sin embargo, es necesario también identificar vicios de refracción para preservar la máxima función visual. Existe mayor riesgo de glaucoma, cataratas y desprendimiento de retina, aun en ausencia de subluxación de cristalino. El estudio oftalmológico se realiza por evaluación del segmento anterior mediante biomicroscopia, córnea plana por queratometría y miopía axial por ultrasonido o refractometría. El daño pulmonar debe sospecharse con síntomas sugerentes de neumotórax o con radiografía de tórax que presente bulas apicales. La evaluación de piel y tegumentos en búsqueda de estrías atróficas no relacionadas a cambios bruscos de peso ni embarazo y hernias insicionales o recurrentes, debe ser rutinaria, ya que contribuye a aportar información para el caso de pacientes con cuadros clínicos sospechosos pero incompletos. La ectasia dural es una dilatación del saco dural principalmente lumbosacro, asintomática. En casos extremos puede provocar erosión vertebral y meningocele anterior. Se han descrito cefaleas posturales por extravasación de

líquido cefalorraquídeo (LCR) e hipotensión intracraneal. El diagnóstico se puede realizar por TAC y RM. Rose comparó las nosologías de Beighton 1988 (Berlín) y de Paepe (Ghent) 1996 como criterios diagnósticos para Marfán, detectando que 19% de los pacientes del criterio Berlín no cumplía los estándares de Ghent; además, mediante estudios dirigidos constató que la ectasia dural es la segunda manifestación más común, determinando 23% del diagnóstico de Marfán bajo los criterios de Paepe, por lo que se recomendaría realizar su búsqueda en forma rutinaria.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial se debe realizar con otras enfermedades genéticas que comprometen el tejido conectivo y enfermedades metabólicas que presentan algunos hallazgos clínicos semejantes pero presentados en forma aislada

(Tabla 3). En nuestro medio, por no contar con estudios moleculares, tiene importancia la realización del test de nitroprusiato para descartar homocistinuria7.

DIAGNÓSTICO

Los criterios para el diagnóstico del Sindrome de Marfan fueron revisados en 1996 (University Hospital Ghent, Bélgica) y se realiza al combinar manifestaciones clínicas mayores y menores conocidos como Criterios de Ghent.

Criterios Mayores: son las características no frecuentes en otras condiciones o en la población general.

Criterios menores: son características frecuentes en la población general

Sistema Cardiovascular

Criterios Mayores Dilatación de la Aorta con o sin Insuficiencia Aórtica. Disección Aórtica.

Criterios Menores Prolapso de Válvula Mitral. Calcificación del anillo mitral. Dilatación de la Arteria pulmonar. Dilatación de la aorta abdominal en menores de 50 años.

Sistema ocular

Criterios Mayores Luxación de cristalino. Desprendimiento de retina.

Criterios Menores Cornea Plana. Miopía.

Sistema respiratorio

Criterios Menores Bullas. Neumotórax espontáneo.

Piel

Criterios Menores Estrías. Hernias a repetición.

Sistema esqueletico

Criterios Mayores Pectum excavactum. Pectum carinatum. Escoliosis. Signo de la muñeca pulgar. Reducida extensión del codo menor de 170°. Pies planos. Protusión del acetábulo.

Criterios Menores Hipermovilidad (Hiperlaxitud) de las articulaciones. Profunda arcada patelar (o paladar profundo). Apiñamiento de dientes. Apariencia facial: dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos,

retrognatia, caída palpebral, fisura palpebral.

SINTOMAS

El Esqueleto

El Sindrome de Marfan envuelve al esqueleto y sus ligamentos de soporte, por ende compromete también a la masa muscular. La afectación es variable, no es igual en todos los pacientes. Pueden tener distinto grado de severidad ósea.

El motivo de las alteraciones que ocurren es debido a que está afectado el tejido conectivo que forma parte de los ligamentos de sostén. El crecimiento óseo y la constante presión produce la distensión de los ligamentos; es por eso que los pacientes tengan hiperlaxitud, escoliosis, cifosis, pies planos, etc.

El crecimiento exagerado como la falta de desarrollo muscular, es tema de investigación actualmente. Los pacientes sufren de dolor de diferente grado en espalda, brazos, piernas y articulaciones. También de cefaleas.

El paciente con Marfán puede presentar:

Escoliosis

Radiografía de columna con escoliosis

Es la curvatura de la columna en forma de “S” o “espiralada” de las vértebras debido a la anormalidad de sus ligamentos y el rápido crecimiento de los niños con SM. Sólo el 50% desarrollan escoliosis y sólo un tercio de estos requiere tratamiento. Si durante la niñez no desarrolla escoliosis, raramente se vea en la adultez. El diagnóstico se realiza con el examen físico y la RX de columna vertebral completa (espinografia). En la Rx se puede ver el grado de compromiso, midiendo el ángulo formado entre las 2 vértebras mas inclinadas. La escoliosis puede ser leve, moderada o severa, dependiendo de los grados del ángulo formado.

De 20° leve: raramente requiere tratamiento, sólo la recomendación de realizar ejercicio físico como la natación.

20°-40° moderado: crece la posibilidad de que aumente en la adultez. Estos niños o adolescentes (en general tienen 14 o 16 años), deben usar corsé además de practicar el ejercicio físico.

40°-50°: es una escoliosis severa que requiere tratamiento quirúrgico, fijando la columna con placas metálicas para que no siga encorvándose la columna.

Cifosis

Radiografía de columna con cifosis

Es una exageración de la curvatura de la columna tornándose más convexa. El tratamiento es similar al de la Escoliosis

Espondilolistesis

Es el desplazamiento de una vértebra sobre otra especialmente en la columna inferior.

Pectum Escavactum

Pectus excavatum

Es el hundimiento del esternón. Esto puede ocurrir en diferentes grados y se observa más frecuentemente en los adultos que en los niños. En los casos más severos puede comprometer al corazón o el pulmón. El tratamiento es quirúrgico en los casos más serios y consiste en levantar el esternón y las costillas, colocando una barra de metal. El resultado de esta cirugía es altamente exitoso.

Pectum Carinatum

Pectus carinatum

Es la protusión del esternón hacia afuera. No produce compresión de órganos. El tratamiento es quirúrgico pero se realiza únicamente por una cuestión estética.

Ectasia Dural

Gráfico de ectasia dural

La duramadre también esta formado por tejido conectivo. En la parte inferior de la medula espinal por debilitamiento y afinamiento de la dura, ésta se dilata o se distiende provocando desde un simple disconfort en la región lumbosacra o dolor abdominal y también el debilitamiento en los miembros inferiores. El diagnóstico se realiza por la resonancia magnética y se lo considera un criterio diagnóstico de SM.

El corazón y los vasos sanguíneos

Problemas en el corazón y los vasos sanguíneos. El problema más grave asociado con el síndrome de Marfan es la debilidad de la pared de la aorta. La aorta es la arteria más grande del cuerpo y es la encargada de transportar sangre rica en oxígeno desde el lado izquierdo del corazón al resto del organismo. El síndrome de Marfan hace que la pared de la aorta se debilite y estire gradualmente (dilatación aórtica). Con el tiempo, esto puede causar una ruptura (disección) en el revestimiento de la aorta. Entonces, la sangre se filtra hacia el interior de la pared aórtica y, a veces, la perfora y hace que la sangre llegue al tórax o al abdomen. Si no se las detectan y tratan, estas complicaciones pueden producir una muerte súbita.Válvulas cardíacas anormales. Las válvulas cardíacas son pequeñas aletas o compuertas que sólo permiten que la sangre circule en un sentido a través del corazón. Con el síndrome de Marfan, la válvula mitral del corazón suele ser grande y flexible (prolapso de la válvula mitral). La válvula mitral anormal puede permitir que la sangre circule brevemente hacia atrás durante un latido. En algunos casos, esto crea un ruido anormal (murmullo cardíaco) que el médico puede oír con el estetoscopio. A veces, el prolapso de la válvula mitral puede asociarse con latidos irregulares o acelerados y con la falta de aire.

Los ojos

En más del 60 por ciento de las personas que padecen el síndrome de Marfan, el cristalino de uno o de ambos ojos se encuentra descentrado. Esto se conoce como ectopia lentis. La mayoría de las personas afectadas también tiene miopía y astigmatismo (los ojos no pueden enfocar claramente). Las personas con síndrome de Marfan tienen un riesgo mayor de desprendimiento de la retina (desgarramientos en el revestimiento sensible a la luz en la parte posterior del ojo), cataratas (nubosidad del cristalino del ojo) y glaucoma (aumento de la presión en los ojos). Las personas con síndrome de Marfan suelen desarrollar cataratas y glaucoma a una edad más temprana que la población en general. El desprendimiento de la retina y el glaucoma pueden llevar a la pérdida de la vista.

La piel

Muchas personas con el síndrome de Marfan tienen:

a. marcas de estrías en la piel. Las estrías no son un problema de salud.

b. una hernia (parte de un órgano interno que se sale de su cavidad natural).

El sistema nervioso

El cerebro y la médula espinal están cubiertos por fluidos y una membrana. La membrana está hecha de tejido conectivo. Cuando las personas con el síndrome de Marfan envejecen, la membrana se puede debilitar y estirar. Esto afecta los huesos en la parte baja de la columna vertebral (espina). Los síntomas de este problema incluyen:

a. dolor de estómagob. piernas adoloridas, adormecidas o débiles.

Los pulmones

Las personas con síndrome de Marfan a veces desarrollan problemas respiratorios, como falta de aire. Los problemas respiratorios pueden ser resultados de anomalías esqueléticas que no permiten que el pecho se expanda totalmente o del colapso súbito de los pulmones (denominado neumotórax espontáneo). Los adultos con síndrome de Marfan tienen un riesgo mayor de enfisema temprano, un trastorno respiratorio normalmente asociado con el fumar, aunque no sean fumadores. Las personas con síndrome de Marfan también pueden tener breves pausas en la respiración durante el sueño, lo que se conoce como apnea del sueño.

Exámenes

Un examen físico completo.

Un examen ocular por un oftalmólogo. El oftalmólogo utiliza gotas oculares para dilatar totalmente las pupilas de los ojos y las examina con una lámpara de rendija (un microscopio con una luz) para buscar la dislocación del cristalino.

Pruebas del corazón, como un electrocardiograma (EKG) y un ecocardiograma. El EKG mide la actividad eléctrica en el corazón

El ecocardiograma

El método más útil para la evaluación cardiológica en el SM es el ecocardiograma. Este método sencillo y de bajo costo que permite medir diámetros de aorta y detectar insuficiencia de válvulas. Se deben realizar distintas mediciones de la raiza aortica: anillo, seno de Valsalva, unión seno tubular y aorta ascendente. Estas medidas deben ser ajustadas por edad y tamaño corporal. El agrandamiento aortico es el hallazgo mas común del SM en la zona de los senos de Valsalva y puede estar asociado a insuficiencia de la válvula aortica. Cuando el diámetro de la raíz aortica es 5cm o mayor de esta la probabilidad de disección y ruptura aortica es alta. También puede ocurrir disección sin dilatación aortica por esto es importante hacer un ecocardiograma una vez al año como minino. El ecocardiograma transesofagico es el estudio de ecocardiografía más preciso y también utilizado dentro del quirófano para evaluar el funcionamiento de las reconstrucciones valvulares y de esta forma ayudar al cirujano en la técnica quirúrgica. Con respecto al prolapso de válvula mitral muchas veces el prolapso se diagnostica con este método. Es más común encontrar el prolapso de ambas valvas en el SM y puede estar asociado insuficiencia valvular.

Tomografía computada

Otro método utilizado es la Tomografía Computada helicoidal con contraste de toda la aorta. En el seguimiento de los pacientes que no están operados y también en los que están operados deben realizarse para observar todo el recorrido aortico. Este método diagnóstico nos permite descartar dilataciones en otros segmentos de la aorta como en el arco porción descendente y abdominal.También se utiliza la Resonancia Magnética siendo un estudio de alta precisión para el diagnóstico

Antecedentes familiares para determinar si hay otros miembros de la familia que tengan o pudieran tener síndrome de Marfan y/o que hayan muerto prematuramente debido a un trastorno cardíaco no explicado o un aneurisma. Un aneurisma es una protuberancia de

un vaso sanguíneo, como la aorta, que a veces puede hacer que el vaso se rompa.

Pruebas genéticas de una muestra sanguínea para confirmar el diagnóstico.

Una IRM de la columna lumbar para detectar ectasia dural.

Tratamiento

Los avances en el tratamiento han mejorado notablemente las perspectivas para los niños y adultos afectados. Actualmente, la expectativa de vida de las personas con síndrome de Marfan que reciben el tratamiento adecuado es de aproximadamente 70 años.

La mayoría de los problemas asociados con el síndrome de Marfan pueden tratarse en forma eficaz siempre y cuando se los diagnostique a tiempo. Por lo general, este trastorno debe ser tratado por un equipo de médicos y profesionales de la salud especializados supervisados por un solo médico familiarizado con todos los aspectos del síndrome de Marfan.

El esqueleto

Los niños y adolescentes con síndrome de Marfan son monitoreados anualmente para detectar cualquier signo de escoliosis. Muchos desarrollan escoliosis leve, que puede no requerir tratamiento. En casos más graves o progresivos, la escoliosis puede causar dolor de espalda y falta de aire. En estos casos, se recomienda el uso de un soporte ortopédico o cirugía. A veces, el soporte ortopédico detiene el avance de la escoliosis aunque en otros casos se requiere una cirugía para corregir la deformidad. Las deformidades de la pared torácica (pectus) también pueden interferir con la respiración normal. Puede realizarse una cirugía correctiva para aliviar estos síntomas.

El corazón y los vasos sanguíneos

Para prevenir o reducir los problemas cardíacos, los médicos suelen recomendar el tratamiento con medicamentos para la hipertensión llamados betabloqueantes. Estos medicamentos reducen la fuerza y la frecuencia de los latidos del corazón y las exigencias a las que se somete la pared de la aorta.  Los estudios sugieren que los

betabloqueantes pueden reducir el ritmo de dilatación de la aorta y ayudar a evitar su ruptura. Las personas que no pueden tolerar los betabloqueantes a veces se tratan con otros medicamentos para la hipertensión, como bloqueantes del canal de calcio o inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Estudios más recientes sugieren que los medicamentos para la hipertensión llamados bloqueantes de los receptores de la angiotensina pueden ayudar a prevenir o incluso a revertir la dilatación aórtica. Se están realizando estudios más extensos para comprobar la eficacia de estos medicamentos.

A pesar del uso de medicación, a veces la aorta continúa dilatándose. En estos casos, los médicos recomiendan una cirugía para reparar la aorta antes de que pueda producirse su ruptura o disección. Para planificar el momento en que debe realizase, los médicos evalúan una serie de factores, como el tamaño de la aorta y la velocidad a la que se dilata, los antecedentes familiares de dilatación/disección aórtica y si la válvula aorta tiene pérdidas.

Existen varias opciones quirúrgicas para la reparación de la aorta. Una de ellas consiste en reemplazar una sección de la aorta con un tubo sintético (injerto compuesto) y, según el caso, reparar o reemplazar la válvula aórtica. Más recientemente, algunas personas con síndrome de Marfan se han sometido a lo que se conoce como procedimiento con preservación de la válvula, en el que se conserva la válvula aórtica y se reemplaza una parte de la aorta más cercana al corazón. Las personas con síndrome de Marfan deben realizarse la cirugía aórtica en un hospital con cirujanos especializados y  considerar con ellos los pros y los contras de las diferentes opciones quirúrgicas.

Una cirugía preventiva temprana para la dilatación aórtica es más segura que esperar hasta que sea necesaria una cirugía de emergencia. Un estudio realizado en 1999 comprobó que con la cirugía preventiva la tasa de mortalidad era del 1.5 por ciento frente al 12 por ciento para pacientes que se habían sometido a una cirugía de emergencia.7

Cuando es necesario, también pueden reemplazarse o corregirse otras válvulas cardíacas defectuosas mediante intervenciones quirúrgicas. Después de someter a un paciente a una operación para reemplazar una de sus válvulas cardíacas, deberá tomar medicamentos anticoagulantes durante el resto de su vida, ya que la sangre tiende a coagularse al entrar en contacto con válvulas artificiales.

Las personas con síndrome de Marfan que se han sometido a una cirugía para reemplazar una válvula cardíaca o que tienen ciertas anomalías cardíacas son propensas a infecciones en la pared o en las válvulas cardíacas. Es necesario tratarlas en forma preventiva con antibióticos

orales antes de realizar cualquier procedimiento dental de rutina (incluida limpieza, obturaciones o empastes y extracciones) para evitar que liberen bacterias en el torrente sanguíneo. Todas las personas con síndrome de Marfan deben consultar a su cardiólogo para determinar si necesitan antibióticos antes de realizarse un procedimiento dental.

Algunas personas con síndrome de Marfan que se han reparado la parte superior de la aorta experimentan un agrandamiento de otras partes de su aorta. Es necesario realizar un seguimiento de estas personas con ecocardiogramas seriales y una tomografía computada o resonancia magnética del tórax, abdomen y pelvis, al menos una vez al año. En algunos casos, puede requerirse una reparación quirúrgica.

Los Ojos

Los niños y adultos con síndrome de Marfan deben realizarse un examen ocular anual con un oftalmólogo. La mayoría de los problemas oculares, como la miopía, puede corregirse con anteojos o lentes de contacto. Por lo general, el tratamiento temprano de las cataratas y el glaucoma pueden prevenir o atenuar los problemas de la vista. Las retinas desprendidas pueden tratarse con láser.

La Dieta

Lleve una dieta equilibrada que le ayude a mantener un estilo de vida saludable, aunque ninguna vitamina o suplemento puede detener, curar o prevenir el síndrome de Marfan.

Ejercicio

La mayoría de las personas puede beneficiarse con alguna forma suave de ejercicio. Si la actividad física es intensa, puede exigir un esfuerzo adicional a la aorta. Por lo tanto, se recomienda a los niños y adultos con síndrome de Marfan abstenerse de realizar ejercicio intenso, incluidos los deportes competitivos, de colisión y de contacto, y de levantar objetos pesados. Bajo la supervisión de su médico, muchos pueden realizar actividades menos intensas, como caminar, correr lentamente, jugar al golf, nadar y andar en bicicleta y jugar al tenis a un ritmo pausado.

Complicaciones

Las complicaciones pueden abarcar:

Regurgitación aórtica Ruptura aórtica Endocarditis bacteriana Aneurisma aórtico disecante Agrandamiento de la base de la aorta Insuficiencia cardíaca Prolapso de la válvula mitral Escoliosis Problemas de visión

PREVENCIÓN

A. Prevención primaria: se debe plantear la realización de consejo genético considerando la tasa de recurrencias, opciones de reproducción y existencia de nuevos casos en otros familiares recordando la variabilidad de fenotipo dentro de la misma y entre familias. Cada hijo de un individuo afectado presenta 50% de riesgo de heredar el síndrome de Marfán. El diagnóstico molecular prenatal no se encuentra disponible en forma rutinaria y rara vez se ha hecho diagnóstico por ecografía de fetos afectados.

B. Prevención de complicaciones:

1) Se requiere evaluación anual ortopédica, cardiovascular y oftalmológica para detectar la aparición de lesiones, la evolución de ellas cuando están presentes y para tratarlas oportunamente cuando lo requieren. Evaluación por genetista para confirmación y seguimiento. Realizar vigilancia pediátrica de los parámetros de crecimiento y desarrollo. Pautas de seguimiento profesional y guías anticipatorias por edad, principalmente destinadas a la educación de los padres y pacientes son recomendadas por el Comité de Genética de la Academia Americana de Pediatría26.

2) La evaluación cardiológica debe ser tanto clínica como ecocardiográfica y su frecuencia dependerá tanto de la existencia de lesiones como de su severidad. Recomendaciones precisas de actividad física de acuerdo al grado de compromiso cardíaco se encuentran avaladas con evidencia IA y IIA. En niños, es necesario focalizarlos hacia el desarrollo de habilidades y deportes como golf, marcha, pesca.

3) Efectuar profilaxis de endocarditis infecciosa cuando existe

compromiso valvular, después de reemplazo de raíz aórtica o si hay válvula protésica.

4) Uso de betabloqueadores destinados a evitar la aparición de la dilatación aórtica en todos los pacientes con Marfán, o detener su progresión cuando ya ha comenzado para reducir el riesgo de disección. Un ensayo clínico aleatorio de tratamiento con propanolol en 70 adolescentes y adultos jóvenes con Marfán comparado con pacientes que no recibieron fármaco, demostró una reducción de la tasa de dilatación aórtica y menos complicaciones en el grupo tratado. Otro estudio posterior mostró que la terapia con metoprolol y atenolol reducía significativamente el promedio de presión arterial y rigidez aórtica en pacientes con Marfán versus controles. Estos estudios proporcionan fuerte evidencia de que los betabloqueadores deberían ser considerados en todos los pacientes con Marfán, particularmente en los más jóvenes. Su uso se fundamenta en las propiedades de disminuir el inotropismo, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la rigidez aórtica y debe ser precoz y a dosis adecuadas. Se recomienda mantener frecuencias cardíacas en reposo menores de 70x' en adultos y 80x' en niños y postejercicio menores de 100x' en adultos y 110x' en niños, las cuales deberían ser monitorizadas con Holter. Considerar que hay pacientes no respondedores a esta terapia y los efectos adversos, como agravamiento de asma o letargia que pueda provocar trastornos del aprendizaje y bradicardia sintomática. En caso de contraindicación o falta de respuesta a los betabloqueadores se ha usado inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del calcio, sin embargo, es necesario disponer de mayor número de ensayos clínicos que demuestren su utilidad.

5) El embarazo puede agravar las lesiones cardiovasculares por la presencia de un estado hiperdinámico, existiendo mayor riesgo de ruptura aneurismática; el riesgo es menor si el compromiso cardíaco es mínimo y la raíz aórtica es menor de 40 mm. Se recomienda evitarlo si existe dilatación mayor de 44 mm o realizar cirugía preventiva antes del embarazo; con diámetros entre 40 y 44 mm se debe evaluar de acuerdo a la velocidad de dilatación y a la historia familiar. Si hay dilatación moderada, realizar ecocardiografía frecuente para observar si hay progresión rápida de la lesión. Controlar efecto de betabloqueadores en el recién nacido. En la gestación, se ha recomendado también el uso de labetalol. La vía del parto aún es motivo de debate, planteándose parto vaginal o cesárea de acuerdo a las lesiones existentes y su grado. Se debe evitar el estrés del parto con anestesia epidural y hacer esfuerzos por acortar la segunda fase del trabajo de parto. La anestesia raquídea o epidural debe administrarse sólo después de considerar la presencia de ectasia dural. Se han reportado casos de cesárea de urgencia y posterior cardiocirugía en casos de riesgo inminente de

disección o ruptura aórtica.6) Realización de fisioterapia para mejorar el tono muscular y actividad

física moderada no traumática (natación, bicicleta) de acuerdo al compromiso cardíaco.

7) Frenación de la talla a través de inducción de pubertad precoz.8) Buscar impedimentos del aprendizaje: trastorno visual, retardo

motor, baja autoestima, efecto de medicamentos.9) Apoyo sicológico para el niño y su familia. Evaluar aspectos positivos

del paciente y capacidad de los padres de tratarlo como un niño normal, como la familia se comporta con un niño en condición crónica. Buscar grupos y literatura de apoyo. En adolescencia, apoyar con educación respecto de estilo de vida, limitaciones físicas y ocupacionales, sexualidad, reproducción y riesgos genéticos.

10)

Educación en síntomas de pesquisa de complicaciones como neumotórax, disección aórtica.

11)

En pacientes con hallazgos incompletos que no cumplen con todos los criterios para la enfermedad, se sugiere reevaluar en forma anual, ya que por el carácter progresivo de esta patología pueden aparecer posteriormente.

C. Tratamiento de las complicaciones cardiovasculares: es siempre de tipo quirúrgico. En insuficiencia mitral, situación que se da especialmente en niños, se puede optar por una reparación valvular que se determina de acuerdo a los criterios generales para este tipo de lesión, como síntomas y dilatación ventricular o disfunción sistólica. En caso de compromiso aórtico, sea dilatación, insuficiencia con disfunción de ventrículo izquierdo, disección o ruptura, se realiza reemplazo de válvula aórtica y aorta ascendente con tubo valvulado y reimplante de coronarias. Esta intervención conlleva riesgos de hemorragia, tromboembolismo y complicaciones del tratamiento anticoagulante. En los últimos años se han introducido operaciones que reemplazan la raíz aórtica y aorta ascendente preservando la válvula cuando ésta aún no se ha deteriorado, siendo la más aceptada la técnica de Tirone David, que ha logrado buenos resultados con menor riesgo de hemorragia y tromboembolismo en el postoperatorio y evitando el uso de tratamiento anticoagulante. Sin embargo, se debe tener presente que por existir en pacientes con Marfán una alteración de la fibrilina, con el tiempo puede aparecer la lesión valvular, requiriéndose posteriormente el reemplazo de ésta. La indicación de cirugía en dilatación aórtica se realiza en niños y adolescentes cuando el diámetro de la raíz aórtica es mayor al doble que lo normal para la edad y superficie corporal y en caso de progresión rápida (mayor de 1 cm por año) de la dilatación. En adultos, se recomienda si es mayor a 55 mm; si es mayor de 50 mm en pacientes con historia familiar de disección, con insuficiencia severa que requiere cirugía o con crecimiento rápido de raíz aórtica mayor de 2 mm por año;

si es mayor a 45-50 mm cuando se ha planificado un reemplazo con preservación de válvula y con máximo de 44 mm en la mujer que desea un embarazo. La dilatación aórtica es la indicación más común de cirugía en niños, seguida por la insuficiencia mitral. La disección es inusual y se requiere un cuidadoso seguimiento principalmente en los más jóvenes, ya que una segunda operación puede ser necesaria después de 10 años.

EMBARAZO

Las mujeres con síndrome de Marfan que planean quedar embarazadas deben tener en cuenta varios factores importantes. En primer lugar, existe un 50 por ciento de probabilidades de que tengan un hijo con síndrome de Marfan en cada embarazo. En segundo lugar, el estrés que genera el embarazo puede causar el agrandamiento rápido de la aorta, especialmente si ya está muy agrandada antes del embarazo. En las mujeres con síndrome de Marfan que tienen una aorta de tamaño normal el riesgo de ruptura de la aorta es bajo pero existe. El riesgo aumenta durante el embarazo a medida que la aorta se agranda.

Durante el embarazo, las mujeres afectadas deben recibir cuidados prenatales de un obstetra de alto riesgo con experiencia en síndrome de Marfan. También deben consultar a su cardiólogo de forma periódica y realizarse un ecocardiograma durante el primero, segundo y tercer trimestre para monitorear el tamaño de la aorta. Si la aorta mide menos de 4 cm, por lo general el riesgo de ruptura durante el embarazo es bajo.Las mujeres que toman un betabloqueante por lo general pueden continuar tomando la medicación durante el embarazo sin riesgo alguno. Las que se han sometido a un reemplazo de la válvula generalmente deben tomar un anticoagulante oral llamado coumadina (warfarina). Debido a que este medicamento aumenta el riesgo de defectos congénitos, las mujeres embarazadas deben cambiarlo por otro anticoagulante llamado heparina, que se administra por inyección (por lo general, dos o tres veces por día), durante el embarazo.

Las mujeres con síndrome de Marfan no parecen tener un mayor riesgo de aborto espontáneo. La mayoría de las mujeres con síndrome de Marfan puede tener un parto vaginal. El médico tomará las medidas apropiadas para reducir el estrés del parto. No obstante, si la mujer tiene una dilatación aórtica considerable, por lo general se recomienda un parto por cesárea.

INVESTIGACIONES

En 1991, los investigadores financiados en parte por March of Dimes descubrieron el gen que causa el síndrome de Marfan e identificaron la proteína controlada por este gen. Desde entonces, los científicos han descubierto más de 1,000 mutaciones dentro del gen de la fibrilina. Los investigadores están procurando entender mejor el papel que desempeña el gen de la fibrilina en el crecimiento y el desarrollo del tejido conectivo. Un estudio clínico que comenzó en 2007 está comparando la eficacia de dos medicamentos diferentes para prevenir o reducir el ritmo de avance de la dilatación aórtica.

Está en etapa de investigación la realización de estudios genéticos para el diagnóstico preimplantación y prenatal, que tendrían relevancia en países donde el aborto está legalizado y en casos de familias con mutación conocida. El diagnóstico molecular postnatal es útil para identificar los individuos con riesgo de Marfán, principalmente en familias con manifestaciones variables, casos esporádicos por no tener el antecedente familiar y niños, ya que en ellos sus manifestaciones iniciales pueden ser incompletas. Un aporte para un mejor estudio cualitativo y cuantitativo de las lesiones cardiovasculares se ha obtenido a través de la ecocardiografía transesofágica (método de primera línea para enfermedades del arco aórtico), de la TAC (para obtener una visión tridimensional más precisa de las lesiones) y de la RM que permite mejor resolución de la anatomía y funcionalidad.

El Instituto Bernabeu en España, logró en febrero de 2006 el primer nacimiento mundial de un niño libre de padecer Síndrome de Marfan aplicando MDA (Multiple Displacement Amplification). El desarrollo y puesta en marcha de esta técnica permite solventar una de las principales limitaciones que se plantean en el DGP (Diagnóstico genético preimplantacional) de enfermedades monogénicas como es la cantidad de ADN disponible para realizar el diagnóstico.

SÍNDROME DE MARFAN TIPO II

Se ha definido un síndrome de Marfan tipo II o Loeys Dietz por el hallazgo de mutaciones en los genes TGFBR1 (9q33) y TGFBR2 (3p22) en algunos pacientes en los que previamente no se habían encontrado mutaciones afectando al gen FBN1, estos pacientes presentan un fenotipo bastante similar al producido por el síndrome de Marfan clásico, aunque no presentan anomalías oculares y su esperanza de vida parece ser menor. Los genes TGFBR1 y TGFBR2 codifican para el receptor TGF-Beta, se sabe que este factor tiene generalmente un efecto negativo sobre el crecimiento celular, y la inactivación de su vía contribuye a la

tumorigenesis [Mizuguchi et al., 2004; Disabella et al., 2006; Matyas et al., 2006; Loeys et al., 2006]

Famosos con Síndrome de Marfan

Aunque no es posible hacer un diagnóstico certero, por los síntomas y las descripciones de la época, se cree que sufrieron este síndrome o, al menos, presentaban molestias y morfologías marfánicas, personajes tan destacados como el faraón Akenatón, María I de Escocia, Charles Maurice de Talleyrand, Joey Ramone, Rachmaninoff, Niccolò Paganini, de quien se dice que le medían las manos abiertas 45 cm cada una o Abraham Lincoln, aunque ahora se piensa que su enfermedad realmente pudiera ser Neoplasia Endocrina Múltiple 2B. También se sabe que este síndrome aqueja en la actualidad a personajes como Flo Hyman, Ronalda Pierce, Jonathan Larson, Robert Johnson, Vincent Schiavelli, Jabe Babe, Javier Botet, Bradford Cox, Rober Madera, Austin Carlile de Of Mice & Men, y se ha sugerido que Osama bin Laden pudiera padecer esta patología

CONCLUSIONES/ EFECTOS EMOCIONALES Y PSICOLOGICOS

Un desorden genético puede causar tensión social, emocional y financiera. A menudo requiere cambiar las expectativas y los estilos de vida. Las personas con el síndrome de Marfan pueden tener emociones fuertes, incluyendo coraje y miedo. También pueden estar preocupadas acerca de si sus hijos tendrán el síndrome de Marfan.

Las personas que tienen el síndrome de Marfan necesitan tener:

un cuidado médico apropiado la información correcta un sólido apoyo social.

El obtener información genética también puede ayudarle a aprender más acerca de la enfermedad y el riesgo de transmitirla a sus hijos.

http://www.marfan.org.ar/default.asp

http://www.niams.nih.gov/Portal_en_espanol/Informacion_de_salud/Sindrome_de_Marfan/default.asp

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000418.htm

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000418.htm

http://www.nacersano.org/centro/9388_9978.asp

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872006001100014&script=sci_arttext

http://www.historiadelamedicina.org/Marfan.html