SAlll;lÓ. TEIIAPÉUTICA ANTIINFLMIATORIA 455

podría tratarse de una dermatomiositis crónica asociada a una escleroder­

mia. El caso 3 a primera vista parecía una siringobulbia, pero en realidad

se trata, como ya hemos comentado, de una dermatomiositis crónica con

arteritis, responsable, seguramente, del síndrome piramidal y quizá del

Bernard Horner. Y finalmente la enferma del curuto caso durante tres años

fue medicada de miastenia gravis y en realidad se b-ataba de una poli­

miositis crónica de forma miasténica. Para resolver los problemas de diagnóstico, al menos desde el punto

de vista etiológico, de aquellos síndromes que cursan con afección muscu­

lar (miopatía distrófica, miastenia, distrofia muscular tardía o dermatmnio­

sitis) seguimos la siguiente pauta con la ayuda de las pruebas complemen­

tarias: en primer lugar indicamos la necesidad de efectuar un E.M.G. a

fin de saber si la lesión es miógena o neurógena. Si se confirma que es mió­

gena practicamos una biopsia muscular, exámenes enzimológicos (aldolasa,

transaminasas, creatin-fosfoquinasa) y un fraccionamiento de las proteínas,

poniendo atención en la gamma. El conjunto de estos tres datos son sufi­

cientes, en la mayorla ele los casos, para damos una orientación acerca de

que si el síndrome muscular es primitivrunente distrófico o por lo contrario

si es inflamatolio.

Sesión del día 25 ele marzo ele 1966

TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA CUTANEA

J. SARRO PALAU

El tema de la comunicación es el ele reconocer lo gue considero un pe­

q~eño trabajo terapéutico, no siendo ningún hallazgo fmmacológico, in­

tnnseco en si mismo en razón directa, pero sí pretendo dar a conocer un

ensamblaje cuya sh1ergia medicamentosa nos puede dar una potenciación

de efectos. El título de la charla ele hoy, "Terapéutica antiinflamatoria", encierra

uno de los problemas más intrincados q ue podemos tener en nuestros días,

?entro de todas las ramas de la Medicina. Si arduo es mi problema para

mtentar hablar ele 1111a terapéutica, mucho más difícil sería para mí, co­

menzar con 1mas divagucioncs acerca de lo c¡ue es la ín0amaci6n. Al

efectuar una somera recopilación fragmentaria de algunos aspectos fun­

damentales de la morfología del proceso inflamatorio, me veo abocado a

456 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

tener que comenzar por los famosos signos de Celso. Tendría que hablar también, con imágenes histológicas que definan el proceso, pero teniendo en consideración que cada uno de los fenómenos hísticos que se dan en la inBamación pueden ser observados en otras muchas circunstancias, que según acertó a concretar especialmente LunARSCFI, es la conjunción de tales fenómenos lo que caracteriza este proceso, que nos permite delimi­tarlo de otros, en la medida que son posibles las delimitaciones en Bio­logía. Dichos signos son: la alteración, los fenómenos vasculares, y la neo­formación. Tal vez el ~ás destacado en el conjunto de ellos, son las altera­ciones del fenómeno vascular, lo que da su sello más peculiar a una gran parte de las inflamaciones, aunque también se vean afectados los ele­mentos parenquimatosos. El campo de batalla de la inflamación es el His­tion o Histiona, término ideado por LETTERER, para denominar esta uni­dad funcional que forman los pequeños vasos del campo terminal de la circulación con sus filetes nerviosos y tejido conjuntivo circundante. Al actuar el agente flogógeno, se procluoe en el territorio agredido, una mocli­Rcación de su estado de equilibrio, no extrañando que se vea modificado el metabolismo de la sustancia fundamental del conectivo, observándose un aumento de la misma con variaciones ele su viscosidad, a Jo que añade tUJa

cierta metacromasia. A consecuencia de la clespolimerización de los polisa­cárídos hay un aumento del agua libre, haciendo más permeable la sus­tancia fundamental que se tumefacta. En la inflamación aguda, se observa un aumento de la basofllia del citoplasma, de fibroblastos e histiocitos en relación con una activación de las síntesis de proteínas, siendo lo más inte­resante el fenómeno de la atrocitosis ele la heparina, contenido en los grá­nulos de las células cebadas, cuya ruptura es apreciable ya a los pocos minutos de iniciado el proceso inflamatorio. Pero no considero oportuno continuar extendiéndome sobre divagaciones del concepto ele inBamación, cuando todos ustedes pueden darme lecciones más claras de las que pueda dar yo mismo sobre la etiología, desarrollo, síntomas y síndromes clínicos, que caracterizan a la inflamación. El título de mi charla se debe reducir pues a una terapéutica antiinflamatoria, que bastante laboriosa es la tarea para hallarle una solución.

Desde que nos iniciamos en la Especialidad Dermatológicn, nos sentí· mas intensamente atraídos hacia un síndrome tan imp01tante, y tan co­mún en nuestra especialidad, corno es, la inflamación. Pensamos entonces que debíamos luchar contra 1.m síndrome por todo lo que éste pudiera significa~·, como consecuencia manifestativa de una causa más honda e im­portante, pero muchas veces hemos tenido humildemente que intentar lu­char contra la sintomatología, sin haber ace1tado a explicarnos cuál era la etiología que lo había producido. Es entonces cuallclo hemos recordado más, las palabras de nuestros maestros, en cuanto sugerían que el médico. podía o no podía curar, pero debía consolar siempre. Y en todo fenómen~ inAamatorio nosotros hacíamos verdadera medicina moderna, hacíamos pSI·

SA!InÓ. TEIIAPÉuTJCA ANTilNI'J,AMATORJA 457

cosomática, si es que conseguíamos dismimlir los síntomas objetivos de la enfermedad, por la cual acudía a nuestra consulta el enfermo.

Comenzamos por utilizar toda w1a gama de medicaciones tópicas y ge­nerales. Como generales, tal vez para conseguir una lucha más lógica, utili­zábamos los que teníamos mayor predilección y experiencia. En la Escuela De1matológica, donde estuve formado hace 17 años, utilizábamos los ao­tihistamínicos, los antiflogísticos, algunas veces los derivados del sulfato de magnesio, etc., consiguiendo conjm1tamente con tratamientos tópicos anti­inflamatorios, brillantes resultados en la época en que vivíamos, pero ator­mentados por la gran aparatosidad de las manifestaciones inflamatorias cu­táneas, con toda la inRuencia que produce en el psique del enfermo afecta­do, nos vimos estimulados a una búsqueda que todavía no ha cesado, y espero que me sean dadas las gracias de que jamás se me acabe el interés por la búsqueda, para hallar ciertcs anliinBamatorios, cuyo pode1·, rapidez y seguridad, los hiciera merecedores de nuestro uso constante. Comenzamos a hacer pruebas, no creativas, puesto que no nos considerábamos con las virtudes suficientes, ni con los medios, ru poseedores de la calma espiritual que debe tener el investigador. Pero tal vez como mediterráneos, en nues­tro conjunto juego de pensar consta11temente hallamos en una lógica em­pírica, soluciones que más tarde la Clínica apoyaría, y el laboratorio con­firmaría.

El enfermo, especialmente el dermatológico, aparte de recibir un shock importante, al observar constantemente todas sus dermopatías, se siente en­¡:ermo, porc1ue ve su enfermedad. El dermatólogo entonces tiene la obliga­ción de cortar un círculo vicioso que se inicia, puesto que el cuerpo enfer­mo visto por la mente atormenta a ésta, y hace que el enfermo al verse, se sienta más, y de la misma fonna que LUDWIG HEIMEYER nos ha atreyj­do a hablar del efecto de la sugestión hipnótica sobre la reacción inflama­toria, citando los ensayos de Fc.RREL, nosotros no olvidamos de que trata­mos enfermos a los cuales debemos curar brillantemente, no tan sólo para logrnr su inmediata conHnnza, si11o, pura solucionar lo más rápidamente una enfermedad ql1e siendo en sí poco importante, su cronicidad puede deshacer la psique del sujeto afecto. Pero en cuanto debíamos escoge1· al­gún antiinllamatorio, recordábamos la farmacología de DoMENJOZ, en que cuando habla ele los antiflogísticos, nos dice cuán difícil es escoger uno, ya c1ue la causa de ello radica en C]ue para su aplícación práctica, se re­quieren casi siempre, dosis relativamente grandes durante largos perío­dos, lo cual nos obliga a que el fármaco que se escoja sea bien tolerado por el organismo, y lograr <1ue su toxicidad sea mínima. Es entonces cuan­do apoyados en el conocimiento de la actuación de los anUhistamínicos y

en los resultados brillantes obtenidos siempre. con los corticosteroides, nÓs ah·evemos a buscar los más potentes de cada uno de ellos, que tuyjeran m~nos efectos secundarios, e intentar que en tma sinergia de razón, co­mun a la suma de ellos se lograra tma potenciación, para que, dando me-

458 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

nos medicamento, lográramos ttnn brillantez inmediata con efectos cura­tivos, seguros )' sostenidos.

Durante mucho tiempo estuvimos h·abajando para escoger un corti­costeroide, )' para ello tuvimos que ordenar la sucesión evolutiva de su forma estructural desde el conocimiento de un principio hasta las últimas síntesis.

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Con los primeros corticosteroides del año 1950, al que se le dio el valor empírico: 1 de la cortisona, su valor es aumentado a 1,25 con la hidrocor­tisona, remontando a 4 con la prednisolona en el año 1955, continuando con esta evolución detenida referido al efecto antiinflamatorio, pero con marcada disminución en cuanto a los efectos secundarios nocivos. Llegan­do en el afio 1961 con la síntesis de la Dexametasona, cuyo valor multi­plicativo a los efectos positivamente antiinflamatorios respecto a la primi­tiva cortisona, es aumentado por 30.

Cortisona. . Dchidrocortisona 1\fetilprednisonn Prednisolona . Triamcinolona Parametosona . Dexa', Beta 1 Metasona

25 llll! 20 ,p

7 5 " 4 2 " 0,75 mg

TA»LA ~.0 2.- Equi valencia cutre corticoesteroides

SAnHÓ. TERAPÉUTICA A.'ITUNFLAMATOlllA 459

EQUIVALE NCIA TEHAPÉuncA E NTilE CORTlCOSTEROIDES.- Habiendo lle­gado las causas que motivan para escoger un corticosteroides, procuramos equilibrar todas las ventajas de éstos con el mínimo de contraindicaciones para ser utilizados en el ser humano llegando a obtener un cuadro compara­tivo en el que se determinan retenciones de líquidos y sodio huidas de potasio, estiroulaciones psíquicas, úlceras gásh·icas, osteoporosis, etc., es-

cogiendo para nuestro trabajo la Dexametasona. ·

EfECTOS ~fCUNONIIO'S

Retención 00 Sodio

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Una vez escogido la dexametasona lo es por las mínimas cantidades de fármaco que son necesarias para marcadas respuestas. Intentamos adherir­lo con un antihistamínico que nos potencie la actividad sin llegar a canti­dades masivas de corticosteroides, siempre a ser tenido en cuenta con pa­cientes a los que se presupone un largo tratamiento o intolerancias de tipo orgánico o funcional de su economía. Por ello determinamos utilizar un del'ivado de la piperidina para lograr un equilibrio de conjugación de

estos elementos, empleando la forma, como gragea. Comenzamos nueHros estudios clínicos escogiendo toda gama de ma­

nifestaciones inflamatorias que acudían a nuestra consulta dermatológica, aumentando ]a casuística tratada con dicho procedimiento, se podían con­trolar respuestas satisfactorias que han motivado la presente comunica-

460 ANA l, t:S . St:CCIÓN ESPECL-\LTDADES

cwn, en la que se presentan más de 150 casos, tratados únicamente por dicha comunión farmacológica, en la que se equilibra la comodidad de su administración con la efectividad de sus resultados.

+ Qc.H~- N - CH O=N·CH}

o 0,0 10 9·

Toxicodermia alimenticia . Toxicodermia medicamentosa Dermitis de contacto . Eczema rezumante Eczema atópico . Eczema neurodérmico Urticaria . . . .

TABLA N.• 4

Eritrodermia pruriginosa actínica Prurigo esencial . . . Deshidrosis eczema tricofítico Queratodermia palmoplantnr Psoriasis . . Micosis fungoide Asma

TAJJl .. A N.o 5

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0.000 5 9·

N .• casos Resultados

8 7

21 12 7

22 7

16 11 13 20

1 5

152

B. M.B. M.B. M.B. M.B. M.B. B. B. B. B. M.B. B. (i rregular) B. M.B.

Referida la casuística de enfermedades dermatológica al 'cuadro orde­nador, se pueden observar los favorables resultados por su respuesta po­sitiva en las enfermedades tratadas, siendo la causa desencadenante am­pliamente variada, tal como son las toxicodermias tanto alimenticias o me­dicamen tosas, como de contacto. Enfermedades que se clasillcan dentro

SARRÓ. TERAPÉUTICA ANTill\FLA.\!ATORLo\ 461

de causa genética, por lo que está incluido en b·atamiento el Psoriasis. Y en otras en las que podemos acusar una disendocrinia como son la mayor parte de las queratosis palmo-plantares. Podríamos sintetizar que la ·actua­ción antiinAamat01·ia de esta forma de presentar r administrar fármacos conocidos, nos facilitará el combatir enfermedades del colágeno.

Dentro de enfermec;lades tratadas, se han incluido también tres en­fermos con asma, que jw1to con todos los casos presentados fueron cuida­dosamente escogidos por la acusada determinación diagnóstica. Han sido tratados enfermos con sintomatologías exuberantes por su rápida aparición de anomalia clínica, eritema, zonas rezumantes, prurito intenso, etc. Para conocer en estos casos la rapidez de respuesta terapéutica hacia la norma­lidad. También se han empleado enfermos que necesariamente se debían tratar largamente, como han sido la micosis fungoide, psoriasis y asmá­ticos. En estos enfermos cuya enfermedad les obliga durante largo tiempo

FoTo 1 FoTo 2

empleando ininterrumpidamente dicho fármaco, no ha sido provocado a los tres años de su administración ningún s(ntoma clínico que obligue a su suspensión , dato muy importante puesto que hay pacientes que con pe­quei'ias cantidades de esta terapéutica a tan largo plazo de empleo, no hacen retenciones de líquidos, no hay cara de luna, y los enfermos no acu­san prurito, sin haber tampoco manifestación dermatológicas ostensibles.

Se presenta en esta iconografía el caso de w1 paciente que padeciendo

462

un eczema marginado de hebra, intento curarlo con un preparado sulfa­

mídico tópico, provocando una acusada dermitis de contacto como se obser­va en la foto l. Es tratado con el preparado a ensayar. y a los cuatro días

se puede fotograHar nuevamente como nos demuestra la foto 2 en donde se aprecia la reabsorción de edema, normalización de epidermis, y desapa­

rición de exudado. Como dato que acompaña el proceso, pero no es el pro­

ceso, observamos un complejo hemorroidal que en el lapso de estos cuatro días de h·atamiento con esta terapéutica antiinflamatoria, regresa osten­

siblemente. Dicho paciente no es ayudado con ninguna terapéutica local,

para poder valorar justamente su respuesta a la medicación en ensayo. Como anteriormente se ha expuesto, la forma f armacéutica del producto

se ha empleado en gragea correspondiendo en la composición de la misma, la cantidad de 0,0005 g de dexametasona, con 0,10 g de N-fenil-N-bencil-

4-amino-1-metil-piperidina, por unidad. Iniciamos los b·atamientos con In administración de seis grageas dia­

riamente, y ante la presen tación de una regresión ele la sintomatología a

tratar se disminuye la dosificación llegando a una dosis de mantenimiento

durante las en fermedades de cierta cronicidad, o disminución progresiva ele las ya completamente remitidas a la normalidad, hasta el completo cese de

terapéutica. Alentados con lo que nosotros considerábamos brilla11tes resultados clí­

nicos, hemos querido practicar una honesta confrontación biológica. En este trabajo estudiamos comparativamente el efecto de dosis de dexnme­tasona de 40 gammas por kg de peso, en comparación con iguales dosis de

dexametasona, asociado al antihistamínico. La proporción entre dexameta­sooa y antihistamínico, guarda relación de uno a veinte, la misma que se ha

empleado en clínica humana. El método que nosotros hemos seguido ha

sido el siguiente: realizamos la experiencia en ratas, a las que provocá­bamos una reacción inflamatoria mediante aplicación de aceite ele croton,

sigtúendo el método de la bolsa granulomatosa de SELYE, empleamos en la

presente expeziencia 120 ratas de pesos comprendidos entre 150 y 200 g, siendo el método de proceder el siguiente: El primer ella de 1a experiencia

se forma en el dorso de todas las ratas, una bolsa gaseosa por la introduc·

ción subcutánea de 25 ce de aire, seguidamente se .inyecta en el interior de dicha bolsa 0,5 mg de m1a solución ele aceite de croton al 0,.5% en

aceite de oHva, h·anscurridos cuatro días de esta opera<.:ión, se inyecta de nuevo en el interior de la bolsa 0,5 mg de una nueva solución de aceite de

croton al 3 %. En este momento se agrupan a las ratas en cuatro lotes de treinta animales cada uno. Con todos los preparados ensayados se han he­

cho suspensiones en una solución del 0,005 '% de goma arábiga en un

volumen tal que las dosis empleadas por 100 g de rata, están incluidos en

0,2 mg de la suspensión correspondiente. Un primer grupo sirve de control sin tratamiento y recibe P.O. 0,2 mg

100 g de la solución de goma arábiga. Al segtmdo grnpo se le trata con

SAilRÓ. TER,\PÉuT!CA M.:TIINFI.AMATORIA 463

antihistamínico P.O. a la dosis de 800 gammas por kg. Al tercer grupo

recibe P. O. dexametasona, a la dosis de 40 gammas por kg. Y al cuarto

grupo recibe la asociación de d exametasona 40 gammas por kg de peso, más el antihistamínico, 800 gammas por kg de peso.

A los 14 días de iniciada la experiencia se sacrifican todas las ratas mediante el exceso de anestesia etérea y se valora la intensidad de la res­

puesta inflamatoda mediante los siguientes datos: Por el peso de exudado

formado en el interior de la bolsa. Por el peso del granuloma formado en

el interior de la bolsa. Y por el peso del bazo, expresado en tanto por ciento

del peso corporal. En esta experiencia biológica tenemos el efecto irritante local del

aceite de croton, produciendo una intensa respuesta inflamatoria claramente

valuable por la cantidad de exudado producido, por el grosor de la reac­ción granu.Iomatosa, y por los aumentos del tamaüo del bazo, dando a

estos resultados valores medios por grupos ele animales. Todos los resul­

tados van acompañados ele cálculo estadístico ele significación. Peso del exudado, en la tabla n." 6, representamos las medias por

gntpo del peso del exudado contenido en el interior de la bolsa al final

de la experiencia. El tratamiento con antihistnminico no modifica la reac-

PE50 DEL EXUDADO

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ción inflamatoria provocada por el aceite de croton va que no se aprecia diferencia estadísticamente significativa entre los animales no tratados ~'

los tratados con antihistarnínico. La dcxametasona a la dosis empleada

disminuye significativamente la formación de exudado derivado de la acción irritante del aceite de croton. Con la asociación de antihis tarnínico

a la dexametasona, no se mejoran los efectos de la dexametasona sola. Tenemos ahora el peso del granulorna, representando en esta tabla 7.•

l~s valores medios por grupo del peso de la bolsa granulomatosa, la reac­cr6n granulomatosa en los animales tratados con atihistamínicos no difiere

464 ANALES. SECCiÓN ESPECIALIDADES

estadísticamente de los no tratados. Tampoco ante el tratamiento de la dexametasona a la dosis de 40 gammas por kg hemos obtenido modifica­ciones estadísticamente significativas con respecto a los animales no tra­tados. Por el contrario, en el grupo de las ratas tratadas con asociación,

PE50 DEL BAZO

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TABLA N . 0 7

encontramos un peso de la bolsa granulomatosa inferior al de los animales no tratados e inferior a los animales tratados sólo con dexametasona. Ambas diferencias son estadísticamente significativas.

En esta tabla n.o 8 exponemos el peso de bazo representado en tantos

PESO DEL GRANULOMA

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OEXA.M( fASONA

TABLA N.• 8

0.20

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CIMÉ."'EZ. PORFTRIAS 465

por cien y en valores relativos los aumentos del peso del b"zo. Damos valor 100 al peso medio del bazo por lOO g de animal normal sin aceite de croton y sin tratamiento, se aprecia un aumento del peso del bazo con respecto al de los animales normales estadísticamente significativo en las ratas no tratadas, y en los tratados con antihistamínicos 48 %, o con dexametasona al 31 %. Por el contrario en los animales tratados con la asociación se ha frenado este aumento esplénico, y estadísticamente no hay diferencia significativa con respecto a los controles normales.

Por lo tanto desde un punto de vista de experiencia biológica, la asociación de antihistamínico y dexametasona a la dosis empleada en nues­tra experiencia hemos mostrado w1 efecto antiinBamatorio superior al pro­ducido por el empleo único de idénticas dosis de dexametasona, este fenómeno es bien visible en el frenado de la respuesta granulomatosa y esplénica frente al irritante local. Por otra parte, dicha asociación no mo­dificó el efecto de la dexametasona sola 1·especto del volumen del exudado provocado por el irritante local. Como conclusión podríamos decir que hemos llegado a lograr una potenciación auténtica, con la adición de un corticosteroide más un antihistamínico, permitiendo la utilización de dicha nueva forma farmacológica en forma de grageas a dosificación inferior hasta ahora utilizadas con los mismos satisfactorios resultados de respuestas antiinflamatorias.

Sesión del día 22 de abril de 1966

PORFIRIAS

J. M.n GIMÉNEZ CAMARASA

INTRODUCCIÓN. - Si bien ya hace más de cien años que BAUMSTARK

reconodó una nueva cnfermeclau eon fotosensibilidad, orinas pigmentadas Y daño hepático, aún hoy en día no existe tm criterio unánime que reúna los conocimientos que tenemos, acerca del extenso grupo de enfermedades conocidas con el nombre de porfirias.

Es muy probable que en esta e>:posición hallen diferencias de matiz entre su modo de pensar y nuestro planteamiento de estas cuestiones. Ello es debido a que faltan por aclarar todavia muchos puntos que permanecen osemos. Y ello no sólo en la explicación de la patogenia de las distintas clases de porfil'ias sino también en la fisiología de las porfirinas, cuyos principales pasos intentaremos sintetizar en el cuadro sinóptico n.0 l. Por lo mismo, dado el alcance general del trabajo, dejaremos de lado el comen­tar hechos impmtantes, pero secundarios, propios del estudio de estos procesos fisiológicos.

4