profesor patrocinante: instituciÓn: profesor co
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Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Química y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Odette Piffaut C.
INSTITUCIÓN: Laboratorio SANDERSON S.A.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.
INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD: Ciencias
SISTEMA DOCUMENTAL DE REGISTRO DE ELABORACIÓN DE
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS DE ACUERDO A LA LEGISLACIÓN
NACIONAL VIGENTE
Internado presentado como parte
de los requisitos para optar al
Título de Químico-Farmacéutico.
RODRIGO ALEJANDRO SILVA AGÜERO
VALDIVIA – CHILE
2013
Dedicado a
Mis padres, hermano y abuela. Gracias por su
comprensión, cariño y apoyo en cada momento.
Los amo.
AGRADECIMIENTOS
A Laboratorio SANDERSON S.A. por darme la oportunidad de realizar mi internado en
su Planta Farmacéutica, además de las herramientas necesarias para desarrollar un buen trabajo.
Al equipo de Dirección Técnica, que estuvo siempre dispuesto a responder mis dudas o consultas,
siempre con agrado y disponibilidad; me enseñó lo importante que es mantener buenas relaciones
humanas y cómo esto puede influir positivamente en el desempeño laboral.
A Odette Piffaut Cruchet, diría la persona más importante que me tocó conocer durante el
internado, mi patrocinante y jefa directa. Siempre disponible frente a cualquier duda. Gracias por
su tiempo, orientación y sobre todo paciencia. Persona admirable por su conocimiento, amante de
su trabajo y profesión, que demostró siempre ser una persona racional y dedicada, pero
comprensiva con sus pares. Gracias por su preocupación cada vez que me pasó más de algún
“incidente”, la disposición a ayudar, preguntar si necesitaba algo, se agradece en demasía. Más
allá de ser una gran profesional, es una gran persona.
Al Profesor Alejandro Jerez, por su entrega y disposición en generar nuevos horizontes para sus
estudiantes. Por ser el impulsor del camino laboral que quiero recorrer, muchas gracias.
A mis padres, lo más importante en mi vida. Gracias por todo su apoyo, amor, entrega y
confianza depositada en mí. Este momento, no solo es mío, sino también de ustedes, espero
nunca defraudarlos, los amo con mi vida. Sin ustedes, esto no habría sido posible.
A mi hermano Daniel Ignacio de 8 años, que ve en mí una imagen a seguir, que siempre me decía
Rodrigo termina tu tesis…por fin lo hice. Te amo y eres el angelito que más amo en esta vida.
A mi abuela, la incondicional, la mejor abuela del mundo, esto te lo dedico a ti por todo el amor
que te tengo, sé que para ti es algo muy importante, porque si es para mí también lo es para ti.
1
ÍNDICE DE CONTENIDOS
ÍNDICE DE CONTENIDOS………………………………………...…………………………….1
ÍNDICE DE FIGURAS………………………………………………………..……………..........3
GLOSARIO…………………………………………………………………….…….....................6
ABREVIATURAS…………………………………………………………………………….....11
1. RESUMEN………………………………………………………………………………..…12
2. SUMMARY….………………………………...…………………………….…………….....13
3. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………..14
3.1.MARCO TEÓRICO………………………………………….………………………......14
3.2.FRESENIUS-KABI CHILE……………………….………..……………………....……20
3.3.BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM)………………..…….................22
3.4.SISTEMA COMPUTACIONAL SAP…………………………………………...............23
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………….................24
5. OBJETIVOS………………………………………………………………………………...26
5.1.Objetivo general……..…...………………………………………………………………26
5.2.Objetivos específicos………………………………………………………...…………..26
6. MATERIALES Y MÉTODOS……………………………………………..…....................27
6.1. Materiales…………………………………………………………………..………...….27
6.2. Metodología de trabajo……………………………………………………...…...............27
6.2.1. Planilla de Producción de productos farmacéuticos
en Planta de Vidrio (Planta Pequeño Volumen)….................................................29
6.2.2. Planilla de Producción de productos farmacéuticos
en Planta de Plástico (Planta Gran Volumen)…….………………………...……40
2
7. RESULTADOS………………………………………………………………………...........47
7.1. Planilla de Producción Planta de Vidrio (Pequeño Volumen)……….………………….49
7.1.1. Planilla de Producción – envase de vidrio……….……………………………….49
7.1.2. Descripción detallada de cada planilla...………………………………………....50
7.2. Planilla de Producción Planta de Plástico (Gran Volumen)……………..………………65
7.2.1. Planilla de Producción botellas y ampollas (BFS).…………………………........65
7.2.2. Descripción detallada de cada planilla…………………………………………...65
7.2.3. Planilla de Producción bolsas (Itrofill)..………………………………………….74
8. DISCUSIÓN………………………………………………………………………………....75
8.1. Normativa vigente y organismo regulador…..………………………………...……...…75
8.2. Reformulación de la Planilla de Producción de Laboratorio SANDERSON S.A……….76
9. CONCLUSIONES……………………………………………………………….……….…82
10. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………….…83
ANEXOS…………………………………………………………………………………............86
3
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura N° 1. Diagrama de flujo de las actividades de producción Planta de Vidrio.....….30
Figura N° 2. Fórmula según registro sanitario…………………………………………...33
Figura N° 3. Fórmula de fabricación del lote o fórmula patrón.…………………………33
Figura N° 4. Diagrama de flujo de las actividades de producción Planta de Plástico……40
Figura N° 5. Diagrama de flujo de las etapas que componen la fabricación
de un producto envasado en frasco ampolla de vidrio……………………………………50
Figura N° 6. Diagrama de flujo de las etapas que componen la fabricación
de un producto envasado en ampolla de vidrio…………………………………………..50
Figura N° 7. Planilla de esterilización Planta de Vidrio…......…………………………...57
Figura N° 8. Revisión manual de unidades………………………………………………59
Figura N° 9. Conciliación final y etiquetas solicitadas al término
de la etapa de revisión………………………………………………………………..…. 60
Figura N° 10. Indicaciones antes de comenzar con la preparación del producto…….......66
Figura N° 11. Cuadro de registro preparación del producto……………………………...66
Figura N° 12. Indicaciones antes de comenzar (Planilla de Envase)…..………………...68
Figura N° 13. Total de envases eliminados por descarte…………………………...….....68
Figura N° 14. Registro de unidades envasadas y cantidad de PBD utilizado……………69
Figura N° 15. Rendimiento de envase……………………………………………………69
Figura N° 16. Conciliación final del producto…………………………………………...72
Figura N° 17. Conciliación final de PBD utilizado por lote……………………………...73
Figura N° 18. Esquema del sistema de control de reactores……………………………..89
4
Figura N° 19. Selección e ingreso de datos para comenzar la
preparación del producto farmacéutico…………………………………………………..90
Figura N° 20. Etapas de envasado con tecnología BFS (Planta de Plástico)……….…....91
Figura N° 21. Esquema de salas y flujos laminares
(Área frasco ampollas Planta de Vidrio, 4to piso)………………………………….…….92
Figura N° 22. Planilla de materiales SAP.
Preparación – Envase – Acondicionamiento (ejemplo Planta de Plástico)……….……...93
Figura N° 23. Orden de pesada y entrega de materias primas (M.P.)……………………94
Figura N° 24. Cálculo de potencias de componentes que no
alcanzan el 100% de pureza………………………………………………………………94
Figura N° 25. Orden de entrega de material de acondicionamiento…………………...…95
Figura N° 26. Plano de la Planta de Plástico de Laboratorio SANDERSON S.A……….95
Figura N° 27. Esquema de salas y su clasificación (Planta de Plástico)…………………96
Figura N° 28. Indicaciones recepción y traspaso material-envase……………………….97
Figura N° 29. Conciliación y adhesión de etiquetas……………………………………...98
Figura N° 30. Conciliación y adhesión de etiquetas (lavado y despirogenzación)……....98
Figura N° 31. Operaciones antes de comenzar el envasado del producto……………......99
Figura N° 32. Unidades rechazadas según motivo de descarte.
Incluye rendimiento de la etapa de envase………………..……………………………...99
Figura N° 33. Indicaciones Prueba de Hermeticidad……………………..…………….100
Figura N° 34. Etiquetado de frasco ampollas…………………………………………...101
Figura N° 35. Control de desafío………………………………………………………..102
Figura N° 36. Indicaciones empaque-acopio………………………………………...….102
5
Figura N° 37. Indicaciones planilla flex-pack (blíster)…………………………………103
Figura N° 38. Tiempos de registro flex-pack (blíster)…………………………………..104
Figura N° 39. Conciliación resumen de cada proceso……………………………...…...104
Figura N° 40. Número y número de análisis de materiales y equipos utilizados……….105
Figura N° 41. Documentación requerida al término de la etapa……………………..…105
Figura N° 42. Indicaciones y cuadro de registro del proceso de esterilización………....106
Figura N° 43. Cuadro antecedentes de empaque………………………………………..106
Figura N° 44. Cuadro de rechazo de unidades empaque-producto…………………..…106
Figura N° 45. Registro armado de pallet……………………………………………..…107
Figura N° 46. Conciliación final de granel…………………………………………...…107
Figura N° 47. Revisión de bolsas antes de su codificado……………………………….108
Figura N° 48. Espacio designado para etiquetas e identificador de unidades………..…108
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GLOSARIO
Batch records: todos los documentos asociados con la fabricación de un lote de producto a
granel o producto terminado. Ellos proporcionan un historial de cada lote de producto y de
toda circunstancia pertinente a la calidad del producto final.
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM): normas técnicas mínimas establecidas por la
Organización Mundial de la Salud destinadas a garantizar la calidad uniforme y satisfactoria
de los productos farmacéuticos, dentro de los límites aceptados y vigentes para cada uno de
ellos. Las BPM vigentes actualmente en Chile corresponden a las establecidas en el informe
32 de la OMS.
Calidad de un medicamento: aptitud del medicamento para el uso para el cual se destina, la
que está determinada por su eficacia, seguridad y estabilidad, conforme a las características
de identidad, potencia, pureza y otras, conforme al respectivo registro sanitario.
Contaminación cruzada: contaminación de materia prima, producto intermedio, o producto
acabado, con otro material de partida o producto durante la producción.
Control en proceso: controles efectuados durante la producción con el fin de supervisar y, si
fuere necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto se conforme a las
especificaciones.
Cuarentena: estado de las materias primas o del material envase y empaque, o materiales
intermedios, o productos a granel o acabados, aislados por medios físicos o por otros medios
eficaces, mientras se espera una decisión acerca de su autorización de uso, rechazo, o
reprocesamiento.
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Envase primario: aquel que es empleado para contener un producto farmacéutico en su
forma farmacéutica definitiva y que se encuentra en contacto directo con el producto.
Estabilidad: capacidad para mantener las propiedades originales dentro de las
especificaciones señaladas y autorizadas en la monografía de un principio activo o de un
producto farmacéutico terminado, que permite asegurar sus propiedades físicas, químicas,
biológicas y microbiológicas, cuando corresponda, dentro de límites especificados, durante
todo su período de eficacia.
Fecha de expiración, vencimiento o caducidad: la indicada por el mes y año calendario y
en algunos casos, además por el día, conforme a lo aprobado en el respectivo registro
sanitario; más allá de la cual no puede esperarse que el producto conserve su estabilidad.
Fórmula patrón o fórmula maestra: documento o conjunto de documentos que especifican
las materias primas y sus cantidades, así como los materiales de envase empaque, junto con
una descripción de los procedimientos y precauciones requeridos para producir una cantidad
específica de un producto terminado, consignando, además, las instrucciones de fabricación y
los controles en proceso.
Fabricación: conjunto de todas las operaciones necesarias que incluye desde el
fraccionamiento de las materias primas, producción, control de calidad, autorización de
circulación, almacenamiento y los controles relacionados con estas operaciones.
Impurezas: cualquier componente que no está definido como constituyente de la materia
prima o producto.
Lote o Serie: una cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto
procesado en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que pueda esperarse
que sea homogéneo. En el caso de un proceso continuo de fabricación, el lote debe
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corresponder a una fracción definida de la producción, que se caracterice por la
homogeneidad que se busca en el producto (ej. Periodo de tiempo). A veces es preciso dividir
un lote/serie en una serie de sublotes/subseries, que más tarde se juntan de nuevo para formar
un lote/serie final homogéneo.
Materia prima: toda sustancia de calidad definida, que interviene directamente en la
fabricación de la forma farmacéutica, sea que ella quede inalterada o sea modificada o
eliminada en el curso del proceso de fabricación.
Material de envasado: cualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el
envasado de un producto farmacéutico, excluyendo todo envase exterior utilizado para el
transporte o embarque. Los materiales de envasado se consideran primarios cuando están en
contacto directo con el producto, y secundarios cuando contienen el envase secundario.
Monografía: documento que contiene la descripción técnica, farmacéutica y científica de las
características y propiedades de un producto.
Muestras de referencia o muestras de retención: son las muestras recogidas de cada lote de
producto terminado que deben ser obligatoriamente mantenidas, hasta un año después de la
fecha de expiración, en su envase final y almacenadas en las condiciones señaladas en el
registro sanitario.
Muestra o Contramuestra legal: muestra que ha sido tomada por la autoridad sanitaria en
uso de sus facultades fiscalizadoras, dejando constancia de este hecho en el acta respectiva y
en condiciones de cadena de custodia.
Parenterales de gran volumen: soluciones estériles destinadas a la administración por vía
parenteral, que tengan un volumen de 100 mL o más, en un solo contenedor de la forma
farmacéutica acabada.
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Período de eficacia: lapso autorizado por el Instituto en el respectivo registro sanitario,
durante el cual un producto debe mantener su estabilidad bajo las condiciones de envase y
almacenamiento definidas en su estudio de estabilidad.
Potencia: actividad terapéutica de un producto farmacéutico para producir un efecto dado,
verificada por ensayos de laboratorio apropiados o por datos clínicos controlados, obtenidos a
través de la administración del producto en las condiciones de empleo prescritas,
recomendadas y aprobadas, la que se expresa, conforme a la concentración de los principios
activos que constituyen la fórmula del producto, en las relaciones peso/peso, peso/volumen,
unidad de dosis/volumen o en unidades referidas a un estándar reconocido
internacionalmente.
Principio activo: sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto farmacológico
específico, o bien, que sin poseer actividad farmacológica, al ser administrada al organismo la
adquieren.
Procedimiento operativo estándar (POE): documento escrito que contiene instrucciones
actualizadas, numeradas en secuencia lógica y continua, para llevar a cabo operaciones de
carácter general, no necesariamente circunscritas a un producto o material específico, lo que
debe ser diseñado, revisado y actualizado por personal competente y autorizado para su
implementación por los profesionales técnicos responsables del establecimiento en el que se
emplean, siendo utilizados para complementar documentación de producción y para control y
aseguramiento de la calidad.
Producto intermedio: sustancia o mezcla de sustancias procesadas parcialmente
(preparadas), que debe someterse a otras etapas de fabricación antes de que se convierta en
producto a granel.
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Producto a granel: todo producto que ha sido sometido a todas las etapas de procesamiento,
hasta el envasado primario.
Producto terminado (acabado): producto que está en su envase definitivo, rotulado y listo
para su distribución a cualquier título.
Producción, Proceso de producción, Fabricación, Manufactura o Faena: conjunto de
operaciones involucradas en la obtención de un producto farmacéutico, desde la adquisición y
recepción de materiales, hasta la liberación, almacenamiento y sus correspondientes controles
de calidad.
Reprocesado: reelaboración de todo o parte de un lote de un producto de calidad inaceptable
en una etapa definida de la producción, de tal forma que su calidad se eleve hasta ser
aceptable, por medio de una o más operaciones adicionales.
Subserie o Sublote: fracción específica e identificada de un lote.
Trazabilidad de un producto: capacidad de identificar el origen y el desplazamiento de una
unidad específica de un producto en cualquiera de sus etapas de fabricación y/o un lote de
producción, a través de la cadena de distribución, así como a través de las diferentes entidades
que intervienen, hasta llegar a su dispensación, administración o uso.
Validación: acción documentada, efectuada en concordancia con los principios de las Buenas
Prácticas de Manufactura y de Laboratorio, que demuestran que los procedimientos, procesos,
actividades o sistemas empleados en la producción y en el control de calidad, son
conducentes a los resultados dispuestos, dentro de los límites establecidos.
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ABREVIATURAS
BPM: Buenas Prácticas de Manufactura.
GMP: Good Manufacturing Practices.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
FDA: Food and Drugs Administration.
ISP: Instituto de Salud Pública.
MINSAL: Ministerio de Salud.
C.C.: Control de Calidad.
SAP: Systems, Applications, Products in data Processing.
Sistema BFS: Blow – Fill - Seal = Soplado – Llenado – Sellado.
Apiroflex: Libre de pirógenos.
M.P.: Materias primas.
M.A.: Material de acondicionamiento.
Estuchado CAM: Estuchado automatizado.
Flex - pack: Blisteado.
CIP: Limpieza in situ.
SIP: Esterilizado in situ.
PBD: Polietileno de baja densidad.
Planilla SAP: Orden de producción.
NOTA: Planilla de Producción = Planilla de Fabricación de productos farmacéuticos.
Planilla de Fabricación + documentos generados por lote = Registro de elaboración del lote
(Master Batch Records).
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1. RESUMEN
Este internado fue realizado en Dirección Técnica de Laboratorio SANDERSON S.A., en
donde se generó la reestructuración de la Planilla de Producción, documento de vital importancia
en la manufactura de un producto farmacéutico. Éste tiene por objetivo asegurar la elaboración de
medicamentos eficaces y seguros de acuerdo a fórmulas registradas por el organismo sanitario,
utilizando como base las Buenas Prácticas de Manufactura y el Reglamento del Sistema Nacional
de Control de Productos Farmacéuticos. Para ello se conoció la Planta de Producción de Vidrio
y Planta de Producción Plástico, planos, funcionamiento, personal, maquinaria y equipos
involucrados. Así también, se conoció y revisó el documento de producción actual del
laboratorio, etapas que lo componen y la documentación generada durante el proceso de
manufactura (documentación adjunta). De la misma forma, este documento se utilizó como base
para las modificaciones posteriores, cotejándola con los procesos llevados a cabo in situ por el
usuario en cada línea de producción. Se comparó además, la información contenida en la planilla
de materiales SAP con la Planilla de Producción.
Como resultado, se obtuvo una Planilla de Producción que presenta indicaciones y registro
cronológico de actividades, procedimientos operativos actualizados, sin duplicidad de
información e incorporación de documentación anexa (que no es parte integral del documento de
producción), entre otros, en la que se incorporaron nuevas planillas con la descripción de
procesos que antes no estaban descritos y, las existentes con las modificaciones correspondientes.
De esta forma, se generaron cambios que permitieron obtener un documento de producción que
cumple y responde con las expectativas y exigencias iniciales de la empresa, con mejoras
sustantivas respecto al anterior que favorecen la comprensión y el registro de actividades, como
también los costos de producción y rendimiento de cada lote fabricado.
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2. SUMMARY
This internship was executed in the Technical Management area of SANDERSON S.A
Laboratory, where the rearrangement of the Production Form was generated, document of vital
importance in the manufacture of a pharmaceutical product. This form has the objective to
ensure the manufacture of efficient and secure medicines according to the formulas registered by
the Health Department, using the Good Manufacturing Practices and the Regulation of the
National System in the Control of Pharmaceutical Products as a basis.
To do this, the glass production and plastic production plants, plans, operation, staff, machinery
and the equipment involved had to be known. Likewise, the current Production Form of the
laboratory, the component steps and the documentation generated during the manufacturing
process (documentation attached) had to be known and revised. In the same way, this document
was used as a basis for the subsequent modifications, comparing it with the processes carried out
in situ by the user in each line of production. It was also compared the information contained in
the SAP Materials Form with the Production Form.
As a result, a Production Form was obtained, which presents indications and chronological record
of activities, operative procedures performed, without duplication of information and
incorporation of extra information, amongst other, in which new forms with the description of
processes that were not described before were added, and the existing forms with the appropriate
modification.
In this way, the generated changes permit to obtain a production form that meets and responds the
expectations and demands of the company, with substantial improvements over the previous that
favor the comprehension and the record of activities, as well as the production costs and the
performance in each manufactured batch.
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3. INTRODUCCIÓN
3.1.Marco teórico.
A mediados de los años 50´ se produce una acelerada investigación y desarrollo de nuevos
productos farmacéuticos, en laboratorios alemanes, belgas, británicos, franceses, suizos y de otros
países (Ingeniería primero, 2010). Durante este período, el mercado se ve inundado de nuevos
antibióticos (penicilinas modificadas químicamente para destruir a las bacterias que se habían
hecho resistentes a los productos más antiguos), antihistamínicos para tratar alergias como la
urticaria o la fiebre del heno, nuevos analgésicos, somníferos y anestésicos, a medida que las
compañías farmacéuticas invertían cada vez más en investigación y desarrollo (Ingeniería
primero, 2010). Es así, como variados sucesos llevan a determinar diferentes acciones en cuanto a
la regulación por parte de los laboratorios en relación con la fabricación y venta de
medicamentos, entre las cuales podemos mencionar:
- Suceso: incidente de la sulfanilamida (1936): Intoxicación con dietilenglicol.
Acción: promulgación en 1938 de - Food, Drug & Cosmetic Act.
- Suceso: incidente de la Talidomida.
Este fármaco fue descubierto en Alemania en 1953 y comercializado en ese país en 1956.
La talidomida era un tratamiento eficaz para la depresión de los primeros meses del
embarazo, un trastorno que a veces llevaba al suicidio a algunas mujeres. Pero a finales de
la década de 1950, se observó que el número de niños nacidos con miembros
desarrollados de forma incompleta era estadísticamente mayor entre los hijos de madres
tratadas con ese fármaco.
Experimentos posteriores con animales demostraron que la talidomida dañaba el
crecimiento de los miembros en el embrión e interrumpía el desarrollo normal de éstos.
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La difusión de este descubrimiento hizo que el fármaco se retirara en todos los países. La
compañía alemana fue acusada de ocultar pruebas y finalmente desapareció.
- Acción: creación de diferentes entidades; 1962 -La FDA propone las BPM.
1963 - Publicación de las BPM.
1967 - La OMS propone las BPM.
1969 - Aplicación de BPM en OMS.
Suceso: contaminantes en parenterales en EEUU (1968), UK (1972) y Francia (1977).
Acción: 1971 - La OMS recomienda la obligatoriedad de las BPM.
(Ingeniería primero, 2010).
A partir de esto, la prensa europea comienza a expresar críticas por la falta de control del sector a
raíz del desastre de la talidomida, entre otros ya observados. Por otro lado, como consecuencia de
la presión internacional generada para obtener productos seguros y eficaces, las Buenas Prácticas
de Manufactura sufren sucesivas correcciones y ampliaciones. Es así, que a partir de 1962 se
establecen en muchos países organismos gubernamentales para controlar la calidad, los ensayos
clínicos, elaboración, empaque, etiquetado y distribución de los fármacos. Se conceden
autorizaciones tanto para fármacos y/o fabricantes de éstos, además de formar inspectores que
pueden auditar en cualquier momento las instalaciones donde se fabrican y almacenan productos
farmacéuticos (Ingeniería primero, 2010).
Actualmente, en Chile los laboratorios farmacéuticos son regulados por la autoridad sanitaria,
que en este caso está representada por el Instituto de Salud Pública (ISP), organismo que tiene
entre sus misiones, asegurar que los productos comercializados en Chile se fabriquen de acuerdo
a las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), asegurando que se elaboren de manera uniforme y
controlada, de acuerdo a la normativa vigente. Además, es quien autoriza la instalación y el
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funcionamiento de las plantas para la fabricación de productos farmacéuticos y cosméticos, que
posteriormente fiscaliza basándose en el informe 32 dictado por la Organización Mundial de la
Salud (OMS) para el cumplimiento de las normas GMP y garantizar de esta manera, que cada
producto farmacéutico cumpla con las especificaciones de calidad que dice poseer (ISPCh, 2012).
El informe 32 de la OMS, contiene las llamadas Buenas Prácticas de Manufactura vigentes en
Chile, las cuales corresponden a estándares internacionales de calidad que están dirigidas, en
primera instancia, a disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica, que no
pueden ser previstos completamente mediante la evaluación de los productos terminados (OMS,
2003).
De igual forma, esta “guía o normas” interpuestas por la OMS, tienen por objetivo, tanto para el
laboratorio como para su inspección por parte del ISP, ser un instrumento metodológico de
evaluación que contiene los requisitos que debe cumplir toda planta de producción farmacéutica.
En general, se pueden definir como “un conjunto de normas que cada laboratorio farmacéutico
debe poner en práctica con el fin de asegurar la calidad de los productos que fabrique, debiendo
para ello tomar las medidas oportunas para garantizar que los medicamentos posean la calidad
necesaria según el uso a que se destinen. Este conjunto de medidas es muy amplio, abarcando
las normas que deben afectar al personal, locales, maquinaria, instalaciones, materias primas,
fabricación, control de calidad, productos terminados, documentación y expedición de
especialidades” (Benéitez, 1996).
Dicha normativa establece que todas las operaciones, procesos, métodos o técnicas deben estar
reguladas o escritas y deben ser cumplidas y supervisadas por profesionales de diverso grado de
titulación, con la suficiente responsabilidad (OMS, 1992).
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Por ende, la documentación, es la clave para que un laboratorio farmacéutico funcione en
conformidad a las normas GMP, las que tienen por objetivo; establecer, vigilar y registrar la
calidad en todos los procesos de producción, desde la generación de la orden de producción
hasta la liberación de lotes de producto terminado.
Los laboratorios deberán disponer de un sistema de documentación escrita, compuesto por las
especificaciones del producto, la fórmula y método patrón, instrucciones de elaboración y
acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de
elaboración que llevan a cabo. El conjunto de documentos deberán permitir reconstruir el proceso
de fabricación de cada lote. La documentación relativa a cada lote deberá conservarse hasta un
año después de la fecha de caducidad. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos
electrónico, fotográfico o de otro tipo, en lugar de documentación escrita, los fabricantes deberán
obtener la validación del sistema, demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados
durante el periodo previsto (OMS, 2003).
Dentro de los documentos imprescindibles para que el producto final sea óptimo y con las
características de calidad esperadas, tenemos (OMS, 1992):
Fórmula maestra,
Especificaciones,
Procedimientos,
Instrucciones,
Registros, entre otros.
La fórmula maestra de cada producto da origen a la llamada “Planilla de Producción de
Productos Farmacéuticos”, la cual es un documento de vital importancia en el proceso de
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fabricación, que consiste en una serie de documentos mediante los cuales se dan instrucciones a
los Departamentos de Fabricación, Control de Calidad, Garantía de Calidad, Ingeniería, etc.,
para que se pueda realizar la producción de una especialidad farmacéutica, documentos que
posteriormente servirán para comprobar si el producto se ha fabricado y analizado de acuerdo
con los procedimientos y normas descritos (Benéitez, 1996).
Este documento nos permite reproducir el proceso con el que un determinado lote ha sido
fabricado, pudiendo analizar todas las fases y factores que han intervenido en su realización,
documentos que en su totalidad conforman el llamado batch record. Así, siendo un compilado de
diferentes documentos, favorece que el producto fabricado cumpla con todas las especificaciones
finales; lo que debe quedar registrado y estar disponible ante cualquier duda, reclamo o búsqueda
de información que se presente por parte de la empresa o por parte del ente regulador/fiscalizador
(OMS, 2003).
Para el Departamento de Dirección Técnica de Laboratorio SANDERSON S.A, es de suma
importancia contar con un sistema de planillas que sea trazable y que permita elaborar
medicamentos de acuerdo a las fórmulas registradas, según tamaño de lotes validados y listas de
materiales contenidos en un sistema computacional llamado SAP (Systems, Applications,
Products in data Processing).
Dicho sistema computacional puede administrar toda una empresa, desde el ingreso de una
factura, hasta la salida o despacho de mercadería dependiendo del área en cual el personal
capacitado lo requiera. Este sistema posee información completa de cada una de las áreas y
departamentos de la empresa, a pesar de que todo se presente en módulos separados, es un
sistema integrado y relacionado entre sí (SAP, 2012). Por lo tanto, la nueva Planilla de
Producción de productos farmacéuticos que Dirección Técnica de Laboratorio SANDERSON
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S.A. pretende implementar, debe complementarse con la información generada en el sistema
computacional SAP, y a la vez responder a la política de calidad de la empresa. De esta manera,
se pretende obtener un documento trazable, reproducible, de fácil interpretación y sencillo de
completar, que facilite el desarrollo y registro de actividades necesarias para el usuario en la
fabricación de productos farmacéuticos.
Dicho documento, será elaborado de acuerdo a la legislación nacional vigente:
(i) Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos e
(ii) Informe N° 32 de la Organización Mundial de la Salud.
Con los cuales, se certifica que los medicamentos fabricados por la planta productora presentan la
calidad y seguridad especificada en cada uno de sus productos, y corresponde al seminario de
título a detallar a continuación.
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3.2.Fresenius-Kabi Chile.
Fresenius-Kabi, es una empresa de carácter internacional líder en terapia de infusión y
nutrición clínica en Europa y en los países más importantes de América Latina y Asia Pacífico.
En Chile, está representada por 3 entidades legales (Fresenius-Kabi Chile, 2013):
Droguería Fresenius-Kabi Chile Ltda; dedicada a la importación y
comercialización de los productos farmacéuticos importados.
Laboratorio SANDERSON S.A.; orientado principalmente a la producción de
productos farmacéuticos inyectables.
Recetario Therapía i.v.; central de mezclas dedicada a la elaboración de preparados
magistrales.
En conjunto estas tres entidades se especializan en la elaboración, importación y
comercialización de medicamentos parenterales de pequeño y gran volumen, productos de
nutrición clínica tanto enteral como parenteral, medicamentos oncológicos, concentrados de
hemodiálisis, entre otros.
Dentro de los medicamentos I.V. genéricos, Fresenius-Kabi se encuentra entre los principales
proveedores en el mercado de Chile y el mundo enfocándose en el cuidado y terapia de pacientes
críticos y crónicos dentro y fuera del recinto hospitalario.
Laboratorio SANDERSON S.A. cuenta con dos plantas de producción:
Planta de Vidrio o Planta de Pequeño Volumen, donde se fabrican productos en
ampollas de vidrio y frascos viales. Los medicamentos de pequeño volumen (ampollas y
frascos viales) proveen el mercado de antibióticos, analgésicos, narcóticos,
antinflamatorios, anestésicos, ansiolíticos, anticoagulantes, hipnóticos, corticoides, drogas
del sistema cardiovascular, drogas sistema digestivo, electrolitos y vitaminas
21
Planta de Plástico o Planta de Gran Volumen, utilizando máquinas envasadoras con
tecnología BFS (Blow-Fill-Seal) (véase figura N° 20, anexos), asegurando un envase
estéril y libre de pirógenos (Apiroflex). Ampollas, bolsas y botellas de gran volumen son
los productos elaborados en esta planta, las cuales cubren las principales necesidades
terapéuticas de nutrición, hidratación y mantención del equilibrio hemodinámico.
La planta de producción de Laboratorio SANDERSON S.A. cumple con los estándares
internacionales de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP o BPM) certificado por las
autoridades sanitarias locales (ISP), así como INVIMA (Colombia) y ANVISA (Brasil). Así
mismo, cuenta con un sistema de calidad ISO 9001:2008 enfocado a producir medicamentos de
calidad que permita aumentar la satisfacción de sus clientes.
La planta de producción cuenta con los siguientes departamentos:
Departamento de Planificación.
Dirección Técnica.
Departamento de Aseguramiento de Calidad.
Departamento de Control de Calidad.
Departamento de Producción.
Estos departamentos -en conjunto- hacen que el producto cumpla con las especificaciones finales
en cuanto a calidad y seguridad esperadas, que al ser aprobados y a su vez liberados y declarados,
permita su correspondiente comercialización (venta).
22
3.3. Buenas Prácticas de Manufactura de productos farmacéuticos (BPM).
Las Good Manufacturing Practices G.M.P., o Buenas Prácticas de Manufactura (BPM),
son, en general, el conjunto de normas que cada laboratorio farmacéutico debe poner en práctica
con el fin de asegurar la calidad de los productos que fabrique, debiendo para ello tomar todas las
medidas oportunas para garantizar que los medicamentos posean la calidad necesaria según el uso
a que se destinen (OMS, 2004).
El informe 32 de la OMS entrega los requisitos de las normas GMP que deben ser llevadas a
cabo, las cuales se describen en 3 secciones (OMS, 1992):
- “Administración de la Calidad en la Industria Farmacéutica: Filosofía y Elementos
Esenciales”, esboza los conceptos generales de la garantía de calidad, como también los
principales componentes o subsistemas de las BPM, que son responsabilidades conjuntas de la
administración principal, de la administración de la producción y del control de calidad.
Entre estos se incluye:
- Higiene, - Instalaciones,
- Comprobación (validación), - Equipos,
- Auto inspección, - Materiales,
- Personal, - Documentación.
- “Prácticas adecuadas en la producción y el control de la calidad”, provee asesoramiento
con respecto a las acciones que debe efectuar separadamente el personal de producción y el de
control de calidad, para la puesta en práctica de los principios generales de garantía de calidad.
- “Pautas complementarias y de apoyo”, contiene dos pautas complementarias, pero no es una
sección taxativa, pues prevé la inclusión de otras pautas en el futuro, como por ejemplo las
referentes a productos biológicos, materiales para ensayos clínicos, y comprobación.
23
3.4. Sistema computacional SAP (Systems, Applications, Products in data processing).
3.4.1. Descripción del programa.
Programa informático diseñado para dotar a las empresas de una herramienta que les
facilite una gestión de carácter integral, pues involucra soluciones a los problemas de
administración en las áreas de producción, finanzas y recursos humanos. La implementación de
este programa por parte de las empresas tiene por objetivo desarrollar sus procesos de manera
más rápida, eficiente, y a un costo menor (SAP, 2013).
Dicho sistema cuenta con la ventaja de que constantemente incorpora nuevas soluciones
de negocio y herramientas tecnológicas, lo que le permite conservarse actualizado y, por lo tanto,
adaptarse a las nuevas necesidades que surgen en materia de gestión de recursos al interior de las
organizaciones (SAP, 2013).
3.4.2. Módulos de aplicación
La integración en SAP se logra a través de la puesta en común de la información de cada
uno de los módulos y por la alimentación de una base de datos común. El sistema SAP está
compuesto de una serie de módulos funcionales que responden de forma completa a los procesos
operativos de las compañías (SAP, 2012).
El sistema SAP R/3 es un sistema integrado. Esto significa que una vez que la
información es almacenada, está disponible a través de todo el sistema, facilitando el proceso de
transacciones y el manejo de información (SAP, 2012).
24
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La buena documentación es una parte esencial del Sistema de Garantía de Calidad y, por
lo tanto, debe de estar relacionada con todos los aspectos de las normas GMP. Tiene por objetivo
definir las especificaciones de todos los materiales y métodos de fabricación e inspección;
asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación sepa lo que tiene que hacer y cuando
hacerlo; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la información necesaria para
decidir acerca de la autorización y la venta de un lote de medicamentos y, por último,
proporcionar a la auditoria los medios necesarios para investigar la historia de un lote sospechoso
de tener algún defecto.
Tomando en cuenta que el diseño y la utilización de un documento dependen del fabricante e
identificando las necesidades de la empresa, la Director Técnico de Laboratorio SANDERSON
S.A. decide que es necesario llevar a cabo la reformulación de la “Planilla de Producción”,
documento de vital importancia al momento de fabricar un producto farmacéutico. Este
documento es generado y aprobado por dirección técnica, donde debe ser informado cualquier
tipo de cambio que le involucre.
La reformulación de dicho documento tiene por finalidad disminuir aún más las
posibilidades de confusión y/o contaminación cruzada (pilares de las normas GMP), que puedan
tener relación con la Planilla de Producción, asegurando así una producción de manera uniforme
y controlada en cada lote de medicamentos fabricado. De esta manera, siempre se obtendrá en
cada lote de medicamentos; la calidad y seguridad especificada.
Dada la necesidad del laboratorio en mejorar, el nuevo documento generado debe ser lo
más completo posible, el cual debe reproducir auténticamente paso a paso todas las fases del
proceso de fabricación de un producto; debe contener toda la información necesaria para
25
desarrollar cada paso involucrado en su fabricación, además de contar con información clara y
objetiva en cada uno de sus puntos. En consecuencia, un documento de producción de fácil
comprensión, que mantenga la trazabilidad requerida y se realice de acuerdo a las normas legales
de nuestro país.
26
5. OBJETIVOS
5.1.OBJETIVO GENERAL
Contar con un sistema documental trazable y acorde a las normas vigentes para la
elaboración de Planillas de Producción que aseguren la elaboración de medicamentos eficaces y
seguros de acuerdo a las fórmulas registradas, según los tamaños de lotes validados y otros
requerimientos de la legislación vigente, contribuyendo a la política de calidad de la empresa.
5.2.OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Conocer las áreas de producción propiamente tales, planos y funcionamiento de la Planta de
Vidrio y Plástico de la empresa, además de los diferentes controles a los cuales es sometido el
producto a lo largo del proceso de producción.
Conocer infraestructura y funcionamiento de la Planta de Vidrio y Plástico, áreas de bodega
de material empaque y materias primas, como también la de producto terminado.
Incorporar la información proveniente del sistema SAP a la Planilla de Producción, de modo
que no se genere duplicidad de información (misma información en ambas planillas).
Evaluar el formato, contenido y trazabilidad de la planilla con la Director Técnico,
Producción y/o Aseguramiento de la Calidad.
Generar una Planilla de Producción simple, según el envase primario a fabricar, que se
complemente con la información del sistema computacional SAP y que cumpla con la
normativa nacional vigente.
27
6. MATERIALES Y MÉTODOS
6.1. Materiales
Computador.
Impresora.
Fotocopiadora.
Legislación nacional: Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos
Farmacéuticos. (Decreto 03/2010).
Informe 32 de la Organización Mundial de la Salud: Buenas Prácticas de Manufactura.
Sistema computacional SAP: Sistema SAP, versión R/3.
6.2. Metodología de trabajo
Definir los productos a los cuales se aplicará dicha planilla, de acuerdo a los lotes
validados, presentaciones autorizadas, entre otros, definidas para cada área involucrada.
Planta vidrio: - Ampollas vidrio (abiertas y cerradas),
- Frasco ampolla vidrio.
Planta plástico: - Ampollas plástico,
- Envases plásticos de gran volumen (Apiroflex),
- Bolsas PVC y FFX (Freeflex).
Realizar búsqueda bibliográfica en bases de datos de todos los temas involucrados y/o
relacionados para generar una Planilla de Producción.
Conocer en terreno las áreas de producción de vidrio y plástico de la empresa donde se
aplicará el documento de manufactura. Se adquiere y relaciona el conocimiento in situ
de cada proceso llevado a cabo en ella. Se verifican indicaciones, precauciones, formato
28
y controles indicados en la Planilla de Producción, comparándolo con lo realizado por
el personal.
Revisión de Planillas de Producción de otros laboratorios, para luego compararlas con
las de Laboratorio SANDERSON S.A. y proponer futuros cambios.
Verificar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura a lo largo de la
fabricación de un medicamento, cómo se realizan y el modo de mejorarlas, comparando
el método de fabricación, la Planilla de Producción y la bibliografía correspondiente.
Comparación del documento a reformular con las normas y legislación nacional
vigente, además de su evaluación con el personal de las diferentes áreas involucradas.
29
6.2.1. Planilla de Producción de productos farmacéuticos en
Planta de Vidrio (Planta Pequeño Volumen).
6.2.1.1.Visita a Planta de Vidrio:
Esta planta de producción cuenta con dos áreas de fabricación:
o Área de fabricación de ampollas,
o Área de fabricación de frasco ampolla.
En comparación con la Planta de Plástico, ésta posee mayor complejidad en la producción de
productos farmacéuticos. Planta que se caracteriza además, por contar con reactores y balances
más pequeños, como también mayor intervención humana. Por ende, la nueva Planilla de
Producción de esta planta tendrá un formato diferente y más extenso respecto de la Planta de
Producción Plástico.
Durante la reformulación de la Planilla de Producción (Planilla de Fabricación) de Laboratorio
SANDERSON S.A. se visitó en forma permanente esta planta, observando y adquiriendo el
conocimiento necesario respecto a las líneas de trabajo de ampollas y frascos ampollas envasadas
en material de vidrio. Se verificaron y adquirieron conocimientos en cuánto a pasos, procesos y/o
controles llevados a cabo. Además, se revisaron las planillas actuales utilizadas en la empresa
(Laboratorio SANDERSON S.A.) y se compararon con lo que realmente se ejecuta en planta,
conjuntamente se revisan las Planillas de Producción de Fresenius-Kabi Brasil y Fresenius-Kabi
Argentina, observando las posibles actividades o modificaciones que pudiesen surgir para el
posterior mejoramiento.
Adicionalmente, se conoció e identificó maquinaria, herramientas y/o equipos involucrados en la
manufactura de diferentes presentaciones de medicamentos y la manera de cómo son empleados.
30
A continuación, se muestran los diferentes procesos llevados a cabo en la manufactura de
un producto y sitios donde Control de Calidad/Control en Proceso debe intervenir (véase figura
N° 1). Estos controles se detallan en el anexo N° 1.
Figura N° 1. Diagrama de flujo de las actividades de producción Planta de Vidrio.
1.- Área fabricación de ampollas: se trabajó con ampollas abiertas y cerradas, las que están
rotuladas con pirograbado (impresión del texto a altas temperaturas).
Las relaciones generadas con el personal involucrado en cada etapa, favorecen el intercambio de
ideas, mejorando las falencias del actual documento.
Por otro lado, se familiarizó con la documentación generada en cada etapa incluyendo: bodega,
preparación, traspaso de material envase y empaque, lavado y esterilización de envase, envase del
producto, revisión y acondicionado del producto. Se revisó y conoció los diferentes documentos
adjuntos a la Planilla de Producción, entre los que se puede mencionar; etiquetas triple estado,
identificación universal y ordenes de transporte de materiales. Además, etiquetas de solicitud de
análisis de: jarro(s), toma muestra(s), reactor, balance, filtro(s), flexible(s) y agua de preparación.
31
De igual forma, se realizó una revisión completa de la actual Planilla de Producción poniendo
mayor énfasis en la redacción y formato de las instrucciones en las diferentes etapas,
conciliaciones, rendimiento, espacio asignado para registro y observaciones.
Teniendo en cuenta lo anterior, y conociendo la documentación anexa implicada en cada etapa, se
pretende incluir ésta para su registro en la nueva Planilla de Producción, que actualmente se
adjunta aumentando considerablemente el volumen final de este documento. Conjuntamente, se
revisaron los procedimientos que tienen por objetivo dar instrucciones de cómo se realizan los
diferentes procesos o acciones en las diferentes etapas de manufactura, actualizando o eliminando
las que se encuentren obsoletas.
2.- Área fabricación de frasco ampolla (Viales): corresponden a frascos ampolla sin información
pirograbada, por lo que en la etapa de acondicionamiento deben ser etiquetados. Área que cuenta
con secciones controladas exclusivas para la fabricación de viales (véase figura N° 21, anexos).
En esta área, se familiarizó y conoció: documentación anexa y generada en cada una de las etapas
de fabricación, instrumentos, equipos utilizados, personal y procedimientos involucrados. Al
igual que en el área de ampollas se generaron ideas y futuros cambios en conjunto con el
personal, mejoramiento en redacción y problemas a los cuales se ve enfrentado el operario al
momento de utilizar la Planilla de Producción.
Por otro lado, se conoció el funcionamiento de la planta de agua destilada, principal materia
prima al momento de fabricar un producto farmacéutico inyectable, para luego conocer los
diferentes controles a los que un producto farmacéutico es sometido, quienes lo realizan y en qué
consisten.
32
6.2.1.2.Modificación Planilla de Producción Planta de Vidrio (Pequeño Volumen).
Cabe destacar que la Planilla de Producción actual de Laboratorio SANDERSON S.A. (en
Planta de Vidrio) se conforma por las siguientes planillas:
- Planilla de Fabricación,
- Planilla de Envase,
- Planilla de Revisión y Empaque,
- Cuadro Resumen de Procesos.
Estas planillas serán revisadas y utilizadas como base para las modificaciones posteriores, que en
conjunto con las planillas de Fresenius Kabi Brasil y Fresenius Kabi Argentina pretenden generar
nuevas ideas en los cambios. La planilla actual del laboratorio es cotejada con los procesos
llevados a cabo por el usuario en cada línea de producción del laboratorio, donde se evaluaron las
posibles modificaciones o actividades a ejecutar para ser incluidas en su formato final.
Se compara además, la información de la Planilla de Materiales SAP (véase figura N° 22,
anexos) con la Planilla de Producción (evitando duplicidad de la información), verificando y
aplicando conjuntamente las Buenas Prácticas de Manufactura.
Las propuestas para el nuevo documento incluyen:
Planilla de Fabricación, en la que se detalla:
o Fórmula según registro, que detalla la fórmula del producto, incluyendo p.a. y
excipientes registrados en el I.S.P. de nuestro país, fórmula que puede ser modificada
previo aviso a organismo regulador (véase figura N° 2).
Actividad o modificación a ejecutar: No amerita cambio.
33
Figura N° 2. Fórmula según registro sanitario.
o Fórmula de fabricación del lote, corresponde a las M.P. necesarias para fabricar el
total de un lote (véase figura N° 3).
Actividad o modificación a ejecutar: eliminar en Planilla de Producción, dejándose
sólo en la planilla SAP. Actualmente se encuentra en ambas planillas.
Figura N° 3. Fórmula de fabricación del lote o fórmula patrón.
o Procedimientos de fabricación; indica manera, métodos y controles que el operador
y funcionarios de Control de Calidad deben realizar al momento de su preparación,
hasta el momento de su filtración. Antes de comenzar la preparación se debe pesar y
repesar las M.P. para poder hacer uso de ellas (véase figura N° 23, anexos).
Actividad o modificación a ejecutar: ordenar cronológicamente instrucciones y/o los
procesos llevados a cabo, incorporar y reestructurar la información existente,
incluyendo la actualización de procedimientos, además de la modificación del formato
actual.
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o Antecedentes de la filtración: nos señala quien realiza y supervisa dicho proceso.
Indica fecha y hora de filtración, pasamuros y número de depósito utilizado.
Actividad o modificación a ejecutar: incorporación al comienzo de las instrucciones
de filtración.
o Antecedentes de la preparación; nos indica quien realiza y supervisa dicho proceso,
con fecha, hora y firma del involucrado.
Actividad o modificación a ejecutar: reubicación al comienzo del proceso de
fabricación e incorporación de reactor y box utilizado.
o Antecedentes de envío y recepción de muestra a Control de Calidad y posterior
Resultados de ésta; indica a los responsables del envío y recepción de muestras
tomadas al producto medio antes de ser envasado, pudiendo ser aprobado o rechazado
por Control de Calidad.
Actividad o modificación a ejecutar: cambiar orden, formato y espacio asignado.
o Hoja de cálculos pesaje de materias primas; se utiliza cuando el p.a. no presenta el
100% de su potencia. Actualmente este cálculo se realiza en forma manual
(véase figura N° 24, anexos).
Actividad o modificación a ejecutar: eliminación del cálculo de M.P. en Planilla de
Fabricación. Ingresar datos al programa computacional SAP y que este realice dichos
cálculos, siendo verificado por un Químico Farmacéutico antes de su salida de
Dirección Técnica.
35
Planilla de Envase, en la que se detalla:
o Fórmula material envase; nos entrega información del material de envase a utilizar;
como cantidad y tipo de ampollas (abiertas o cerradas), cantidad de litros de solución
granel a utilizar y los respectivos números de análisis, proveedor, quien recibe y
entrega dicho material.
Actividad o modificación a ejecutar: eliminación de Planilla de Producción, dejándose
sólo en Planilla SAP. Se pretende eliminar todas las fórmulas de materiales utilizados
en preparación (M.P.), envase y acondicionamiento (M.A.).
o Traspaso de ampollas/frasco ampolla; corresponde a la entrega y recepción del
material de envase a utilizar para el envasado del producto. Para ampollas abiertas y
frasco ampolla, se procede a un lavado posterior a la recepción, por el contrario las
ampollas cerradas no realiza dicho proceso.
Actividad o modificación a ejecutar: ampliación del espacio asignado para
instrucciones y registro. Mayor detalle en instrucciones del proceso, además de solo
una planilla que incluya los procesos de “traspaso – lavado y despirogenización de
material de envase”.
o Lavado de ampollas (ampollas abiertas o frasco ampolla (viales)) y proceso de
despirogenización; proceso de lavado de material de envase abierto, con lo que se
busca una limpieza y remoción de cualquier partícula en la ampolla/frasco ampolla,
que con su posterior despirogenización pretende dar un envase libre de “cuerpos
extraños” y pirógenos (causantes de la fiebre).
36
Actividad o modificación a ejecutar: este proceso debe incluirse en la nueva planilla
mencionada anteriormente de “traspaso-lavado y despirogenización de
ampollas/frasco ampolla”, modificando formato, indicaciones y espacio asignado.
o Conciliación etapa de lavado; indica la cantidad de material recibido para el lavado
de éste y los motivos por los cuales disminuye (rotos antes del lavado, rotos en lavado,
etc.), datos necesarios para obtener el posterior rendimiento de la etapa.
Actividad o modificación a ejecutar: se debe incluir en la planilla “traspaso-lavado-
despirogenización de material envase”.
o Envase ampollas/frasco ampolla; corresponde al llenado del material de envase, que
incluye operaciones/indicaciones, registro de actividades y/o controles necesarios para
realizar este proceso.
Actividad o modificación a ejecutar: cambios relacionados con el formato,
indicaciones, instrucciones, controles, cronología de procedimientos, mejoramiento de
espacio e incorporación de documentos anexos a esta planilla. Además, se pretende
que las instrucciones y registros de la prueba de hermeticidad y esterilización sean
parte integral de la Planilla de Producción, ya que actualmente no se incorporan y, por
lo tanto, no se ven reflejadas en ella, procesos a los que el producto es sometido luego
de su envase.
o Conciliación final de granel; indica el volumen real ocupado en litros de solución en
el llenado de ampollas.
Actividad o modificación a ejecutar: restructuración y cambios en cuanto a la
ubicación dentro de planilla, que pretende obtener un mayor orden y comparación con
las demás conciliaciones al final de la producción.
37
o Conciliación etapa envase; nos entrega información sobre la pérdida de unidades en
el proceso de envasado, ya sea por carbonizado, nivel defectuoso, mal selladas o
quebradas. Con esta información obtenemos la diferencia de unidades entrantes que
comparadas con las unidades entregadas, nos otorga el rendimiento de la etapa de
envase.
Actividad o modificación a ejecutar: incorporación del registro de las unidades
defectuosas de acuerdo a diferentes parámetros de descarte que afectan su
disminución en cada proceso.
Planilla de Revisión y Empaque, en la que se detalla:
o Operaciones revisión-empaque; indica la manera, métodos y controles que el
operador y supervisores deben realizar durante el proceso de acondicionado. Ésto
incluye, revisión automática o manual del producto, en donde se descartan unidades
con defectos en relación a: partículas, nivel defectuoso, carbonizado, mal sellados,
quebrados, retiradas por Control de Calidad (Control en Proceso), entre otros. Para
realizar dicho proceso debemos tener con anterioridad la orden de entrega de material
de acondicionado (véase figura N° 25, anexos).
Actividad o modificación a ejecutar: crear una planilla para “proceso de revisión” y
otra diferente para el “proceso de acondicionado” del producto. Cada planilla debe
contar con las instrucciones generales y particulares del proceso, con la claridad
correspondiente, como también el espacio suficiente para el registro de actividades por
parte del personal asignado.
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o Parámetros de revisión; indica los parámetros de la máquina automática de revisión
de partículas, ampollas/frasco ampolla, los cuales deben ser verificados por el operario
al momento de su uso.
Actividad o modificación a ejecutar: incluir en la nueva “planilla de revisión”.
o Resumen etapa de revisión y empaque; corresponde a la conciliación de unidades
perdidas en la etapa de revisión y empaque del producto.
Actividad o modificación a ejecutar: actualmente se ubica al término del proceso de
revisión. Se debe separar cada conciliación quedando en la tapa correspondiente,
manteniendo un orden y registro secuencial.
o Datos línea revisión - empaque (detalle de tiempos); corresponde a los tiempos
utilizados (en horas) por los operarios en realizar diferentes actividades. Incluye
actividades de preparación del equipo/máquina, cambio de formato, limpieza de línea
utilizada, revisión del empaque o tiempos de paro (por algún defecto en el equipo,
colación del personal, etc).
Actividad o modificación a ejecutar: los cuadros de detalle de tiempos deben
incorporarse a la planilla correspondiente, siendo “planilla de revisión” y “planilla de
empaque”, los documentos en los cuales debe registrarse en forma separada.
o Fórmula material empaque (entrega y recepción de materiales); corresponde al
material de empaque a utilizar en el acondicionado del producto. Indica cantidad,
número de análisis, visto bueno de bodega y planta de producción.
Actividad o modificación a ejecutar: toda fórmula de material incluido en planilla
debe eliminarse y sólo mantenerse en Planilla de Materiales SAP.
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o Conciliación de materiales; indica la cantidad inicial teórica y real, cantidad rota en
proceso, cantidad rechazada, excedente, muestras y contramuestras, y la cantidad final
de material de acondicionamiento que fue utilizado.
Actividad o modificación a ejecutar: incorporación al final de la etapa de
acondicionado.
o Horas revisión empaque; por turno se registra el personal encargado de la revisión
del empaque del producto, con fecha, firma, hora de inicio y término de aquello.
Actividad o modificación a ejecutar: incorporación a la nueva “planilla de revisión”.
o Horas empaque Flex Pack (Blister); por turno se registra el empacado en blíster del
producto y posteriormente la etapa de estuchado, sea esta en forma manual o
automática (estuchado CAM).
Actividad o modificación a ejecutar: incluir una nueva “planilla de estuchado flex-
pack”.
Cuadro Resumen Procesos, que detallan:
Las conciliaciones de cada proceso a lo largo de su manufactura y el motivo de
descarte de las unidades en cuestión. Incluye los procesos de; traspaso, lavado, envase,
revisión y empaque de unidades.
Corresponde a la manera más amplia y ordenada de visualizar las mermas de cada
proceso, y su comparación entre lotes.
Actividad o modificación a ejecutar: restructuración e incorporación de la prueba de
hermeticidad y esterilización a cuadro resumen, ya que actualmente no se encuentran
consideradas.
40
6.2.2. Planilla de Producción de productos farmacéuticos en
Planta de Plástico (Planta Gran Volumen).
6.2.2.1. Visita Planta Plástico (ver figura N° 26, anexos).
Para realizar la correcta actualización y revisión de las planillas utilizadas en la Planta de
Plástico de Laboratorio SANDERSON S.A. se adquirieron los conocimientos necesarios
respecto de pasos, procesos y/o controles llevados a cabo en la fabricación de productos
farmacéuticos. Del mismo modo, que en Planta de Vidrio se analiza la planilla actual y se
compara con los procesos/controles llevados a cabo en la fabricación de productos, observando
las posibles variaciones o modificaciones que puedan generarse de acuerdo a las normas GMP.
A continuación, se muestran en la figura N° 4 los diferentes procesos llevados a cabo para la
manufactura de un producto en dicha planta y sitios donde Control de Calidad/Control en Proceso
debe intervenir.
Figura N° 4. Diagrama de flujo de las actividades de producción Planta de Plástico.
Adicionalmente, se conoció e identificó la maquinaria, herramientas y/o equipos involucrados en
la manufactura de diferentes presentaciones de medicamentos y la manera de cómo son
empleados, verificando que ésta corresponda a lo indicado en planilla. Se visitó en forma general,
todas las áreas involucradas dentro del laboratorio que guardan relación con el documento de
41
producción, además de conocer los planos de la planta de producción (véase figura N° 27,
anexos). Se adquirieron conocimientos respecto al funcionamiento de las cuatro líneas de envase,
donde se encuentran ubicadas las máquinas de marca Weiler y Rommelag con tecnología BFS
(Blow-Fell_Seal) (véase figura N° 20, anexos), que utilizan polietileno de baja densidad, calidad
farmacéutico como materia prima para los envases producidos.
Con respecto a las máquinas envasadoras, se revisaron los posibles aportes de éstas para la nueva
“planilla de envase”, las cuales entregan en pantalla las cantidades exactas de la mezcla de
polietileno virgen (63%) y reciclado (37%) utilizado por lote, y por ende, el rendimiento total de
este insumo. Esta pantalla nos indica adicionalmente, la cantidad de envases descartados y
llenados por lote, obteniendo datos exactos de producción que serán utilizados para la
conciliación en la etapa de envase.
Esta planta, a diferencia de la Planta de Vidrio cuenta con un sistema de control de reactores (ver
anexo N° 2), que controla en forma automatizada todos los procesos relacionados con la
preparación del producto. Es por esto, que se visitó el área de control y se procede a revisar los
procedimientos involucrados en el manejo de reactores, para luego incluirlos en las instrucciones
de la “planilla de preparación”.
6.2.2.2. Soluciones en bolsas polivinilcloruro (PVC).
Además, de estas cuatro líneas BFS, se visitó y conoció la línea de bolsas de PVC, las
cuales son envasadas en una sala de clase C con un equipo semiautomático de llenado y que
dispone de 6 estaciones de trabajo para el llenado de los diferentes formatos o volúmenes
autorizados en el registro sanitario (bolsas de 100 mL, 250 mL, 500 mL, 1000 mL, 3000 mL, y
5000 mL). Una vez llenadas, esterilizadas y empacadas, son trasladadas a bodega de producto
terminado.
42
De esta forma, revisado y verificada las operaciones de toda la línea de producción en bolsas, se
comparó con lo descrito en planilla, modificando, actualizando o eliminando lo que no
corresponda. Se revisaron los procedimientos de manejo de la máquina envasadora y se
compararon con las instrucciones de manejo de aquella descrita en planilla, verificando espacio,
registro y claridad en instrucciones.
6.2.2.3. Modificación Planilla de Producción Planta de Plástico (Gran Volumen).
Cabe destacar que la Planilla de Producción actual de Laboratorio SANDERSON S.A. (en
planta de plástico) se conforma por las siguientes planillas:
- Planilla de Fabricación,
- Planilla de Envase,
- Planilla de Esterilización,
- Planilla de Empaque y
- Planilla Conciliación Final.
Al igual que en Planta de Vidrio, estas planillas serán revisadas y utilizadas como base para las
modificaciones posteriores, que en conjunto con las planillas de Fresenius Kabi Brasil y
Fresenius Kabi Argentina pretenden generar los cambios correspondientes. Por otro lado, se
compara la planilla actual de Laboratorio SANDERSON S.A. con los procesos llevados a cabo
en cada línea de producción, generando y evaluando los futuros cambios que puedan surgir para
su formato final.
La información contenida en la Planilla de Materiales SAP (véase figura N° 22, anexos) se
compara con la Planilla de Producción, verificando que no exista información que se repita
(duplicidad de información).
Las propuestas para el nuevo documento incluyen:
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Planilla de Fabricación, en la que se detallan:
o Fórmula según registro. No amerita cambio.
o Fórmula de fabricación del lote. Se pretende eliminar de la planilla todas las
fórmulas de materiales, mantener sólo en Planilla de Materiales SAP.
o Equipos usados en fabricación. Incorporación a “antecedentes de fabricación”.
o Antecedentes de la fabricación. Traslado al inicio de la preparación e incorporación
de sala de preparación, reactor y balance utilizado.
o Procedimiento de fabricación. Se pretende ordenar cronológicamente los procesos
llevados a cabo, instrucciones, incorporar y reestructurar información, modificación
del formato, separando cada una de las etapas antes, durante y después.
o Antecedentes del envío y recepción de muestra a granel a control de calidad. No se
generan cambios.
o Resultados de la muestra a Control de Calidad. Asignar espacio sólo para Control de
Calidad, incorporando la información actual de planilla, además del espacio
correspondiente para observaciones.
Planilla de Envase, en la que se detalla:
o Fórmula de envase. Eliminación de “Planilla de Producción”, mantener en “Planilla
de Materiales SAP”.
o Equipos usados en envase. Incorporación en indicaciones del proceso. Así, al
momento de corroborar la existencia de los filtros utilizados, se verifica y registra en
el momento en documento de producción.
o Tiempos de envasado. No registra cambios.
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o Operaciones envase. Mejoramiento de formato, espacio, orden cronológico de
indicaciones/instrucciones e incorporación de documentos anexos que se encuentran
relacionadas con envase y no se encuentran incluidos, ni registrados en esta etapa.
o Rendimiento envase. Incorporación de parámetros de rendimiento no utilizados, tales
como unidades descartadas por máquina al inicio del envasado o también el descarte
de unidades en llenado de carros de esterilización. De este modo, se pretende obtener
un resultado lo más real posible, incorporando las unidades reales de descarte.
o Observaciones: no se efectúa cambios.
Planilla de Esterilización, en la que se detalla:
o Equipos usados en esterilización. Implementar cuadro de antecedentes de
esterilización, en donde se incorpore dicha información, además del tiempo total
utilizado en el proceso de esterilización, fecha, hora de inicio y término del proceso de
esterilización.
o Operaciones de esterilización. Incorporar y mejorar información existente, para lograr
mayor interpretación y registro de datos.
o Control del proceso de esterilización. Se mantiene, sólo se pretende mejorar y
registrar su verificación.
o Rendimiento de esterilización. Desglosar y/o incorporar variables de rendimiento en
el proceso de esterilizado no descritas actualmente, ejemplo; cuántas unidades retira
control de calidad y control de proceso por separado para sus análisis luego de que los
productos son esterilizados. De este modo, podemos tener un mayor control sobre las
unidades retiradas, ya que no se registran pérdidas importantes por otros motivos.
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Planilla de Empaque, en la que se detalla:
o Fórmula de empaque. Se pretende eliminar de “Planilla de Fabricación”.
o Equipos usados en empaque. Planilla actual incorpora equipos que ya no se utilizan,
por lo tanto, debe eliminarse la información de los equipos obsoletos.
o Tiempos de empacado. Esta información debe incluirse en el control de piso de la
“Planilla de Materiales SAP”, por ende se debe eliminar de la “Planilla de
Producción”.
o Período de eficacia, fecha de vencimiento. No presenta cambios.
o Operaciones empaque. Restructuración de la información, formato y cronología en
instrucciones, incorporación de datos de registro (cuadros) y actualización de
procedimientos.
o Etiquetas caja, etiquetas envases. Mejoramiento de espacio, formato y ubicación
dentro de planilla.
o Rendimiento empaque. Incorporación de parámetros de rendimiento más detallados
de retiro o pérdida de unidades. Rendimiento más real.
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Planilla de Conciliación Final, en la que se detalla:
o Conciliación final de materiales de empaque. Eliminación de “Planilla de
Producción”, se mantiene en “Planilla de Materiales SAP”, pero además se debe
incorporar a ésta, las ampliaciones y devoluciones correspondientes que actualmente
no presenta.
o Conciliación de polietileno. Se pretende hacer una modificación de éste, incorporando
la información de máquinas que utilizan dicho PBD, las cuales entregan la cantidad de
polietileno virgen y reciclado utilizado. Con esta información, más la cantidad
calculada de las unidades entregadas a bodega, obtenemos el rendimiento del
polietileno.
o Conciliación final de granel. Al igual que en la conciliación de polietileno debemos
utilizar datos concretos, no estimativos.
o Conciliación final de envase. No amerita cambios.
47
7. RESULTADOS
A continuación, se presentan las versiones restructuradas de cada Planilla de Producción
de Laboratorio SANDERSON S.A., descritas en la planta de producción correspondiente.
Los cambios generados y aplicados al nuevo documento de ambas plantas de producción (Planta
de Vidrio y Planta de Plástico) presentan las siguientes modificaciones comunes:
a) Indicaciones (preparación, filtración, envase, esterilización y empaque): todas las
instrucciones/indicaciones de cada uno de los procesos descritos en Planilla de Producción se
ordenan y/o distribuyen, describiendo en forma cronológica cada una de las actividades
realizadas, como también su registro.
Indicaciones antes de comenzar el proceso o etapa.
Indicaciones del proceso o etapa.
Indicaciones una vez terminado el proceso o etapa.
b) Eliminación de información en planilla: se elimina información indicada o registrada más
de una vez en “Planilla de Producción” o “Planilla de Materiales SAP”.
Podemos mencionar la eliminación de:
- Todos los cuadros de materiales que incluyen; materias primas (M.P.), envase y empaque
(M.A.). Esta información queda plasmada sólo en Planilla de Materiales SAP y es
eliminada de la Planilla de Producción.
- Datos que son registrados más de una vez en Planilla de Producción.
c) Mejoramiento en redacción, espacio asignado para registro y claridad en instrucciones.
d) Procedimientos actualizados: se actualizan en planilla todos los procedimientos operativos
utilizados en la fabricación de un producto farmacéutico.
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e) Incorporación de documentación “anexa” a la Planilla de Producción: a cada proceso o
etapa se incluyen datos de la documentación anexa no incluida en Planilla de Producción.
Dentro de estos documentos podemos mencionar:
- Etiquetas de solicitud de análisis de; reactor, filtros, flexible, carcazas y depósitos
utilizados. Estas etiquetas corresponden a solicitudes de muestras del agua con la que se
lava el material o equipos utilizados en la Planta de Producción Vidrio.
- Etiquetas de solicitud de; reactor, filtro, carcaza y balance (depósito) utilizados. Estas
etiquetas corresponden a solicitudes de muestras del agua con la que se lava el material o
equipos utilizados en la Planta de Producción Plástico.
f) Cambio e implementación de etiqueta triple estado: por parte del Departamento de
Control de Calidad, que presenta los estados; limpio, en uso y sucio en una sola etiqueta.
g) Adhesión de la documentación generada por etapa: la etiqueta mencionada en el punto
anterior en conjunto con toda la documentación generada durante un determinado proceso o etapa
de fabricación (Preparación – Envase – Esterilización - Acondicionado), es requerida, verificada
y adherida al documento de producción (Planilla de Producción) cada vez que finalice una etapa
de producción.
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7.1. Planilla de Producción Planta de Vidrio (Pequeño Volumen).
7.1.1. Planilla de Producción-envase de vidrio.
El documento detallado a continuación, corresponde en su conjunto a la nueva Planilla de
Producción de esta planta, que dependiendo del material envase a utilizar (ampolla abierta –
cerrada o frasco ampolla) y de su destino (nacional o internacional), se combinarán para la
obtención de la solución farmacéutica deseada.
Los documentos que componen la nueva Planilla de Producción son los siguientes:
Planilla de Fabricación (Preparación, Análisis y Filtración).
Planilla Traspaso de Material Envase, Lavado y Despirogenizado del envase
(aplica a envase abierto y cerrado).
Planilla de Envase.
Planilla Prueba de Hermeticidad (fisuras y microfisuras).*
Planilla Esterilización (productos no termosensibles).*
Planilla Revisión – Etiquetado – Empaque Acopio.* Según destino.
Planilla Revisión - Flexpack (blisteado) - Estuchado.* Según destino.
Planilla Conciliación Final.
La revisión del documento de producción actual del laboratorio, involucra diferentes
modificaciones respecto a su contenido y formato. Por otro lado, se consideró importante incluir
nuevas planillas, las cuales serán descritas en detalle a continuación.
*Nuevas Planillas.
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7.1.2. Descripción detallada de cada Planilla.
A continuación se presenta la descripción y estructura (secuencial) de cada una de las
planillas que en conjunto conforman el documento de manufactura de productos farmacéuticos
del laboratorio. Para ayudar a su comprensión se adjuntan las figuras N° 5 y 6, que muestran los
procesos involucrados en la fabricación de ampollas y frasco ampollas de vidrio.
Figura N° 5. Diagrama de flujo de las etapas que componen la fabricación de un producto envasado
en frasco ampolla de vidrio.
Figura N° 6. Diagrama de flujo de las etapas que componen la fabricación de un producto
envasado en ampolla de vidrio.
ENTREGA
BODEGA
PRODUCTO
TERMINADO
ESTUCHADO
CAM O MANUAL
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PLANILLA DE FABRICACIÓN (Planta de Vidrio)
Nota: Se elimina fórmula de fabricación del lote (M.P.) en Planilla de Producción, se
mantiene en Planilla de Materiales SAP.
a) Fórmula según registro: no registra cambios.
b) Antecedentes de la preparación: integra fecha y hora de la preparación, selección del box
y reactor utilizado.
Indicaciones antes de comenzar la preparación.
c) Procedimiento de Preparación Indicaciones al momento de comenzar la preparación.
Indicaciones de la Preparación del Producto.
- Antes de iniciar la preparación se incorporan instrucciones sobre la verificación de
limpieza del material con número y número de muestra de aquello, la recepción de M.P.,
como también la adhesión de sus etiquetas al reverso de Planilla de Materiales SAP.
Además, se asigna espacio para autorización por parte de control de proceso para el
despeje e inicio de línea. Al momento de comenzar la preparación se incorpora una
indicación para revisar el estado de aprobación del agua de preparación luego de la
revisión por Control de Calidad, adjuntando dicha etiqueta a la Planilla de Producción.
- Finalmente, en la preparación del producto se re-estructura y ordena la información
indicada para la fabricación del producto.
d) Análisis muestra solución granel: se generan cambios de formato, otorgando además un
espacio de observaciones.
Indicaciones antes de la filtración del producto.
e) Filtración Inicio del proceso de filtración y registro de datos de filtración.
Indicaciones una vez terminado el proceso de filtración.
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- Antes de comenzar la filtración del producto se incorpora verificación de que la solución
a filtrar se encuentre aprobada por Control de Calidad, verificación de limpieza de
equipos e insumos a utilizar como flexible, filtro(s), carcaza y depósito, registrando el
número de análisis de cada uno en este ítem. Además, indicaciones de verificación de
conexión del filtro 0,2 µm, carcaza y verificación de que el depósito utilizado se
encuentre vacío y que el producto a filtrar corresponda.
- En filtración del producto se traslada cuadro de antecedentes de filtración.
- Al terminar la filtración todas las indicaciones que se incorporan corresponden a nuevas
verificaciones que incluyen; traspaso total de la solución al balance, identificación del
reactor como sucio y desconexión de la carcaza, identificación del box utilizado como
sucio y adhesión de todas la etiquetas generadas en el proceso de preparación y filtrado
del producto, a la Planilla de Producción.
f) Hoja de cálculos de pesaje de materias primas. (véase figura N° 24, anexos).
Se obtienen resultados a través de cálculos indirectos, que simulan en el programa SAP
utilizado la obtención de los cambios requeridos.
PLANILLA DE TRASPASO MATERIAL ENVASE, LAVADO Y
DESPIROGENIZADO DEL ENVASE
(Aplica a Envase abierto y cerrado - Planta de Vidrio).
TRASPASO MATERIAL ENVASE:
a) Indicaciones. Antes de iniciar el “traspaso del material” se incorporan cuadros de línea de
despeje e inicio de línea por turnos, indicando nombre y firma de quien realiza y verifica dicho
proceso, número de turno, fecha y observaciones pertinentes. Al comenzar la “recepción y
traspaso del material” según el procedimiento pertinente indicado en planilla, se debe registrar en
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cuadro donde indica el nombre y firma de encargado de realizar el traspaso de material, la
hora/fecha del inicio y término del traspaso hacia la planta de producción (véase figura N° 28,
anexos).
b) Conciliación etapa de traspaso: se deben registrar las unidades indicadas en la figura N°
29 (anexos).
c) Adhesión de etiquetas de equipos e insumos utilizados: se indica la adhesión de etiquetas
de equipos e insumos utilizados al término de la etapa de traspaso (ver figura N° 29, anexos).
LAVADO Y DESPIROGENIZACION DE ENVASE:
a) Lavado de material envase (aplica sólo a ampollas y frasco ampollas abiertas): además
de las indicaciones de la antigua planilla se incorpora la serie del carro a lavar en planilla,
verificación de la limpieza del equipo a utilizar y formato, identificación de la máquina con la
etiqueta correspondiente y verificación del área despejada para dar autorización al inicio de línea,
junto con tomar la muestra de agua con la cual se ha lavado el material y su envío a Control de
Calidad, se debe completar el registro de control de piso en la Planilla de Materiales SAP. Una
vez completado el carro con el material a lavado se ingresa al horno de despirogenización.
b) Despirogenización: se indica el procedimiento a realizar con ampollas o frasco ampollas
según corresponda. Una vez ingresado los carros al horno de despirogenización, se debe registrar
en cuadro indicado en planilla el número de horno utilizado, tiempo de despirogenización (40
minutos), cantidad de bandejas, código de ciclo y quién realiza dicho proceso. Se mejora espacio
asignado para registro de lo anterior.
c) Conciliación etapa de lavado/despirogenizado: cuadro en donde se deben registrar las
unidades con los defectos indicados en la figura N° 30 (anexos), además de su rendimiento total
en porcentaje.
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d) Adhesión de etiquetas a planilla de producción: se deben adjuntar a planilla todas las
etiquetas generadas en esta etapa (véase figura N° 30, anexos).
PLANILLA DE ENVASE (Planta de Vidrio)
Antes de iniciar el envasado del producto.
a) Operaciones De envasado del producto.
Rendimiento de la etapa de envasado.
Terminado el proceso de envasado del producto.
- Antes de iniciar el envasado del producto se incorporan nuevos datos de verificación
tales como el test de flujo difusivo del filtro y su aprobación. Además, se incorpora el
número de análisis de todos los materiales a utilizar en esta etapa como: set de bombas,
filtro, depósito y flexibles. Se incorpora, número de serie del carro con el material de
envase a utilizar (ampolla o frasco ampolla) hacia la línea de envase, verificación de área
despejada y parámetros correspondientes para autorizar el inicio de línea. Finalmente, en
cada inicio de turno se deberá verificar el formato de volumen de llenado del envase y
ajustar en la máquina si corresponde (véase figura N° 31, anexos).
- En las operaciones de envasado se incorpora cuadro de datos de envasado, con los
tiempos de paro y observaciones, además, de los ya registrados en la antigua planilla;
máquina, depósito y filtro utilizado; operador de la máquina; fecha/hora de inicio y
término del turno de envase y el total de horas que se han utilizado para realizar dicho
proceso. Se deben regular además, los niveles de llenado de cada bomba de la máquina
de envasado de acuerdo a la especificación correspondiente (sea para ampolla o frasco
ampolla) cada 30 minutos en cuadro de datos de planilla de envase, registrando el nivel
de llenado de unidades en mm según las bombas que disponga la máquina envasadora. Se
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incorpora también un cuadro de revisión de unidades según defectos, registrando en la
tabla las unidades según el motivo de rechazo al momento de su envase (véase figura N°
32, anexos). En este mismo ítem, se incorpora el rendimiento de la etapa de envase bajo
el cuadro de pérdida de unidades (véase figura N° 32, anexos).
- Terminado el envasado del producto, se dan nuevas instrucciones que incluyen cargar las
unidades envasadas en autoclave para prueba de hermeticidad (productos termosensibles
y no termosensibles) y luego realizar la esterilización del producto (productos no
termosensibles), además, de la adhesión de etiqueta(s) triple estado correspondiente.
PLANILLA PRUEBA DE HERMETICIDAD (Planilla nueva - Planta de Vidrio)
Prueba que verifica que no existan fisuras o microfisuras, destruyendo el envase defectuoso.
a) Indicaciones Antes de comenzar la prueba de hermeticidad.
Prueba de hermeticidad.
Terminada la prueba de hermeticidad.
- Antes de comenzar la prueba de hermeticidad el operador debe cargar el autoclave con el
producto, una vez cargado éste se debe dar aviso a la sala de control para dar inicio al
ciclo y comenzar la prueba.
- Al momento de comenzar la prueba de hermeticidad el operario debe completar hoja de
carga con la identificación del producto, número de serie, cantidad de bandejas aceptadas
y se procede a aceptar. Luego de esto, se registra en planilla el número del autoclave
utilizado, número de bandejas ingresadas, código de ciclo, nombre y firma de quien
realiza y verifica dicho proceso. Además, se debe indicar el registro en bitácora del
equipo.
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- Una vez terminada la prueba de hermeticidad y enfriado el producto, se debe trasladar al
área de revisión, adjuntar a planilla de producción la hoja de impresión del proceso de
hermeticidad y completar la etiqueta de identificación del producto (véase figura N° 33,
anexos).
b) Conciliación prueba de hermeticidad: indica las unidades recibidas para prueba de
hermeticidad, rechazadas/descartadas por proceso, enviadas a esterilización o empaque y el
rendimiento total en porcentaje.
PLANILLA DE ESTERILIZACIÓN (Planilla nueva - Planta de Vidrio)
Antes de comenzar el ciclo de esterilización.
a) Indicaciones Sobre el proceso de esterilización.
Al término del ciclo de esterilización.
Se incorporan instrucciones sobre cargado de autoclave, esterilización como tal y el término de ésta.
Además, se deben registrar los datos de esterilización correspondiente.
b) Adhesión de etiquetas de equipos utilizados: se deben adjuntar a Planilla de Producción el
informe y etiqueta triple estado del autoclave.
c) Conciliación de esterilización: se indican las unidades recibidas para el proceso de
esterilización, rechazadas/descartadas en proceso, enviadas a empaque y rendimiento total en
porcentaje.
A continuación se presenta la figura N° 7, en la cual se exponen los puntos a), b) descritos
anteriormente.
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Figura N° 7. Planilla de Esterilización Planta de Vidrio.
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PLANILLA DE REVISIÓN – ETIQUETADO – EMPAQUE ACOPIO
(Planilla nueva - Planta de Vidrio)
REVISIÓN:
Revisión automática o manual del producto que descarta según los defectos de
carbonizado, rótulo, mal sellado, nivel o partículas, que serán descartadas y/o eliminadas del sub
lote en cuestión por la máquina o personal calificado.
a) Máquina de revisión utilizada: se selecciona la máquina de revisión a utilizar, pudiendo
ser marca EISAI o BREVETTI, donde se debe verificar los parámetros correspondientes de
acuerdo al listado oficial para comenzar la revisión de un determinado producto (ampolla o frasco
ampolla).
Antes de iniciar la revisión.
b) Indicaciones Inicio de revisión del producto.
Datos de línea de revisión.
- Antes de iniciar la revisión se incluye verificación de línea, que incluye su despeje e
inicio de ésta. Se incorpora cuadro de autorización de despeje e inicio de línea,
registrando quién realiza y su verificación por parte de Control de Procesos. Además,
verificación de que el(los) carro(s) de unidades a revisar corresponda(n) al producto,
registrando en planilla la serie del producto.
- Una vez autorizado el inicio de línea, el operario debe poner en marcha la máquina de
revisión según el procedimiento indicado para la máquina de revisión. Se debe indicar
quién realiza y verifica todos los procesos antes mencionados al final de las indicaciones.
c) Datos de línea de revisión, que incluyen:
Limpieza de línea.
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Detalle de tiempos en preparación del equipo de revisión o cambios de
formato.
Tiempos de paro.
Horas de revisión.
d) Revisión manual (nuevo): presenta indicaciones de cómo realizar la revisión manual,
además de un cuadro de registro con los motivos y cantidad de unidades descartadas en cada
revisión. Aquí mismo, se debe registrar quién realiza dicho proceso, fecha/hora de inicio y
término de la revisión y el total de las unidades rechazadas (véase figura N° 8).
Figura N° 8. Revisión manual de unidades.
e) Conciliación de etapa de revisión: incorporación de unidades rechazadas por revisión
automática, rechazadas por revisión manual, las que se indican en la figura N° 9.
f) Adhesión de etiquetas de equipos e insumos utilizados: generadas durante la etapa de
revisión (véase figura N° 9).
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Figura N° 9. Conciliación final y etiquetas solicitadas al término de la etapa de revisión.
ETIQUETADO:
Se encuentra separada en dos ítems:
1. Etiquetado de frascos (aplica sólo a frasco ampolla) y
2. Empaque acopio (aplica a ampolla y frasco ampolla).
Adhesión de etiqueta utilizada a planilla.
a) Etiquetado de frascos Indicaciones antes de comenzar el etiquetado.
Etiquetado de frascos.
Datos de registro de tiempos.
Control de desafío.
Nota: El etiquetado de unidades se aplica sólo a frasco ampolla, ya que las ampollas son
pirograbadas.
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- Antes de iniciar el etiquetado se incluye cuadro donde se debe adjuntar la etiqueta
correspondiente a utilizar en frasco ampollas, que previamente debe estar autorizada y
aprobada por Control de Calidad. Además, se incorporan registros para fecha de inicio y
término del etiquetado, como también las instrucciones a realizar por parte del operario
(véase figura N° 34, anexos).
- Luego de las instrucciones, se incorporan los cuadros de registro de tiempos que
incluyen:
Set up de limpieza de área.
Detalle de tiempos.
Horas de etiquetado.
Tiempos de paro.
Además de los cuadros de registro de las horas utilizadas en el etiquetado de unidades, se
incorpora un cuadro de registro adicional señalado en planilla (véase figura N° 35, anexos).
EMPAQUE ACOPIO:
Indicaciones (véase figura N° 36, anexos)
a) Empaque acopio Cuadros de registro
b) Conciliación Empaque: se indican las unidades recibidas para el empaque, rechazadas por
proceso, retiradas por Control de Calidad, retiradas por Control de Proceso, otros, total de
pérdida, entregadas a bodega y rendimiento total en porcentaje.
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PLANILLA REVISIÓN - FLEXPACK (BLISTEADO) – ESTUCHADO
(Planilla nueva - Planta de Vidrio)
REVISIÓN: presenta el mismo formato e indicaciones de Revisión descritas en la “Planilla de
Revisión-Etiquetado- Empaque Acopio” anteriormente.
FLEXPACK (BLISTEADO):
Este ítem presenta la siguiente estructura (véase figura N° 37, anexos):
a) Indicativos: país de destino, período de eficacia y fecha de vencimiento del producto.
b) Adhesión de la etiqueta caja que será adherida al estuche una vez blisteada.
Indicaciones antes de iniciar el blisteado del producto.
c) Indicaciones Blisteado del producto.
Cuadro set-up empaque flex pack.
d) Datos de registro Cuadro set-up limpieza de línea.
Cuadro horas empaque flex pack.
Cuadro tiempos de paro.
Cada uno de los cuadros nombrados anteriormente corresponde a registros del tiempo
utilizado en cada uno de los procesos involucrados en blistear y estuchar el producto
(acondicionado). Datos importantes que permiten registrar las horas de trabajo utilizadas para
desarrollar dicha etapa de acondicionado (véase figura N° 38, anexos).
ESTUCHADO:
Se presenta con la siguiente estructura:
- Planilla de estuchado Automático (CAM).
Manual.
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ESTUCHADO CAM
a) Antes de comenzar el estuchado del producto se incluyen instrucciones sobre verificación
y autorización de despeje e inicio de línea. También, se deberá verificar que todo el material de
empaque se encuentre disponible (cajas embalaje, estuches, inserto si corresponde), que la
máquina estuchadora se encuentre en el formato correcto y que el inserto correspondiente se
encuentre adherido a la planilla, registrando cada uno de los procesos antes descritos en el
documento de producción. Luego de esto, se procederá al estuchado del producto, para luego dar
instrucciones sobre el acomodo en bandejas o cajas según corresponda del producto estuchado y
el armado de pallet para su posterior envío a bodega de producto terminado.
Cuadro set-up limpieza de línea.
b) Datos de registro Cuadro detalle de tiempos.
Cuadro tiempos de paro.
Cuadro tiempos estuchado CAM (automático).
ESTUCHADO MANUAL
a) Se incluyen instrucciones antes de comenzar el estuchado del producto, donde se debe
verificar y registrar el despeje de la línea de trabajo a utilizar. Además, se debe verificar que todo
el material de empaque (sellos de seguridad, estuches, cajas embalaje, inserto si corresponde) se
encuentre disponible. Luego de esto, se adjunta inserto a planilla si corresponde y se procede a
pedir autorización de inicio de línea a control de proceso, registrando en planilla cada uno de los
procesos antes descritos. Se dan instrucciones de cómo proceder con el estuchado manual del
producto, incorporando su respectivo prospecto y sello de seguridad. Finalmente, los estuches
deben ser acomodados en bandejas o cajas según corresponda en pallet, para su envío a bodega
de producto terminado.
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Cuadro set-up limpieza de línea.
b) Datos de registro Cuadro tiempos de paro.
Cuadro tiempos estuchado manual.
CONCILIACIÓN EMPAQUE: Se indican las unidades recibidas para el proceso de estuchado,
rechazadas/descartadas en proceso de empaque, retiradas por Control de Calidad, otros, total de
pérdida, entregadas a bodega y el rendimiento total del acondicionado del producto.
PLANILLA DE CONCILIACIÓN FINAL (Planta de Vidrio - Véase figura N° 39, anexos)
a) Conciliación resumen de cada proceso: se mantiene de planilla anterior las etapas de
traspaso, lavado, envase, revisión y empaque del producto contempladas en la conciliación final
del producto. Pero además, esta planilla incluye las etapas de Esterilización y Prueba de
Hermeticidad.
Se incorpora fecha de inicio y término de cada etapa a la que es sometido el producto para
su manufactura, unidades de cada etapa que se encuentran defectuosas, indicando el motivo de
rechazo o retiro. Dentro de los motivos ya indicados por la antigua Planilla de Producción, se
incorporan 3 nuevos motivos de descarte:
- Unidades quebradas/rotas (incluye quebradas de fábrica y por etapa).
- Unidades rechazadas por revisión automática.
- Unidades rechazadas por revisión manual.
b) Conciliación final de Granel (Volumen): no se generan cambios.
65
7.2. Planilla de Producción Planta de Plástico (Gran Volumen).
7.2.1. Planilla de Producción botellas y ampollas (BFS)
La nueva Planilla de Producción mantiene el mismo número de documentos (planillas) que la
componen, con respecto a la original del laboratorio, resultando:
- Planilla de Fabricación,
- Planilla de Envase,
- Planilla de Esterilización,
- Planilla de Empaque y
- Planilla de Conciliación Final.
Por lo tanto, no se generaron nuevas planillas y sólo se trabajó en base de las ya existentes,
modificando su contenido y formato final.
7.2.2. Descripción detalla de cada planilla.
PLANILLA DE FABRICACIÓN (Planta de Plástico)
Nota: Se elimina fórmula de fabricación del lote (M.P. Lote) de Planilla de Producción,
manteniéndose en la Planilla de Materiales SAP.
a) Fórmula según registro: se mantiene y depende del producto farmacéutico a fabricar.
Indicaciones antes de comenzar la preparación.
b) Procedimiento de Preparación Indicaciones al momento de comenzar la preparación.
Indicaciones durante la preparación del producto.
- Antes de comenzar la preparación se incorporan instrucciones sobre recepción y adhesión
de etiquetas de M.P. al reverso de Planilla de Materiales SAP, además de instrucciones
sobre el sistema de control de reactores, indicados en la figura N° 10.
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Figura N° 10. Indicaciones antes de comenzar con la preparación del producto.
- Al comenzar la preparación se incorpora cuadro de registro que contiene fecha/hora de
inicio y término del proceso, reactor y balance utilizado, sala de preparación y encargado
del proceso de preparación, que indica la figura N° 11 a continuación.
Figura N° 11. Cuadro de registro preparación del producto.
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c) Análisis muestra solución granel. Se generan cambios de formato otorgando además un
espacio de observaciones, generalmente utilizado cuando el producto no es aprobado por C.C.
Indicaciones y registro de datos antes de la filtración del producto.
d) Filtración Inicio del proceso de filtración y traspaso de solución al balance.
Indicaciones una vez terminado el proceso de filtración.
- En la filtración del producto se incorpora número y números de análisis de balances,
filtro(s), y carcaza utilizada (véase figura N° 40, anexos). Se incorpora al igual que en
preparación, cuadro con los antecedentes de filtración que incluye: encargado de
filtración, fecha y hora de inicio y término de la filtración.
- Terminada la filtración se incorporan instrucciones sobre adhesión de todas las etiquetas
generadas en el proceso de preparación y filtrado del producto a la Planilla de Producción
(véase figura N° 41, anexos).
PLANILLA DE ENVASE (Planta de Plástico)
Antes de iniciar el envasado.
a) Indicaciones Indicaciones y registro de los tiempos de envasado.
Terminado el proceso de envase.
- Antes de iniciar el envasado del producto, se incorporan los códigos de filtros terminales
que utilizan las máquinas de envasado. Además, se incorporan instrucciones de reseteo
del contador de unidades envasadas en el panel de control de la máquina envasadora y
reseteo del inventario de polietileno (véase figura N° 12).
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Figura N° 12. Indicaciones antes de comenzar (Planilla de Envase).
- En el envasado del producto se incorpora registro de envases eliminados por descarte de
máquina, información que será utilizada en el rendimiento del producto (véase figura N°
13).
Figura N° 13. Total de envases eliminados por descarte.
- Terminado el envasado del producto se indica el registro de unidades envasadas totales
indicadas en el panel de control de la máquina envasadora, información utilizada para
obtener el rendimiento final de la etapa de envase. Por otro lado, se incorpora el registro
de la cantidad utilizada de PBD, indicando el polietileno virgen, reciclado y total de
polietileno utilizado (véase figura N° 14), datos que luego serán utilizados en la
conciliación final de polietileno al término de la producción. Finalmente, se realiza la
adhesión de documentos incluyendo etiquetas triple estado, solicitud de análisis de filtro
69
y test(s) de integridad de filtro(s), que serán requeridos en cada término de etapa
productiva.
Figura N° 14. Registro de unidades envasadas y cantidad de PBD utilizado.
b) Rendimiento de envase: incorporación de parámetros de rendimiento más detallados
indicados en la figura N° 15.
Figura N° 15. Rendimiento de envase.
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PLANILLA DE ESTERILIZACIÓN (Planta de Plástico)
Antes de comenzar la esterilización.
a) Indicaciones Indicaciones y cuadros de registro del proceso de esterilización
(véase figura N° 42, anexos).
Término de la esterilización.
- Antes de comenzar la esterilización se debe verificar el estado del producto, siendo éste
NO ESTERILIZADO.
- En el proceso de esterilización se incorporan cuadros de antecedentes de esterilización,
de registro de responsables de esterilizado por turno y verificación de ingreso de carros al
autoclave.
- Una vez terminada la esterilización, se detallan las indicaciones de registro para la
etiqueta de identificación universal como; cambio de estado (a ESTERILIZADO),
cantidad de unidades esterilizadas, código, serie/lote y n° de carro. Además, retiro de
gráficos y adhesión a la Planilla de Producción de etiqueta triple estado del autoclave
utilizado y finalmente su traslado al área de ventilación para su secado, enfriamiento y
posterior empaque.
b) Rendimiento de esterilización. Desglose de las unidades de contramuestra en: unidades
retiradas por Control de Calidad y Control de Proceso.
71
PLANILLA DE EMPAQUE (Planta de Plástico)
Nota: Se elimina fórmula de empaque (etiqueta(s), cinta de embalaje, cajas, etc.) de Planilla
de Producción, sólo se mantiene en Planilla de Materiales SAP.
a) Antecedentes de empaque: incorpora datos sobre supervisor y acondicionado del producto
indicado en los anexos, figura N° 43.
b) Equipos utilizados en empaque: se eliminan equipos no utilizados. Se incorpora selección
y verificación de equipos actuales utilizados en el acondicionado del producto.
c) Adhesión de etiqueta(s): se incorpora(n) la(s) etiqueta(s) en la primera página de empaque
del producto farmacéutico fabricado.
Antes de iniciar el empaque.
d) Indicaciones Empaque.
Terminado el lote.
- Antes de iniciar el empaque se incorporan indicaciones de traslado de carros a la línea de
empaque, verificación de área despejada y conteo de insumos por parte de Control de
Proceso y su aprobación.
- En el empacado del producto se incorpora cuadro de rechazo de productos por
descripción de descarte (véase figura N° 44, anexos). Adicionalmente, se incluye cuadro
de registro de armado de pallet en donde se registra nombre y firma del personal
encargado por turno (véase figura N° 45, anexos).
- Terminado el lote se hace referencia de que todos los elementos de empaque utilizados y
unidades deben ser trasladados a bodega de producto terminado; además de la adhesión
de etiquetas triple estado de línea de empaque utilizada, selladora de cajas, etiquetadoras
y orden de transporte de empaque utilizado.
72
e) Rendimiento de empaque: incorporación de parámetros de unidades:
Retiradas por Control de Calidad y Control de Proceso, que antiguamente eran
incorporadas como unidades de contramuestra.
Unidades rechazadas en proceso de empaque; dadas al final del cuadro de descarte de
unidades según motivo.
Unidades enviadas a bodega; que corresponde al total de unidades empacadas en
formación del pallet.
f) Observaciones: se mejora espacio asignado para comentarios.
PLANILLA DE CONCILIACIÓN FINAL (Planta de Plástico)
a) Conciliación final del Producto: cuadro que incorpora fecha de inicio y término por etapa,
además de las unidades retiradas por Control de Calidad y Control de Proceso, unidades que
salen por etapa y el rendimiento final de cada una de ellas, detalladas en la figura N° 16.
Figura N° 16. Conciliación final del producto.
b) Conciliación final de Granel (Volumen): se utilizan los parámetros que se detallan en la
figura N° 46 (anexos).
c) Conciliación de Polietileno de Baja Densidad (PBD): al igual que la conciliación final de
granel, se utilizan parámetros que permitan su conciliación final, es decir: PBD total utilizado por
73
serie/lote (PBD en kg virgen y reciclado), PBD en unidades entregadas a bodega (unidades
entregadas x peso de unidad), merma (PBD utilizado por serie – entregado a bodega por serie x
100). Este punto descrito anteriormente se muestra en la figura N° 17.
Figura N° 17. Conciliación final de PBD utilizado por lote.
74
7.1.2. Planilla de Producción bolsas (Itrofill)
La Planilla de Producción de bolsas de la Planta de Plástico de Laboratorio
SANDERSON S.A. presenta las siguientes modificaciones:
Eliminación de fórmulas de: Fabricación del lote (M.P.), Envase (bolsas, solución granel,
puntos de inyección y bolsas ower wrap) y Empaque (etiquetas de cajas y bolsas, cinta de
embalaje, cajas) de la Planilla de Producción, se mantiene sólo en Planilla de Materiales
SAP.
En planilla de preparación del producto, las indicaciones de preparación se modifican
según el producto farmacéutico preparado.
En planilla de envasado, se incorpora filtros utilizados por la máquina de envasado
Itrofill, regulaciones con respecto al llenado de bolsas, funcionamiento de codificadora
láser de bolsas. Antes de ser codificadas deben ser sometidas a un proceso de verificación
visual, donde se incorpora cuadro que incluye diferentes parámetros de rechazo que deben
ser registrados antes del esterilizado correspondiente (véase figura N° 47, anexos).
En planilla de esterilización del producto, cambia autoclave utilizado, manteniendo la
misma estructura de la planilla antes descrita en planta pequeño volumen.
En planilla de empaque del producto, se incorpora equipos utilizados para el
acondicionamiento del producto e identificador de unidades para las cajas de embalaje
(véase figura N° 48, anexos).
El cuadro de registro de unidades rechazadas incorpora unidades con bajo volumen, mal
codificadas, sucias y mal selladas, además de las rechazadas por partículas y filtradas. También,
se incorporan indicaciones de identificación del producto empacado, adhiriendo identificador de
unidades por caja.
75
8. DISCUSIÓN
8.1. Normativa vigente y organismo regulador.
Teniendo como pauta los informes dictados y publicados por la OMS, los organismos
reguladores de cada país deben ponerlos en práctica como medios de cumplimiento de las Buenas
Prácticas de Manufactura, que corresponden a las exigencias mínimas estandarizadas que
aseguran la fabricación uniforme y controlada del producto. En Chile, el Instituto de Salud
Pública (ISP) es quien realiza dicha labor, usando como medio de verificación la “Guía de
Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria de Productos Farmacéuticos”,
que permite fiscalizar el cumplimiento de éstas, además de las Buenas Prácticas de Laboratorio.
Al tener una pauta que unifica e integra (estandariza) cada uno de los aspectos referidos en el
informe 32°, sumados a la experiencia y conocimiento de cada miembro del ISP, hacen de esta
pauta un documento; integro, confiable y adaptado a las necesidades actuales de la industria
farmacéutica nacional, las que deben ser puestas en práctica en la industria farmacéutica
asegurando la calidad y seguridad de los medicamentos fabricados, como también, la confianza
que como empresa farmacéutica proyecta y/o genera hacia sus clientes y el mundo.
A lo largo del tiempo, nuestro organismo regulador nos ha demostrado el continuo y
comprometido mejoramiento en este sentido, integrándose a los nuevos desafíos en pro de la
salud nacional, de sus productos y la exportación de éstos, contribuyendo de esta manera al
desarrollo de la visión como organismo regulador de lograr ser una “institución científico-técnica
de Salud Pública reconocida a nivel nacional e internacional, por los altos estándares de calidad
de sus productos y servicios”, generando la confianza y seguridad necesaria en la población e
industria farmacéutica nacional, como también la proyección de un organismo regulador íntegro,
preocupado y comprometido con la salud.
76
En este mismo sentido, Laboratorio SANDERSON S.A. a través de su “Planilla de Producción de
Productos Farmacéuticos”, entrega de manera ordenada, sencilla y clara el registro de todos los
procesos indicados en ésta. De esta manera, mejoramos la comprensión y tiempos utilizados por
parte del organismo regulador en la fiscalización de nuestros productos.
8.2. Reformulación de la Planilla de Producción de Laboratorio SANDERSON S.A.
Dadas las exigencias sanitarias de un país en vías de desarrollo, la imagen como empresa
farmacéutica y la influencia de nuestros medicamentos en la población, es necesario estar
siempre en mejoramiento continuo para entregar un servicio óptimo y del más alto nivel.
Es así, que la Planilla de Producción, siendo un documento de existencia permanente en la
manufactura de un producto farmacéutico y por ende el instructivo más importante al momento
de su fabricación, debe ser el documento más actualizado, claro y objetivo en una empresa
farmacéutica, otorgando al usuario confiabilidad, precisión y trazabilidad en los procesos allí
descritos, evitando de esta forma cualquier tipo de confusión y/o contaminación del producto
fabricado (bases de las normas GMP), para finalmente obtener nuestro producto con la calidad y
eficacia esperada.
Es por esto que, todos los documentos del laboratorio deben ser elaborados, revisados, aprobados
y distribuidos de manera controlada, cumpliendo con las exigencias adoptadas por el laboratorio,
teniendo como principal objetivo (OMS, 2003):
- Registrar que alguna actividad fue realizada,
- Establecer un procedimiento para realizar cada actividad,
- Asegurar la obtención del mismo resultado independiente de quien realice la
actividad,
- Entrenar al personal nuevo,
77
- Asegurar la elaboración de la actividad sin confusiones o errores.
Como puede comprenderse, no hay otra posibilidad de asegurar que los procedimientos se repitan
siempre en la forma en que han sido autorizados. Toda la gestión de aplicación de las normas
GMP va dirigida a asegurar la homogeneidad de los lotes de fabricación de las especialidades
farmacéuticas y esta homogeneidad sólo es posible si se fabrica según las normas estándares,
perfectamente descritas, explicadas por escrito y autorizadas por la persona responsable.
Apoyado en lo anteriormente mencionado, sumado a la experiencia del personal del laboratorio,
normas legales y la bibliografía correspondiente, el nuevo documento de producción certifica
que los medicamentos fabricados por la planta productora de laboratorio SANDERSON S.A.
permiten obtener la homogeneidad en las fabricaciones y estandarización de los procesos, ligado
en forma inherente a la calidad y seguridad del medicamento.
Es así, que este documento de producción con respecto al anterior presenta variadas ventajas que
van en directo beneficio del personal que la utiliza, el Departamento de Producción, el
Laboratorio y finalmente el comprador. Puntos que incluyen mejoras en:
La interpretación y orden del documento de producción. En consecuencia, se
incorporan en cada planilla instrucciones y registros detallados:
Antes de comenzar un proceso o etapa.
Iniciado el proceso o etapa
Terminado el proceso o etapa.
Esto pretende la verificación de que todos los materiales, M.P, y/o equipos utilizados se
encuentren disponibles, limpios y que correspondan al producto a fabricar antes de
iniciado el proceso. Se dan las instrucciones/indicaciones y registro pertinente
dependiendo del producto a fabricar, una vez iniciado el proceso. Por último, al finalizar
78
cada etapa se verifica que toda la documentación generada durante ésta, se encuentre
disponible y adjunta a la Planilla de Producción, dando paso a la siguiente etapa. En este
proceder respondemos a lo que llamamos “buena documentación”, la cual busca evitar y/o
minimizan los diferentes errores a los cuales podemos incurrir como usuarios por falta de
comprensión u orden en el documento de producción, además de confusiones y/o
contaminación cruzada del producto, asegurando de esta forma que todo el personal
involucrado en la fabricación sepa lo que tiene que hacer y cuando debe hacerlo y, que
posea la información necesaria frente a cualquier decisión.
El rendimiento y disminución de los costos de producción. Para esto, se incluyen en
planilla de la Planta de Vidrio; la Prueba de Hermeticidad y Esterilización, que
antiguamente solo se registraba en bitácora de autoclave como registro interno de
producción, además de nuevos parámetros de descarte en cada etapa de producción. En la
Planta de Plástico, se modifica por completo la conciliación del PBD utilizado en la
formación del envase, incorporando la cantidad exacta del PBD virgen y reciclado
utilizado por la máquina envasadora y así su registro en planilla, además instrucciones de
reseteo de contador de unidades en la maquina envasadora, donde nos indica la cantidad
exacta de unidades envasadas, datos que permiten a producción mantener un control
permanente de la cantidad promedio utilizada por lote según el producto manufacturado.
Al tener datos fidedignos y registros claros en cuanto a las conciliaciones y mermas de
producción, permite al Departamento de Producción comparar de manera objetiva los
datos en las sucesivas fabricaciones de un mismo producto, generando datos e ideas
positivas de cómo mejorar el rendimiento y/o disminuir los costos de producción de un
medicamento en particular sin variar su calidad, aumentando las utilidades de la empresa.
79
La disminución de los tiempos de paro innecesarios y/o unidades rechazadas en etapas
de envase, revisión y etiquetado de frasco ampolla. En este punto se incorporan nuevos
registros, revisión de equipos y unidades, revisión manual (revisión), control de desafío
(etiquetado de frasco ampolla), entre otros. Lo anterior busca aumentar la productividad,
registrando las unidades rechazadas en cada etapa en forma eficiente y con datos
correctos, de manera tal, que en la etapa posterior los parámetros que han sido verificados
con anterioridad no generen mayor dificultad o pérdida de tiempo. Estos tiempos se
disminuyen incluyendo controles y registros preventivos.
El aumento de compromiso por parte del personal con respecto al registro y desarrollo de
actividades que involucra fabricar un medicamento. Para esto, se deben incluir
inducciones al personal nuevo y antiguo, que incluya informar al usuario sobre su uso y
los riesgos inherentes que implica utilizar el documento de fabricación (Planilla de
Produccion). Además, verificar que esta información ha sido recepcionada, analizada e
interiorizada por el usuario, ejecutando controles de conocimiento una vez terminada ésta
y repetirlos en forma trimestral. De esta forma, el usuario toma mayor conciencia, respeto
y compromiso con el documento de producción y a su vez con su trabajo. Evita errores
por falta de conocimiento respecto a temas en particular, teniendo en cuenta que el
compromiso y dominio es directamente proporcional a la cercanía que se adquiera con un
determinado contenido.
La disminución del volumen final de la documentación del batch records
(documentación anexa) generada en cada lote. Incorporando registros de número y
número de análisis de limpieza de materiales y/o equipos utilizados a la Planilla de
Producción, en la cual se incluyen:
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Toma muestras, jarros, flexibles (preparación),
Flexible, filtro(s), carcaza, deposito (filtración),
Set de bombas, filtro, depósito, flexibles utilizados (envase).
Dado que la antigua planilla de Laboratorio SANDERSON S.A. no incorpora estos
documentos en sus registros, sino que corresponden a documentos individuales anexados,
que aumentan considerablemente el volumen final del batch records. De esta forma, se
elimina la documentación “extra” añadida a la planilla, creando la verificación en planilla
de que todos los materiales y equipos utilizados se encuentran limpios antes de comenzar
los procesos de preparación, filtración y envase del producto. Así, facilitamos la revisión
posterior de la documentación para su liberación.
De igual forma, se actualizan todos los procedimientos operativos estándar (POE) indicados en
cada etapa que actualmente se ha modificado, como también la implementación de la etiqueta
triple estado. Por último, se eliminan los cuadros de materiales que incluyen; M.P., Envase y
Empaque. Información que se mantiene sólo en planilla de materiales SAP y que pretende evitar
posibles errores y/o confusiones por duplicidad de información.
Cabe destacar que dentro de las auditorías internas de la empresa se incluyen la revisión del
documento de producción, en la cual cualquier tipo de observación es registrada y si corresponde
se generan los cambios pertinentes. En este sentido, el actual documento presenta la ventaja de
haber sido formulado en cada una de las etapas en forma detallada, por lo que podemos contar
con un documento que aunque sea más extenso que el original, comprende e incorpora de manera
óptima los diferentes procesos involucrados en la fabricación de un medicamento. Finalmente,
podemos mencionar que cualquier tipo de documento que se somete a una actualización y/o
restructuración como es en este caso, siempre trae como resultado en forma inherente una
81
mejora. En definitiva, cada documento actualizado en revisiones o auditorias, será mejor que el
anterior.
82
9. CONCLUSIONES
El desarrollo profesional y conocimiento adquirido en Laboratorio SANDERSON S.A.,
constituye un logro importante en este internado. El manejo de relaciones interpersonales,
sociales y el trabajo en equipo, constituyen la base para obtener un ambiente laboral grato,
que sin duda afecta positivamente en el desempeño profesional.
El documento generado durante la estadía en Laboratorio SANDERSON S.A. responde a
las expectativas y exigencias iniciales de la empresa como también para su fiscalización,
según normas indicadas en el informe 32 en su anexo N° 1 y las descritas en el
Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos (Decreto
03/2010), constituyendo una mejora y actualización necesaria para satisfacer las
necesidades de política de calidad, como también las del organismo regulador.
El programa computacional SAP fue utilizado exitosamente en la revisión de la lista de
materiales de diferentes productos según los lotes validados, los cuales fueron comparados
con la Planilla de Producción y luego actualizados. Finalmente, este sistema se usa para
realizar el cálculo de materias primas que no alcanzan el 100% de pureza.
Actualmente, las Planillas de Envase y Acondicionamiento se encuentran aplicadas a
ambas Plantas de Producción de Laboratorio SANDERSON S.A.
83
10. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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los medicamentos. Consejos prácticos.729 páginas.
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finished pharmaceuticals. Title 21, Volume 4.
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organizaciones [en línea] ‹‹http://hectoryescas.blogdiario.com/1176213300/›› [Consulta: 05
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suplementarias para la fabricación de excipientes farmacéuticos [en línea]
‹‹http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_885_(part1)_spa.pdf›› [Consulta: 10 Febrero
2013].
84
9. Instituto de Salud Pública de Chile. (2011) Guía de inspección de Buenas Prácticas de
Manufactura para la industria de productos farmacéuticos [en línea]
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17 Noviembre 2012].
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Prácticas Adecuadas de Fabricación. Anexo 1, Informe 32º.
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85
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pharmaceutical preparations. Anexo 4. Informe 37°.
18. Organización Mundial de la Salud. (2004) A compendium of guidelines and related
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19. Organización Mundial de la Salud. (2005) Who expert committee on specifications for
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[Consulta: 23 Septiembre 2012].
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‹‹http://www.rommelag.com/es/03_bfs_process/0301_bfs_process.html›› [Consulta: 27
Mayo 2012].
22. Valenzuela, M. (2010) Presentación ISP, “medicamentos: calidad y acceso”. Octubre
2010.
86
ANEXOS
87
ANEXO N° 1: CONTROLES DURANTE LA FABRICACIÓN DE UN PRODUCTO.
Controles que se llevan a cabo en ambas plantas de producción de laboratorio
SANDERSON S.A. (Planta Vidrio y Planta Plástico)
Antes del proceso de manufactura, se deben controlar ciertos parámetros, como por
ejemplo la integridad de los filtros, y las características del agua recogida del lavado de las líneas
y reactores, para lo cual se cuenta con los procedimientos respectivos, y sus registros que serán
adjuntados a la Planilla de Producción (Planilla de Fabricación). Además se realiza un control de
liberación de línea, para verificar que no queden restos del producto fabricado anteriormente, o
materiales ajenos al proceso mismo. Luego de esto, control de procesos da la autorización para
utilizar la línea de producción, identificándola “en uso” con los datos del producto que se está
fabricando.
Una vez comenzado el proceso de fabricación y antes de la etapa de envasado, se
controlan las características del producto intermedio, de acuerdo a su especificación pudiendo
esta incluir, concentración de principio activo, pH, aspecto, etc., permitiéndose en algunos casos,
previa autorización de Calidad y Dirección Técnica, hacer ajustes si fuese necesario, quedando
todo esto registrado en la Planilla de Producción.
Durante el proceso de envasado se realizan controles de llenado de envase cada cierto
tiempo, según indique el procedimiento para cada línea de producción, registrándose los
resultados y regular, si fuesen necesarios los niveles de llenado para cumplir con las
especificaciones de cada producto.
Para registrar los controles realizados se utilizan planillas de chequeo, que se adjuntaran a
la planilla de fabricación cuando corresponda, para posteriormente ser revisadas por el encargado
de liberación de producto terminado.
88
Dentro de los controles mencionados anteriormente, se cuenta con revisiones visuales del
material de envase y empaque utilizado, con respecto a las fichas técnicas y especificaciones
autorizadas para cada propósito. Mediante esta revisión se puede verificar que los rótulos
coincidan con los que previamente autoriza el Departamento de Control de Calidad, con respecto
a lo que indica Dirección Técnica. Esta revisión está a cargo del Departamento de Aseguramiento
de Calidad dejando registros de cada proceso.
Luego de la fabricación del producto, éste es muestreado para llevar a cabo los ensayos
físico-químicos, y microbiológicos que determinaran si finalmente el producto cumple las
especificaciones o no. Hasta que los resultados finales de estos ensayos no estén disponibles, el
lote de productos se encontrará en un status de CUARENTENA, implicando que el producto no
debe ser comercializado hasta su liberación.
Luego de la aprobación de un producto por parte de Control de Calidad, el coordinador de
liberaciones, chequea los informes y las planillas pertinentes (Fabricación, Envase, Conciliación,
etc.) verificando que el proceso productivo se haya llevado de acuerdo al sistema de calidad de la
planta.
En esta etapa si el encargado estima que toda la documentación y registros del proceso
están en orden, entonces se procede a liberar el producto para su posterior comercialización.
En el caso de existir una desviación en el proceso, se llevara a cabo una investigación que
determine la posibilidad de reprocesar el producto.
Si hubiera algún reparo en la documentación, se solicita a las áreas involucradas la
revisión y correcciones si fuere necesario.
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ANEXO N° 2: SISTEMA DE CONTROL DE REACTORES.
Sistema automatizado de control de reactores en Planta de Plástico.
Sistema de control de reactores
A diferencia de la Planta de Vidrio, esta planta posee un sistema automatizado de llenado
de reactores, que incorpora el tiempo de agitación del producto, filtrado, ingreso al balance o
depósito correspondiente y finalmente su envasado. A continuación, se muestra en la figura N°
18 un esquema general de su funcionamiento.
Figura N° 18. Esquema del sistema de control de reactores.
Este sistema de control de reactores se encuentra ubicado en el área de preparación, donde se
controlan todos los procesos de llenado de reactores; seleccionando el producto a fabricar,
volumen de preparación, volumen de carga inicial (para tomar la muestra inicial de agua para
inyectables) y tiempo de agitación de la preparación. Además, debe registrar el número de serie y
quien es la persona encargada de hacer dicho procedimiento, como se muestra a continuación en
la figura N° 19.
90
Figura N° 19. Selección e ingreso de datos para comenzar la preparación del producto
farmacéutico.
De esta manera, los procesos llevados a cabo en la Planta de Plástico funcionan en forma óptima
y segura, ya que se al ser automatizados y no habiendo intervención humana en los procesos
mencionados anteriormente, disminuyen cualquier tipo de equivocación o error en el proceso de
fabricación de éstos.
Luego de su envasado, los productos fabricados se empacan directamente (productos
termosensibles) o son sometidos a esterilización terminal, para luego ser llevados a bodega de
producto terminado.
91
FIGURAS
Figura N° 20. Etapas de envasado con tecnología BFS (Planta de Plástico).
Extrusión
El molde de soplado abierto recibe
la manga plástica (parison),
extruida del polímero (PBD);
inmediatamente esta es cortada por
debajo de la boquilla del cabezal extrusor.
Moldeo
El molde principal se cierra y simultáneamente
sella el fondo del envase. La unidad especial del
mandril se posa encima del área del cuello,
formando la manga extruida en un envase
mediante el uso de aire comprimido o vacío.
Llenado
A través de la unidad especial del mandril, se
llena el envase con el producto, el cual es medido
con precisión mediante la unidad de dosificación.
Sellado
Una vez que la unidad especial del mandril se ha
retirado, la cabeza del molde se cierra, sellando el
envase por medio de vacío.
Apertura del molde
Al abrirse el molde de soplado, los envases salen de
la máquina y el ciclo se repite. Mediante un sistema
de transporte se transfieren los envases para el
procesamiento posterior.
92
Figura N° 21. Esquema de salas y flujos laminares
(Área frasco ampollas Planta de Vidrio, 4to piso).
93
Figura N° 22. Planilla de materiales SAP. Preparación – Envase - Acondicionamiento
(ejemplo Planta de Plástico).
94
Figura N° 23. Orden de pesada y entrega de materias primas (M.P.).
Figura N° 24. Cálculo de potencias de componentes que no alcanzan el 100% de pureza.
95
Figura N° 25. Orden de entrega de material de acondicionamiento.
Figura N° 26. Plano de la Planta de Plástico de Laboratorio SANDERSON S.A.
96
Figura N° 27. Esquema de salas y su clasificación (Planta de Plástico).
97
Figura N° 28. Indicaciones recepción y traspaso material-envase.
98
Figura N° 29. Conciliación y adhesión de etiquetas.
Figura N° 30. Conciliación y adhesión de etiquetas (lavado y despirogenzación).
99
Figura N° 31. Operaciones antes de comenzar el envasado del producto.
Figura N° 32. Unidades rechazadas según motivo de descarte. Incluye rendimiento de la etapa de
envase.
100
Figura N° 33. Indicaciones Prueba de Hermeticidad.
101
Figura N° 34. Etiquetado de frasco ampollas.
102
Figura N° 35. Control de desafío.
Figura N° 36. Indicaciones empaque-acopio.
103
Figura N° 37. Indicaciones Planilla Flex-Pack (blíster).
104
Figura N° 38. Tiempos de registro Flex-Pack (blíster).
Figura N° 39. Conciliación resumen de cada proceso.
105
Figura N° 40. Número y número de análisis de materiales y equipos utilizados.
Figura N° 41. Documentación requerida al término de la etapa.
106
Figura N° 42. Indicaciones y cuadro de registro del proceso de esterilización.
Figura N° 43. Cuadro antecedentes de empaque.
Figura N° 44. Cuadro de rechazo de unidades empaque-producto.
107
Figura N° 45. Registro armado de pallet.
Figura N° 46. Conciliación final de granel.
108
Figura N° 47. Revisión de bolsas antes de su codificado.
Figura N° 48. Espacio designado para etiquetas e identificador de unidades.