Rosamil Rey, Ph.D.

CHEM 3350

Parmetros de comprobacin de

calidad

Parmetros de comprobacin de

calidad

1. Tamao (Dimetro y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensin esttica) 4. Apariencia 5. Marcas de Identificacin 6. Variacin de peso 7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 8. Friabilidad (tensin dinmica) 9. Desintegracin 10. Disolucin 11. Porosidad 12. Estabilidad fsica

Tamao (Dimetro y altura)

Las dimensiones fsicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulacin de las tabletas determinarn su peso.

Las dimensiones (dimetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier.

Las medidas deben tener mximo una variacin del 5% del valor estandarizado.

Variaciones pequeas de la altura o el dimetro no deben notarse a simple vista.

Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar.

Tamao (Dimetro y altura)

Los factores que influencian el grosor de las tabletas son:

a. Las propiedades fsicas de las materias primas incluyendo

la forma cristalina y la densidad verdadera y aparente.

b. Las longitudes de los punzones superiores e inferiores.

c. Las propiedades de granulacin incluyendo la densidad, el

tamao de partcula y distribucin del tamao de partcula.

Tamao (Dimetro y altura)

Dimensiones normales que se miden en los comprimidos.

Indirectamente se controla el grosor, controlando las materias

primas, condiciones de operacin de la mquina, y las

propiedades fundamentales del granulado.

Si se modifica una formulacin haciendo ms densa la tableta a

cierta presin, provocar que estas tengan mayor fuerza mecnica

y resistencia a la atricin, lo que conduce a que los tiempos de

desintegracin y de disolucin se prolonguen.

Forma

El tamao y la forma del

comprimido deseado

determinan el tipo de

empaque, y de

tableteadora a utilizar

para optimizar los costos

de produccin.

Dureza (tensin esttica) Es la fuerza de tensin que se aplica diametralmente a la

tableta hasta fracturarla.

Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque mecnico por la manipulacin durante su fabricacin, empaque, distribucin y uso.

Por esta razn, se debe regular la presin y velocidad de compresin durante el proceso .

Antiguamente se haca la prueba con la mano.

Ahora se utilizan aparatos para medir la fuerza requerida para romper la tableta en la prueba de tensin diametral o fuerza de rompimiento diametral.

Dureza (tensin esttica)

Esquema de una tableteadora rotatoria

Equipos basados en la presin

El equipo Stokes-Monsanto consiste de un cilindro con un

resorte que es presionado por cada giro de un tornillo.

Este se encarga de presionar la tableta hasta que se quiebre.

Por su puesto el anlisis es muy lento ya que se el anlisis es

manual y depende de la agilidad del operario

Su ventaja es que permite realizar el anlisis cerca de la mquina

tableteadora.

Equipos basados en la presin

El strog-cobb es un equipo moderno donde en uno de los

extremos un pistn neumtico se mueve y empuja las tabletas

hacia el otro extremo.

Su ventaja es que protege al equipo del esparcimiento de los

trozos y es muy rpido.

Equipos basados en la presin

Pfizer desarroll un equipo cuyo principio es similar al de

unos alicates que comprimen a la tableta.

Este equipo es de bajo costo, transportable, y muy rpido

porque la lectura se hace en el manmetro.

Equipos basados en la presin

El equipo Erweka consiste de un yunque

sobre el cual se coloca la tableta

verticalmente y sobre esta baja el pistn en

forma de cono hasta que la parta.

Al igual que el equipo Strong-cobb , en el

momento de la rotura, el equipo para

automticamente.

Su ventaja es que es semiautomtico y de

muy buena reproducibilidad.

Equipos basados en la presin

En el equipo Herbelein la tableta

se coloca en una platina

horizontal y al mismo tiempo la

tableta es presionada

verticalmente por la

introduccin de un punzn hasta

su fractura.

Este equipo es rpido y

reproducible.

La dureza depende de la fuerza aplicada, si es demasiada,

har que las tabletas se laminen.

Los ensayos de dureza siempre se realizan sobre los

comprimidos no recubiertos, ya que para los recubiertos

la resistencia mecnica puede aumentar dependiendo del

tipo de agente de recubrimiento.

Otros factores que afectan la dureza son:

las alteraciones en la velocidad de la mquina,

uso de una mquina sucia o desgastada,

y cambios en la distribucin del tamao de partcula del

granulado que altera el llenado de las matrices.

Por dureza

Por dureza

La relacin presin/llenado es la que controla el grosor de

las tabletas.

Si se utiliza mucho lubricante este envolver a las partculas

interfiriendo con la formacin de enlaces en las tabletas.

Las tabletas lisas requieren mayor fuerza para la fractura que

las de forma cncava.

Lo ideal es que se establezca un buen nivel de dureza para una

tableta para que tenga una adecuada friabilidad y disolucin.

Apariencia

El color se utiliza como una forma de identificacin y facilita

la aceptacin por parte del paciente.

Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas,

grietas, microcrateres, partculas reflectoras y polvo suelto

sobre la superficie de la tableta) de lote a lote, especialmente

en las tabletas recubiertas.

Ahora se utiliza el fotmetro de microreflectancia para medir

la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las

tabletas.

Apariencia

Aparte del color, el olor es un factor importante ya que

cambios en l indican contaminacin microbiana

especialmente cuando se utilizan excipientes como el

almidn, celulosa, lactosa gelatina etc.

Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y

percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando una

muestra de comprimidos hasta que desprendan el olor.

El sabor y textura se analizan especialmente en los estudios

de preformulacin, donde se necesita brindar soluciones a los

frmacos con problemas de sabor.

Marcas de identificacin

Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el

smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su

cantidad.

Entre ms informacin vaya impresa habr ms problemas

por endurecimiento y despicado.

Variacin de peso La prueba de variacin de peso es buena para hallar la

uniformidad de dosis si el contenido del frmaco dentro de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas.

La variacin de peso se debe a problemas de granulacin y problemas mecnicos.

Si el tamao del grnulo es muy grande influye negativamente en el llenado de las matrices.

Si el granulado tiene un amplio tamao de distribucin de partcula, tendrn localizadas no uniformidades y estratificacin (poco mezclado o mucha vibracin) en la tolva.

Pequeas diferencias en la longitud del punzn, y suciedad interior puede causar tambin variacin de peso.

Variacin de peso

Otras causas de la variacin de peso son:

-Tamao y forma irregular del granulado

-Exceso de finos

-Humedad excesiva

-Exceso de velocidad de compresin

-Punzn inferior flojo

Variacin de peso Como el peso se relaciona con las dimensiones de las tabletas, y

como las tabletas contienen una cantidad de frmaco con respecto

a la frmula maestra, se puede revisar la cantidad de frmaco

verificando durante el proceso el peso de un nmero establecido

de tabletas (10 segn la U.S.P) en forma individual (las utilizas

para el content uniformity), y en forma grupal (las utilizas para el

ensayo) hallando la media y comparando los pesos individuales con

esta.

No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite de %, y

ninguna tableta debe diferir en ms del doble del lmite de

porcentaje.

La variacin de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los

grnulos ya que el llenado siempre es volumtrico.

Assay y content uniformity El peso no puede utilizarse como indicador de potencia a menos

que la cantidad de frmaco corresponda al 90 -95% del peso total

de las tabletas.

Por tal razn, en las tabletas con pequeas concentraciones del

frmaco una buena variacin de peso no asegura una buena

uniformidad de contenido y viceversa.

Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentraciones del

frmaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido.

Para la prueba la U.S.P26 exige que se pesen 10 tabletas no

recubiertas y el %RSD (desv. estandar/media) no debe exceder

6% y el contenido del frmaco debe estar entre 85-115%.

Assay y content uniformity Si una unidad fuera del 85-115% pero no mayor del 75-

125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba con otras

20 tabletas adicionales, de estas ninguna podr exceder

el 75-125%, y la RSD no podr ser mayor del 7.8%.

El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de

tableteado.

La uniformidad de contenido depende de:

La uniformidad del frmaco en la mezcla del granulado,

segregacin del polvo o granulado durante varios procesos de

manufactura y

variacin del peso de las tabletas.

Se aconseja determinar la uniformidad de contenido del

frmaco antes de la compresin en las etapas de

estandarizacin de procesos.

Ciertas impurezas o productos de degradacin deben estn

bien definidos en la formulacin y se deben cuantificar junto

con el ensayo de potencia como es el caso de aspirina que no

debe contener ms de 0.15% de cido saliclico.

Assay y content uniformity

Friabilidad (tensin dinmica)

Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los

golpes y abrasin sin que se desmorone durante el proceso de

manufactura, empaque, transporte y uso por parte del

paciente.

Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptacin por parte

del consumidor creando suciedad en las reas de

recubrimiento y empaque adems de problemas de

uniformidad de dosis.

Antiguamente la prueba de friabilidad se haca agitando las

tabletas por pocos segundos dentro de un recipiente y estas

no deban mostrar los orillos gastados.

Existe otro tipo de ensayo poco usado de tensin dinmica el

cual consiste de dejar caer desde un metro de altura cada

tableta sobre una superficie dura y firme, aqu el porcentaje

de prdida nunca podr ser superior al 3%.

Esta prueba tiene en cuenta al usuario ya que el 10% de los

comprimidos sufren cadas en casa.

Friabilidad (tensin dinmica)

Friabilidad (tensin dinmica)

Para la medida de tensin dinmica se

acostumbran a utilizar dos equipos, el

Erweka TAP y el Friabilizador Roche.

Friabilidad (tensin dinmica) La USP26 exige que se tomen 10 tabletas si su peso es

superior a 650 mg, stas se limpian y pesan exactamente, luego se someten a los efectos de abrasin y golpes utilizando una cmara plstica de 6 pulgadas de radio que gira a 25rpm por 4 a minutos (100 veces).

Si al final de la prueba queda alguna tableta partida, resquebrajada la prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una friabilidad mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos veces ms y el promedio de las tres pruebas no debe exceder el 1.0.

En general las tabletas que pierden entre 0.0 a 1.0% del peso se consideran aceptables.

Desintegracin

La desintegracin es el estado en que cualquier residuo de la

unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o

cpsulas permanece en la malla del equipo como una masa

suave.

La desintegracin sirve al fabricante como gua en la

preparacin de una frmula ptima y en las pruebas de

control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a

lote.

Si se desintegra una tableta no quiere decir que el frmaco se

vaya a disolver

Proceso de Desintegracin y Disolucin

Formulacin slida

Desintegracin

De-agregacin Disolucin

Desintegracin

El equipo de desintegracin segn la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de largo.

En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua, fluido gstrico o fluido intestinal simulado a 37+/- 2C.

El movimiento de vaivn es de 30 veces/minuto.

Desintegracin

Al final (30 minutos) todas las partculas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente).

Si una o dos tabletas no se desintegran completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente.

Existen variaciones de la prueba segn el tipo de forma farmacutica slida

Especificaciones (a los 30 minutos): -Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos. -Tabletas recubrimiento entrico: No deben desintegrar a la hora en fluido gstrico simulado. Luego se pasan al fluido intestinal simulado y deben desintegrar a las 2 horas ms el tiempo estimulado en la monografa.

Disolucin Como la prueba de desintegracin no garantiza que la

formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse en el tracto gastrointestinal para absorberse.

Frecuentemente la velocidad de absorcin de un frmaco es determinada por la velocidad de disolucin de las tabletas.

Para los frmacos que tiene buena absorcin en el tracto gastrointestinal (los cidos) deben de disolverse rpidamente.

Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente efectivos.

Disolucin

Un buffer es el solvente preferido para simular el rea de los

intestino a un pH bsico. El pH debe ser similar al que tendr el

frmaco en el sitio de absorcin.

Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina para

preparar fluidos de simulacin gstrico o intestinal.

Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al

volumen de saturacin o de utilizar mezclas hidroalcohlicas para

frmacos poco solubles debido a las limitaciones de volumen del

equipo utilizado, adems los solventes no deben absorber,

reaccionar o interferir con el frmaco a utilizar.

Disolucin

La temperatura en el equipo debe ser de 37+/- 0.5 C.

Se debe evitar la evaporacin y formacin de burbujas en el medio.

Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no produciran resultados congruentes.

El anlisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el ltimo debe reponerse las alcuotas de volumen tomado.

Limites de aceptacin para cada una de

las unidades analizadas (tabletas no

recubiertas)

Etapa # tabletas Criterio

S1 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5%

S2 6 Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna

unidad es menor que Q-15%

S3 12

Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que Q , y no

ms de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna unidad es menor

que Q-25%.

Disolucin Los resultados se expresan como concentracin del frmaco en

el medio de disolucin respecto al tiempo o como la cantidad

de frmaco remanente respecto al tiempo, o el tiempo en que

algn porcentaje del frmaco debe ser liberado.

Por ejemplo la hidroclorotiazida el 60% tiene que haberse

liberado en 30 minutos.

La gran desventaja de este criterio es que no cuestiona la

cantidad remanente que quede faltando porque puede que el

60% se libere a los 5 minutos y el 40% varias horas despus o

nunca.

Se recomienda utilizar el criterio de tiempo requerido para liberar

del 80 al 90 % del frmaco.

Porosidad

La mayora de los parmetros asociados con la naturaleza

porosa de los slidos, es el volumen del espacio vaco

designado como la porosidad o volumen del poro.

Estos se caracterizan segn su dimetro y distribucin.

La porosidad esta muy relacionada con la desintegracin, ya

que de los poros depende la permeabilidad del agua en la

tableta.

Porosidad

La porosidad se reduce grandemente cubriendo los poros con

lubricantes.

La porosidad es importante en la estabilidad.

Los mtodos para medirla son midiendo la permeabilidad del

aire, isotermas de adsorcin y permeabilidad al mercurio.

Estabilidad fsica

Algunas de las propiedades fsicas de las

tabletas tienen una gran influencia en la

desintegracin, disolucin y

biodisponibilidad.

Ya que la calidad de las tabletas siempre

ser ms baja o igual que la del granulado

del cual provienen, esta depender de los

equipos, habilidades del personal y de las

condiciones del proceso.

Siempre se debe tener en cuenta que la

estabilidad fsica y mecnica es tan

importante como la qumica.