Nuevos tratamientos para la DM2

Manel Mata CasesEAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)RedGEDAPS

TejidoAdiposo

MúsculoHígado

PáncreasSulfonilureas y

Meglitinidasaumentan la liberación de

insulina en el páncreas

Metforminareduce la producciónhepática de glucosa

Análogos amilina* Análogos GLP-1* inhibidores DPP-4

estimulan secreción insulina e inhiben glucagón.

*Enlentecen vaciamiento gástricoy reducen apetito

GlitazonasGlitazares

disminuyen la resistenciaa la insulina

Fármacos para el tratamiento de la DM2

I. α-glucosidasasColesevelam

retrasan la absorciónde hidratos de carbono

Insulina subcutáneaInsulina inhalada

Rimonabantreduce el apetito

CerebroExenatidaSitagliptinaVildagliptinaColesevelam

Insulina inhal.RimonabantMuraglitazar

No en España:PramlintidaSaxagliptinaLiraglutida

Pramlintida

Pramlintida(análogo amilina*)

* hormona segregada por la célula beta junto a la insulina

↑ insulina PP

↓ glucagón (↓ PHG)Enlentece vaciado gástrico

↓ apetito (Hipotálamo)

Amilina

Hígado

PáncreasEstómago

Cerebro

Indicación:tto combinado con insulina (DM1 o DM2 no controlados)

Inconvenientes:Ajuste dosis: 15 a 120 μgInyección sc antes 3 comidasRiesgo de hipoglucemiasNo mezclar con insulinaSeparar de la toma de FFOO

↓ HbA1c 0,4

↓ Peso 1,8 kg (2,5 si Met)

↓ necesidades insulina

24% Nauseas (vs 9%) Hollander P. Obes Res 2004

Efecto hipoglucemiantede los secuestradores de ácidos biliares

Colesevelam↓ LDL 12%

↑ Triglicéridos 12%

Sin cambios col. total ni HDL

En pacientes tratados con

insulina:

↓ HbA1c 0,5

Sin diferencias en peso

↓ LDL 11,7%

↑ Triglicéridos 23%

Estreñimiento 30% Goldberg RB. Archives Int Med 2008

Nuevos tratamientos para la DM2:¿Basados en la fisiopatología?

Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.

The Ominous OctetThe Ominous Octet

Islet β-cell

ImpairedImpairedInsulin SecretionInsulin Secretion

NeurotransmitterNeurotransmitterDysfunctionDysfunction

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake

Islet α-cell

IncreasedIncreasedGlucagonGlucagon SecretionSecretion

IncreasedIncreasedLipolysisLipolysis

Increased GlucoseIncreased GlucoseReabsorptionReabsorption

IncreasedIncreasedHGPHGP

DecreasedDecreasedIncretinIncretin EffectEffect

DPP-4 InhibitorsSulfonylureas/Meglitinides

⊕

Treatment of Type 2 Diabetes: A SoundTreatment of Type 2 Diabetes: A SoundApproach Based Upon Its Approach Based Upon Its PathophysiologyPathophysiology

MetforminTZDs

TZDs

TZDs

TZDsMetformin⊕

GLP-1 analogues

Islet β-cell

ImpairedImpairedInsulin SecretionInsulin Secretion

IncreasedIncreasedLipolysisLipolysis

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake

IncreasedIncreasedHGPHGP

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.

Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.

Nuevos tratamientos para la DM2:Inhibidores del SGLT2(Selective Sodium-Glucose Cotransporter 2)

InhibidoresInhibidores del SGLT2del SGLT2(Selective Sodium-Glucose Cotransporter 2)

• Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal

• La glucosuria resultante comporta una reducción de la glucemia y revierte la glucotoxicidad

• Su efecto es inespecífico y complementario al de otrosantidiabéticos

• Incluso los pacientes con DM2 refractaria puedenresponder a este tratamiento

FastingFastingPlasma GlucosePlasma Glucose

PathophysiologyPathophysiology of Type 2 Diabetesof Type 2 Diabetes

10 10 mmolmmol/L/L

Islet β-cell

Impaired Insulin Impaired Insulin SecretionSecretion

Insulin Insulin ResistanceResistance

Increased Increased HGPHGP

5 5 mmolmmol/L/L

GlucosuriaGlucosuria

SGLT1SGLT1

(180 L/(180 L/ddííaa) (900 mg/L)=162 ) (900 mg/L)=162 g/dg/dííaa

10%10%

GlucosaGlucosa

No No GlucosaGlucosa

S1S1

S3S3

ManejoManejo Renal de la Renal de la GlucosaGlucosa

SGLT2

90%

Los diabéticos tienen aumentada la reabsorción de glucosa

InhibidoresInhibidores SGLT2 en SGLT2 en InvestigaciInvestigacióónn

AgentAgent ManufacturerManufacturerPhase IIIPhase III DapagliflozinDapagliflozin AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb

Phase IIPhase II AVE-2268 Sanofi-aventis

BI 10773 Boehringer Ingelheim

JNJ-28431754 Johnson & JohnsonRemogliflozinSergliflozin

GSK/Kissei

TS-033 Taisho

YM-543 Astellas/Kotobuki PharmaceuticalsPhase IPhase I CSG-452A Chugai/Roche

SAR-7226 sanofi-aventis

TA-7284 Mitsubishi Tanabe/Johnson & Johnson

DapagliflozinaDapagliflozina: : EfectosEfectos GlucosGlucosúúricosricos y y MetabMetabóólicoslicos

GlucosuriaGlucosuria ↑ 5252--85 85 g/dg/dííaa

GlucemiaGlucemia en en ayunasayunas ↓ 16-30 mg/dL

GlucemiaGlucemiaposprandialposprandial ↓ 23-29 mg/dL

HbA1cHbA1c ↓ 0,7-0,9%

PesoPeso ↓ 2.2-3.2 kg

VolumenVolumen orinaorina ↑ 107-470 mL/día

List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.

•• Dapagliflozina: 2.5, 5, 10, 50 mg/dDapagliflozina: 2.5, 5, 10, 50 mg/dííaa•• Metformina XR: 1500 mg/dMetformina XR: 1500 mg/dííaa•• PlaceboPlacebo

• N= 389 DM2 sin tto previo (naïve)• HbA1c >7.0%• 12 semanas

Diseño del estudio Resultados

Baseline HbA1c (%) 7.7 8.0 8.0 7.8 7.9 7.7

All comparisons vs placebo; no statistical comparisons with metformin were made. List JF, et al. Diabetes Care. 2008;2009;32:650-657.

P<0.01 P<0.01

P<0.01

Efecto de Dapagliflozina en la HbAEfecto de Dapagliflozina en la HbA1c1c

Δ HbA1c(%)

P<0.01 -1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0DAPA 2.5

DAPA 5

DAPA 10

DAPA 50

PBO MET MET XRXR15001500

Efectos Adversos con DapagliflozinaEfectos Adversos con Dapagliflozina

PBO(n=54)

Met 1500 mg QD(n=56)

Dapa 2.5 mg QD(n=59)

Dapa 5 mg QD(n=58)

Dapa 10 mg QD(n=47)

Dapa 20 mg QD(n=59)

Dapa 50 mg QD(n=56)

Hypoglycemia, n (%) 2 (4) 5 (9) 4 (7) 6 (10) 3 (6) 4 (7) 4 (7)

UTIs, n (%) 3 (6) 5 (9) 3 (5) 5 (9) 5 (11) 7 (12) 5 (9)

Genital infection, n (%) 0 (0) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 1 (2) 4 (7) 4 (7)

Hypotensive event, n (%) 1 (2) 2 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (2)

UTI=urinary tract infection. List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.

InhibiciInhibicióón del SGLT2 n del SGLT2 Cuestiones pendientes de respuesta Cuestiones pendientes de respuesta

DurabilidadDurabilidadLa eficacia de la inhibición del SGLT2 podría disminuir cuando la glucosa se reduce al rango normal.

Seguridad y Seguridad y tolerabilidadtolerabilidad

Se desconoce la seguridad a largo plazo

Riesgo de nicturia e infecciones genitourinarias podrían limitar su uso

InsuficienciaInsuficiencia

RenalRenalLa inhibición del SGLT2 podría no ser efectiva

ConclusionesConclusiones

• La inhibición del SGLT2: nuevo abordaje del tratamiento de la DM2

• Estudios en modelos experimentale han demostrado ue la inducción de glucosuria revierte la glucotoxicidad:

– Restablece la normoglicemia

– Mejora la función de la célula β y la sensibilidad a la insulina

• Los primeros resultados con dapagliflozina muestran la eficacia de la inhibición del SGLT2 en la reducción la glucemia en ayunas y pospradial en la DM2.

Nuevos tratamientos para la DM2:Nuevos tratamientos para la DM2:CirugCirugíía baria bariáátricatrica

¿Cuál es el fármaco más adecuado para

cada paciente?

Calidad de la atención a la DM2 en CatalunyaCaracterísticas de las muestras evaluadas

1993 1995 1998 2000 2002 2007

Dieta (%) 26 28 29 28 25 22

Fármacos Orales (%) 52 49 49 50 54 61

Insulina (%) 22 23 20 21 21 18

Prevalencia (%) 3,2 4,2 4,9 5,2 5,4

Pacientes (n) 2.239 3.532 4.217 4.567 5.819 3.137

Edad (media) 67,1 66,3 67,2 67,1 67,3 67

EvoluciónDM (años) 7,4 7,3 7,5 7,6 8,1 6,0

IMC>30 (%) 37 37 39 43 42 50

HbA1c (%) (media) 7,7 7,6 7,1 7,0 7,1 6,8

6,1

Un 50% de los DM2 son obesos:

el tratamiento de la diabetes debería ser tratar la obesidad?

Obesidad: IMC >30 kg/talla2

Cirugia bariátrica: beneficios en la DM2

Vetter ML et al. Ann Intern Med 2009;150:94-103

Objetivo:reducción 50% del peso

• Pérdida de peso: 48-72%

• Beneficios de la cirugía: • Curación de la diabetes 48-98%• Curación de la HTA: 28-81%• Mejora de la dislipemia: 71-100%

• Mortalidad operatoria: 0,1-1,1%

• Los beneficios aparecen rápidamente en el postoperatorio por la restricción calórica + aumento de incretinas (antes de la pérdida de peso)

Beneficios de la cirugía bariátrica en los pacientes con DM2

¿Quién se puede beneficiar de la cirugía bariátrica?