nuevas y futuras opciones antimicrobianas ante infecciones por mrsa - dr. castelo oct2014

1For Internal Purposes Only – Not to be distributed

“Nuevas y futuras opciones antimicrobianas ante infecciones por MRSA”

Dr. David CasteloMédico Infectólogo – Internista

MSL Anti-infectivos BdM

31 / Octubre /2014


Eventos clave en la resistencia bacteriana

1972

vancomicina

1968

Streptococcus eritromicina-R

1965

pneumococcus penicilino-R

1940

Staphylococcus penicilino-R

1962

Staphylococous meticilino-R

1959

Shigella tetraciclina-R

1988

Enterococcus vancomicina-R

1987

Enterobacterias ceftazidima-R

1979

gemtamicin-R Enterococcus

1943

penicilina

1950

tetraciclina

1953

eritromicina

1960

meticilina

1967

gentamicina

1985

imipenem and ceftazidima

1. US Dept of Health and Human Services, CDC.

http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed 2/13/2014.

Hasta1990

Introducción de antibiótico

Identifiación de resistencia

Tendencias históricas en la resistencia antibiótica


Eventos clave en la resistencia bacteriana

2009

ceftriaxone-R Neisseria gonorrhoeae

PDR Enterobacteriaceae

2004/5

Acinetobacter y Pseudomonas

panrresistente

2002

Staphylococcus vancomycin-R

2001

Staphylococcus linezolid-R

2000

tuberculosis XDR

1998

Enterobacterias imipenem-R

1996

pneumococcus levofloxacino-R

Adaptado de referencia 1

1. US Dept of Health and Human Services, CDC.

http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed 2/13/2014.

2000

linezolid1996

levofloxacino

2003

daptomicina

2010

ceftarolina

Desde19902011

ceftaroline-R Staphylococcus

Tendencias históricas en la resistencia antibiótica

Introducción de antibiótico

Identifiación de resistencia


Reemergence of antibiotic-resistant Staphylococcus aureus in the genomics era. J Clin Invest. 2009 Sep;119(9):2464-74.

doi: 10.1172/JCI38226. DeLeo FR, Chambers HF.

Tendencias históricas en la resistencia en MRSA


Reemergence of antibiotic-resistant Staphylococcus aureus in the genomics era. J Clin Invest. 2009 Sep;119(9):2464-74.

doi: 10.1172/JCI38226. DeLeo FR, Chambers HF.

Mortalidad estimada por MRSA (2005)


Descenso en la aprobación de antibióticos

Tendencia en número de aprobaciones por clase

Adaptado de Referencia 1

1. Bassetti M, et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2013;12:22.


DDD, Dosis Diaria Definida; PRSP, penicillin-resistant S. pneumoniae.

Incidencia de PRSP comparado con el uso de

antibióticos en algunos paises

1. Grundmann H, O’Brien TF, Stelling JM In: World Health Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance: options for

action. Geneva, Switzerland. WHO Press; 2012. p. 12-30.

Tendencias actuales en Resistencia a Penicilina


CA: Community aqd ; HACO, health care-associated community onset; HO, hospital onset

Incidencia de infecciones por MRSA, su relación a lugar de

adquisición y el año, Connecticut, EUA, 2001-2010

1. Hadler JL et al. Emerg Infect Dis. 2012 Jun;18(6):917-24

Tendencias actuales en Resistencia a Meticilina


Prevalencia de MRSA entre todos los aislamientos de S. aureus en latinoamerica se mantiene alta

46.4

6062.5

55.6

62.2

43.5 44

19

48.3

54.2

45

66.7

36.3

60.2

44.3

19

69.8

50.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Argentina Brazil Chile Colombia Guatemala Mexico Panama Venezuela Overall

Prevalencia de MRSA en latinoamerica en 2006 y 2009

2006 2009

%

1. Garza-Gonzalez E. et al., Braz J Infect Dis 2013; 17(1): 13-19.


• Guía de manejo para todo tipo de

infección por MRSA, incluye piel y

tejidos blandos pero además abarca

otros sitios.

• Solía ser la referencia más utilizada

y reciente en cuanto a manejo de

Infección de Piel y Tejidos Blandos

hasta que se actualizó la guía

correspondiente.

• Última actualización:– Febrero 2011

Liu. Clin Infect Dis 2011;52(3):285–292

Referencias principales en el manejo de MRSA


Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientes con infecciones causadas por MRSA y Streptococcus sp.

Paciente manejado fuera del hospital (domicilio) por celulitis purulenta – Terapia empírica vs MRSA

Clindamicina 300 a 450 mg VO c/8hrs

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) 800 mg SMX/160 TMP VO c/12hrs

Doxiciclina 100 mg VO c/12hrs

Minociclina 200 mg x 1 dosis, después 100 mg VO c/12hrs

Linezolid 600 mg VO c/12hrs

Paciente manejado fuera del hospital por celulitis no purulenta – Terapia empírica vs SBH

β-lactámico (p.ej. cefalexina o dicloxacilina) 500 mg VO c/6hrs

Clindamicina 300 a 450 mg VO c/8hrs

β-lactámico (p.ej. amoxicilina) y/o

TMP-SMX o doxiciclina

Amoxicilina: 500 mg VO c/8hrs

(TMP-SMX y doxiciclina dosificadas como se

muestra arriba)

Linezolid 600 mg VO c/12hrs

• Se recomienda que la duración de la terapia sea de 5 a 10 días, pero se individualizará según respuesta clínica.

• Los antibióticos se enlistaron de acuerdo al orden en que se presentaron en las guías de manejo de la IDSA.

Liu C, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.


Opciones empíricas para cubrir MRSA en pacientes hospitalizados por

Infección de Piel y Tejidos Blandos Complicada1

Antibiótico Dosis Duración Consideraciones

Vancomicina IV 15-20 mg/kg/dosis

c/8-12hrs

7-14 días Resistencia emergente, susceptibilidad

disminuida, “MIC Creep”

Penetración a tejidos variable

Requiere monitoreo de niveles

Linezolid IV o VO 600 mg

c/12hrs

7-14 días Toxicidad hematológica limita su uso a

largo plazo

Neuropatía óptica y periférica

parcialmente reversible o irreversible.

Daptomicina 4 mg/kg/dosis IV

c/24hrs

7-14 días Monitoreo semanal de CPK

Telavancina 10 mg/kg/dosis IV

c/24hrs

7-14 días Requiere ajuste de dosis a función renal

Clindamicina 600 mg IV o VO

c/12hrs

7-14 días Diarrea hasta en 20% de pacientes

1. Liu C, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(3):285-292.

Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientes

con infecciones causadas por MRSA

– Desbridación quirúrgica y antibióticos de amplio espectro

– Manejo empírico para MRSA hasta tener resultados de cultivos


Antibiótico Dosis, Adultos Dosis, Niños

Vancomicina 30 mg/kg/d en 2 dosis divididas IV 40 mg/kg/d en 4 dosis IV

Linezolid 600 mg IV c/12h o 600 mg VO c/12hrs 10 mg/kg c/12 h IV o PO para niños <12

años

Clindamicina 600 mg c/8 h IV o 300–450 mg VO c/6hrs 25–40 mg/kg/d en 3 dosis IV o 30–40

mg/kg/d en 3 dosis VO

Daptomicina 4 mg/kg IV c/24 h N/A

Ceftarolina 600 mg IV c/12hrs N/A

Doxiciclina, 100 mg VO c/12hrs No recomendado en niños

< 8 años

Trimetoprim- sulfametoxazol 800/160mg VO c/12hrs 8–12 mg/kg/d (basado en el trimetoprim en

4 dosis IV o 2 dosis VO

Recomendaciones de la IDSA para el manejo de pacientescon IPTB por MRSA

Stevens D. Clin Infect Dis 2014;59(2):e10–52 .


Infección Bacteriana Aguda de la Piel y sus Estructuras (ABSSSI) e Infección Complicada de la

Piel y Tejidos Blandos (cSSSI)


ABSSSI? cSSSI?

• Con el fin de homologar la metodología, tipos de infección y severidad de

los pacientes en estudios clínicos para evaluar nuevos antibióticos para el

tratamiento de infecciones cutáneas, la FDA estableció en 2010* el

concepto de ABSSSI y los lineamientos que los protocolos de investigación

deben cumplir.

• Esta nueva terminología, solo tiene como fin la estandarización de

protocolos de investigación y por el momento, no forma parte de la

nomenclatura empleada en las guías clínicas para el manejo de cSSSI.

* La guía fue actualizada en 2013

ABSSSI= Infección Bacteriana Aguda de la Piel y sus Estructuras / Acute Bacterial Skin

and Skin Structure Infection

cSSSI = Infección Complicada de la Piel y Estructuras Cutáneas / Complicated Skin and

Skin Structure Infection

Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research. Avalilable at (April-2014):

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm071185.pdf



ABSSSI:

• Bajo el concepto actual (2013) de ABSSSI, la FDA incluye:

• Lesiones con una superficie ≥75 cm2 que incluyen:

– Celulitis /Erisipela (infecciones difusas con áreas diseminadas de eritema,

edema y/o induración)

– Infección de herida (drenaje purulento de una herida rodeado de eritema,

edema y/o induración)

– Absceso Cutáneo Mayor (colección purulenta en la dermis o con mayor

profundidad acompañada de Infección de herida (drenaje purulento de una herida

rodeado de eritema, edema y/o induración)

• El término ABSSSI NO incluye:

• Infecciones de severidad menor, por ejemplo:

– Impétigo y absceso cutáneo menor

• Infecciones de severidad compleja, por ejemplo:

– Mordeduras (humanas o de animales), fascitis necrotizante, pie diabético, úlcera

por decúbito, mionecrosis y ectima gangrenoso

• Principales bacterias involucradas:

• Streptococcus pyogenes, Staphyloccocus aureus incluyendo MRSA

Corey GR and Stryjewski ME. Clin Infect Dis 2011;52(S7):S469–S476, Salcido R. Adv Skin Wound Care 2012; 25(3):104, Food and Drug

Administration / Center for Drug Evaluation and Research. Disponible en (April-2014):

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm071185.pdf and http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2010-08-27/html/2010-21328.htm


http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2010-08-27/html/2010-21328.htm


ABSSSI vs cSSSI (IPTB complicada):

Característica cSSSI ABSSSI

Nomenclatura utilizada en

Guías de manejo clínico de

pacientes con infecciones

cutáneas y sus estructuras

Diseño de estudios

avalados por FDA, para

evaluar nuevos

antimicrobianos en

infecciones cutáneas y sus

estructuras

Microorganismos

implicados

Generalmente

polimicrobiana

Principalmente bacterias

Gram positivas incluyendo

MRSA, VISA, VRSA

Paciente con

comorbilidadesPueden existir o no Pueden existir o no

Tipo de infecciones

Puede ir de infecciones

superficiales a profundas y

necrotizantes

Involucra celulitis/erisipela,

absceso cutáneo mayor e

infección de herida

Relación entre ambas Algunas cSSSI son ABSSSI Algunas ABSSSI son cSSSI

Síndrome de respuesta

inflamatoria sistémicaPuede existir o no Puede existir o no


Ceftarolina

Tedizolid

Dalbavancina

Telavancina

Oritavancina

Vancomicina

Teicoplanina

Daptomicina

Linezolid

Tigeciclina

Opciones actuales de manejo en México +Nuevas opciones de manejo

Delafloxacino

OmadaciclinaCeftobiprole


Ceftarolina: En resumen

1. Laudano JB. J Antimicrob Chemother. 2011 Apr;66 Suppl 3:iii11-8.


Ceftarolina: En resumen

1. Laudano JB. J Antimicrob Chemother. 2011 Apr;66 Suppl 3:iii11-8.

• Cefalosporina de 5ta generación

• Amplio espectro Gram + y Gram –

• Cubre VRSA, MRSA y MSSA

• Indicaciones aprobadas: NAC y ABSSSI

• Dosificación standard: 600mg IV c/12hrs

• Bactericida


Ceftarolina: Mecanismo de Acción

1. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Clin Infect Dis. 2011 May;52(9):1156-63.

PBP2a:

• MRSA/PRSP Cambio conformacional:

• “Expone” el sitio de unión aún en

cepas resistentes a Meticilina


Susceptibilidad de MRSA a Ceftarolina

1.50.2

16.4

11

1.30.0 0.0 0.0

2.80.4

38.4

21.9

5.7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

EUA Canada America Latina Rusia Turquía

SA

MSSA

MRSA

% d

e c

epas

no

-susceptible

s*

1. Sader HS, et al. AAC 2013;57(7):3178-81.

2. Karlowsky JA, et al. AAC 2013;57(11):5600-11.

3. Flamm RK, et al. Braz J Infect Dis 2014;18(2):187-95.

4. Kozlov R, et al. ICAAC 2014; Accepted Abstract: F-1605.

5. Mengeloglu FZ, et al. Mikrobiyol Bul 2013;47(4):677-83.

1 2 3 4

* Incluye cepas resistentes y de susceptibilidad intermedia

CLSI: Susceptible: ≤1mg/L; Intermedia: 2mg/L; Resistente: ≥4mg/L

EUCAST: Susceptible: ≤1mg/L; Resistente: ≥1mg/L

CLSI CLSI CLSI EUCAST

No data

Prevalencia de cepas no-susceptibles de MRSA en distintas regiones

5

EUCAST



Badal et al. Poster C-761 ICAAC 2014


Ceftarolina: Susceptibilidad1

CI50, concentración Inhibitoria 50%; CIM, concentración Inhibitoria Minima; PBP, penicillin binding protein;

MRSA, methicillin-resistant S. aureus

CIM y Afinidad de unión a PBP para Ceftarolina

Cepa MRSA CIM Ceftarolina (mg/L) PBP2a CI50 (mg/L)

4981 1 0.06

4977 2 0.25

13101 4 1

1. Mendes RE, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Jun;67(6):1321-4.

Relación inversa entre afinidad PBP2 y elevación de la CIM

Mutaciones en gen mecA codificación PBP2 sustituciones

aminoacidos N146K and E150K M


Ceftarolina: Eficacia1

Tasas de curación de los pacientes microbiologicamente evaluables durante

la visita ToC clasificados por patógeno en sus 2 estudios clínicos1

Ceftarolina

n/N (%)

Vancomicina/Aztreonam

n/N (%)

Gram-positivos

• MSSA

• MRSA

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

212/228 (93%)

142/152 (93.4%)

56/56 (100%)

21/22 (95.5%)

225/238 (94.5%)

115/122 (94.3%)

56/58 (96.6%)

18/18 (100%)

Gram-negativos

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

20/21 (95.2%)

17/18 (94.4%)

10/12 (83.3%)

19/21 (90.5%)

13/14 (92.9%)

6/6 (100%)

MRSA: methicillin-resistant S. aureus; MSSA: methicillin-sensitive S. aureus

.

1. Teflaro® (ceftaroline fosamil) injection for intravenous (IV) use. St Louis MO: Forest Laboratories, Inc. Current


Ceftarolina: Seguridad1

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes

que recibieron Ceftarolina en ambos estudios fase III (ABSSSI

y NAC)1

Evento Adverso

Ceftarolina

(N=1300)

Comparadoresa

(N = 1297)

Diarrea 5% 3%

Nausea 4% 4%

Rash 3% 2%

Hipokalemia 2% 3%

Elevación Transaminasas 2% 3%

Constipación 2% 2%

Vómito 2% 2%

Flebitis 2% 1%

Advertencias y

Precauciones1

• Reacciones de

Hipersensibilidad

• Diarrea asociada a

Clostridium difficile

• Seroconversión de

prueba de Coombs

directo

• Desarrollo de

bacterias resistentes

aComparadores: Vancomicina 1 gramo IV cada12h más aztreonam 1 gramo IV cada12h en el

estudio de ABSSSI y Ceftriaxone 1 gramo IV cada 24h en el estudio de NAC.

1. Teflaro® (ceftaroline fosamil) injection for intravenous (IV) use. St Louis MO: Forest Laboratories, Inc. Current prescribing information.


Ceftobiprole: En resumen

Ceftobiprole es un agente en investigación, aún sin aprobación por la FDA.2

Se ha utilizado en algunos países europeos y asiáticos pero no cuenta con aprobación.

1. Lovering AL, et al. J Biol Chem. 2012 Sep 14;287(38):32096-102.

2. Drugs.com. Press release 12/30/2009. http://www.drugs.com/nda/ceftobiprole_091230.html. Accessed 2/22/2014

• Cefalosporina de 5ta generación

• Mismas caracteristicas generales que

Cetarolina. Menor cantidad de información y

estudios.

• Dosificación: 500mg IV c/8hrs para infusión

de dos horas…

• No aprobado aún, pendiente…


Ceftobiprole: Eficacia1

Proporción de pacientes con IPTB complicada que experimentaron Cura Clínica o

Erradicación Microbiológica en la visita ToC

Características Ceftobiprole Vancomicina/

Ceftazidima

95% IC

Curación

• Gram-positivo presente

• Gram-negativo presente

292/318 (91.8)

109/124 (87.9)

149/165 (90.3)

61/68 (89.7)

-3.6 to 7.6

-11 to 9.1

Erradicación Microbiológica

• Gram-positivo presente

• Gram-negativo presente

283/318 (89)

105/124 (84.7)

147/165 (89.1)

57/68 (83.8)

-5.8 to 6.5

-9.5 to 12.8

1. Noel GJ, et al. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647-55.


Ceftobiprole: Seguridad1

Incidencia de EA emergentes con la terapia en ≥5% de los pacientes en el estudio fase III de IPTB1

Ceftobiprole (n = 543) Vancomicina + Ceftazidima (n =

279)

Al menos un EA 56% 57%

Al menos un EA serio 7% 9%

EA causó la descontinuación del

tratamiento4% 4%

EA específicos

• Nausea 11% 7%

• Reacción en sitio de infusión 9% 9%

• Diarrea 8% 6%

• Cefalea 8% 5%

• Vómito 6% 4%

• Hipersensibilidad 5% 10%

• Insomnio 5% 5%

• Constipación 3% 5%

• Alteración renal 2% 3%

1. Noel GJ, et al. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647-55.


Ceftobiprole: Preguntas sin contestarsobre evaluación de la FDA (2008)

• ≥30% de los datos clínicos para los estudios BAP00154 y BAP00414

fueron calificados como “no confiables” o “No verificables”1

• ¿Ceftobiprole requiere reconstitución?2 Si así es, que soluciones son

compatibles?2

• ¿Ceftobiprole es estable tras reconstitución?

• ¿Ceftobiprole requiere refrigeración?2

• ¿La vía intravenosa es la única vía aceptable de administración?2

• ¿Todas las infusiones IV deben pasarse en 2 horas?2

1. NEJM Journal Watch. http://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/the-long-road-for-ceftobiprole-approval-gets-

longer/2010/01/10/. Accessed 3/10/2014.

2. Anderson SD, et al. Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):806-16.


Telavancina: en resumen

1. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):1908-14.

• Lipoglicopéptido derivado Vancomicina

• Espectro e indicaciones similares a Vanco

• 1.-Actividad 10x para inhibir peptidoglicano que

vancomicina.

• 2.- Efecto agregado de disrupción de pared celular

• FDA: IPTB / Neumonía nosocomial y NAVM

• Dosificación standard: 10mg/kg c/24hrs (infusión una hora)


Actividad In Vitro contra 33 aislamientos de VISA

AgenteVISA

Rango CIM

VISA

(% Susceptible)

VISA

CIM50

VISA

CIM90

Vancomicina 4 a 8 0 4 8

Telavancina 0.25 a 1 100 0.5 0.75

Actividad In Vitro contra 13 aislamientos de VRSA

AgentVRSA

Rango CIM

VRSA

(% Susceptible)

VRSA

CIM50

VRSA

CIM90

Vancomicina 32 a >64 0 >64 >64

Telavancina 2 a 6 0 4 6

VISA, vancomycin-intermediate S. aureus.

VRSA, vancomycin-resistant S. aureus.

1. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis 2009;49(12):1908-14.

2. Saravolatz LD, et al. Clin Infect Dis 2012;55(4):582–6.

Telavancina: Actividad In Vitro contra VISA y VRSA1,2


Telavancina: Farmacocinética

Ajuste de dosis en pacientes adultos con falla renal

Depuración de Creatinina (mL/min) Régimen de dosificación con Telavancin

>50 10 mg/kg IV cada 24 hrs

30 a 50 7.5 mg/kg IV cada 24 hrs

10 a <30 10 mg/kg IV cada 48 hrs

Insuficiencia Renal Terminal (<10) Información insuficiente para

recomendaciones de dosis

1. Vibativ® (telavancin) for injection Current Prescribing Information. South San Francisco, CA: Theravance, Inc


Telavancina: Eficacia

Curación Clínica durante evaluación ToC en población Clinicamente

Evaluable (CE)

Trial 1 Trial 2

Telavancina

% (n/N)

Vancomicina

% (n/N)

Diferencia

(95% CI)

Telavancina

% (n/N)

Vancomicina

% (n/N)

Diferencia

(95% CI)

84.3%

(289/343)

82.8%

(288/348)

1.5

( -4.3, 7.3)

83.9%

(302/360)

87.7%

(315/359)

-3.8

( -9.2, 1.5)

Curación Clínica según falla renal pre-existente (Población CE )1

Depuración de Creatinina Telavancina % (n/N) Vancomicina % (n/N)

> 50 mL/min 87% (520/598) 85.9% (524/610)

≤ 50 mL/min 67.4% (58/86) 82.7% (67/81)

1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc.




84.3 83.982.887.7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Estudio 1 Estudio 2

Curación Clínica durante evaluación ToC en población Clinicamente Evaluable (CE)

Telavancina Vancomicina

1.5

(95% CI: -4.3; 7.3)

-3.8

(95% CI: -9.2; 1.5)

% d

e p

acie

nte

s




87

67.4

85.982.7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

> 50 mL/min ≤ 50 mL/min

Curación Clínica según falla renal pre-existente (Población CE )

Telavancina Vancomicina

% d

e p

acie

nte

s


Telavancina: Seguridad (Parte 1)1

• Advertencias y precauciones

– Mortalidad aumentada en pacientes con Neumonía asociada a

ventilación mecánica / Neumonía Nosocomial y falla renal moderada a

severa pre-existente†

– Respuesta clínical disminuida en pacientes con IPTB complicada y

falla renal moderada a severa pre-existente†

– Nefrotoxicidad

– Embarazadas / Mujer en edad reproductiva.

– Reacciones de hipersensibilidad

– Reacciones relacionadas a Infusion

– Diarrea asociada a Clostridium difficile

– Desarrollo de bacterias resistentes

– Prolongación del QTc

– Interferencia con pruebas de Coagulación

1. Vibativ® (telavancin) for injection. South San Francisco, CA: Theravance, Inc

†CrCl ≤50 mL/min


Telavancina: Seguridad (Parte 2)1

Incidencia de reacciones adversas relacionadas al tratamiento reportadas en ≥2% de

Telavancina or Vancomicina en pacientes manejados por cIPTB† Estudio 1 y estudio 21

Telavancina

(n = 929)

Vancomicina

(n = 938)

No relacionadas a un sistema

• Escalosfrios 4% 2%

Sistema Digestivo

• Nausea

• Vómito

• Diarrea

27%

14%

7%

15%

7%

8%

Metabólico-Nutricional

• Apetito disminuido 3% 2%

Sistema nervioso

• Alteraciones del gusto 33% 7%

Sistema renal

• Orina espumosa 13% 3%

†Infección de Piel y Tejidos Blandos complicada



Dalbavancina: En resumen

Dalbavancina esta aprobada por la FDA para ABSSSI.

1. Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA. Int J Clin Pract. 2007 May;61(5):853-63.

2. US FDA. http://www.fda.gov/advisorycommittees/calendar/ucm385727.htm. Accessed 2/18/2014

• Lipoglicopéptido semisintético derivado de un

glicopéptido natural


Telavancina.

• No tiene actividad vs VRE fenotipoVanA

• Desarrollado fase III en 2009 pero tuvo que

rediseñar estudios por cambios en FDA

• Vida media muy larga (181hrs, 7d)

• Dosificación: 1gr IV DU primer día y 500mg IV

en el día 8.

• Aprobado para ABSSSI


Dalbavancina: Resistencia

Perfiles de resistencia en 1152 aislamientos Gram-positivos de centros médicos latinoamericanos

Organismo

Fenotipo de resistencia

(# tested)

Dalbavancina CIMs(mg/L)

Rango 50% 90%

S. aureus Oxacillin-susceptible (393)

Oxacillin-resistente(143)

≤0.008 a 0.25

0.016 a0.12

0.06

0.06

0.06

0.06

staphylococcus

Coagulasa-

negativo

Oxacillina-susceptible (58)

Oxacillina-resistente (193)

≤0.008 a 0.12

≤0.008 a 1

0.03

0.03

0.06

0.12

S. pneumoniae Penicilino-susceptible (152)

Penicilino-intermedio (27)

Penicilino-resistente(29)

≤0.008 a 0.06

≤0.008 a 0.06

≤0.008 a

0.016

0.016

0.016

0.016

0.016

0.016

0.016

Enterococco Vancomicina-susceptible

(148)

Vancomicina-resistente (9)

≤0.008 a 0.25

0.06 a >16

0.03

16

0.06

--

1. Gales AC, et al. Clin Microbiol Infect. 2005 Feb;11(2):95-100.


Dalbavancina: Estudios Clínicos Fase III en IPTB complicada1

Metas de respuesta en la población evaluable en valoraciones al final del tratamiento (EOT) y durante el ToC.

Eventos adversos con posible relación con el

tratamiento ( Reportados en ≥ 2% de los pacientes)

Evento

Dalbavancina

(n = 571)

Linezolid

(n = 283)

Cualquier evento 25.4 32.2

Nausea 3.2 5.3

Diarrea 2.5 5.7

Elevación de la DHL 1.9 1.8

Cefalea 1.9 1.8

Elevación de la GGT 1.9 1.4

Vomitio 1.9 1.1

Rash 1.8 1.8

Alteración de las PFHs 1.6 1.1

Elevación de la ALT 1.2 1.8

Vaginosis fúngica 0.9 1.8

Evacuaciones liquidas 0.4 2.1

Trombocitopenia 0.2 2.5

ALT, alaninotransferasea; GGT, Gammaglutamil transferasa; LDH,

Deshidrogenasa Láctica; PFH, Pruebas Funcionamiento Hepático

Adaptado de Rerferencia

1

1. Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.


Dalbavancina, n/N (%) Vancomicina/Linezolid,

n/N (%)

Diferencia (95% CI)

Respuesta Clínica Temprana a las 48-72h (ITT)

DUR-001-301 240/288 (83.3%) 233/285 (81.8%) 1.5% (-4.6, 7.9)

DUR-001-302 285/371 (76.8%) 288/368 (78.3%) -1.5% (-7.4, 4.6)

≥ 20% reducción de el area lesionar comparado con tamaño basal a 48-72h

DUR-001-301 259/288 (89.9%) 259/285 (90.9%) -1.0% (-5.7, 4.0 )

DUR-001-302 325/371 (87.6%) 316/368 (85.9%) 1.7% (-3.2, 6.7)

Respuesta clínica durante la valoración al final del tratamiento (EoT) ( ITT)

DUR-001-301 234/288 (81.3%) 247/285 (86.7%) -5.4 (-11.5, 0.6)

DUR-001-302 329/371 (88.7%) 314/368 (85.3%) 3.4 (-1.5, 8.3)

Respuesta Clínica durante valoración de seguimiento a corto plazo (SFU) (ITT)

DUR-001-301 241/288 (83.7) 251/285 (88.1) -4.4 (-10.2, 1.3)

DUR-001-302 327/371 (88.1%) 311/368 (84.5%) 3.6% (-1.3, 8.7)

EOT, end of treatment (día 14-15); ITT, intent-to-treat population (intención a tratar) ;

SFU, short-term follow-up (Día 26-30)

1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata

Therapeutics, Inc


Dalbavancina: Eficacia1,2 en estudiosDISCOVER-1 (DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302)




1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc


83.389.9

76.8

87.681.8

90.9

78.385.9

0102030405060708090

100

Dalbavancina (%) Vancomicina/Linezolid (%)*

Respuesta

clínica

temprana

≥ 20% reducción

del área lesionar a

las 48-72h

Respuesta

Clínica

Temprana

≥ 20% reducción

del área lesionar a

las 48-72h

DUR001-302DUR001-301

% d

e p

acie

nte

s

1.5

(95% CI: -4.6; 7.9)

-1.0

(95% CI: -5.7; 4.0)

-1.5

(95% CI: -7.4; 4.6)

1.7

(95% CI: -3.2; 6.7)

* Vancomicina: 1g (15mg/kg) IV c/12h y Linezolid: 600 mg VO

c/12h (switch en cualquier momento después del día 3)

Dalbavancina: Eficacia1,2 en los estudios:DISCOVER-1 (DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302)




1. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc


81.3 83.788.7 88.186.7 88.1 85.3 84.5

0102030405060708090

100

Dalbavancina (%) Vancomicina/Linezolid (%)

Respuesta

clínica durante

EOT

DUR001-302DUR001-301

% d

e p

acie

nte

s

-5.4

(95% CI: -11.5; 0.6)

-4.4

(95% CI: -10.2; 1.3)

3.4

(95% CI: -1.5; 8.3)

3.6

(95% CI: -1.3; 8.7)

Respuesta

Clínica durante

SFU

Respuesta

Clínica durante

EOT

Respuesta

Clínica durante

SFU

Dalbavancina: Eficacia1,2 en estudios: DISCOVER-1 (DUR001-301) & DISCOVER-2 (DUR001-302) trials


Dalbavancina: Seguridad1

EA observados en >1% de pacientes Dalbavancina (N=652) Comparador (N=651)

Nausea 29 (4.4%) 32 (4.9%)

Vómito 13 (2%) 10 (1.5%)

Cefalea 26 (4%) 23 (3.5%)

Diarrea 8 (1.2%) 19 (2.9%)

Elevación GGT 13 (2%) 12 (1.8%)

Elevación ALT 13 (2%) 9 (1.4%)

Elevación AST 11 (1.7%) 2 (0.3%)

Prurito 6 (0.9%) 18 (2.8%)

Rash 11 (1.7%) 9 (1.4%)

Pirexia 8 (1.2%) 11 (1.7%)

Mareo 8 (1.2%) 6 (0.9%)

Muertes: 10/1778 en brazo dalbavancina, 15/1224 en brazo comparador

Número de pacientes con SAEs: 17 (2.6%) en el brazo de dalbavancina y 29 (4.4%)en el comparador

Posibilidad de lesión hepática asociada a dalbavancina, especialmente en pacientes con comorbilidades

Mayor frecuencia de eventos adversos asociados a hemorragias con el uso de dalbavancina (36 [2%] vs 19 [1.5%]

Adapted from Reference 11. Dalbavancin. FDA Briefing Document. AIDAC. March 31, 2014. Durata Therapeutics, Inc

EA, Evento Adverso; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; SAE, serious adverse event


Oritavancina: En resumen

1. Zhanel GG, et al. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(suppl 3):S214-9.

2. Drugs.com. Press release 2/19/2014. http://www.drugs.com/nda/oritavancin_140220.html. Accessed

2/21/2014

*Aprobado por la FDA en Agosto 2014

para ABSSSI

• Lipoglicopéptido semisintético


Dalbavancina pero con mejor espectro.

• Tiene actividad vs VRE fenotipoVanA y VRSA

• Dosificación: 1200mg IV dosis única

• Aprobado para ABSSSI (más reciente)


Oritavancina: Mecanismo de Acción

Adapted from Reference 1

1. Zhanel GG, et al. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(suppl 3):S214-9.


Oritavancina: Eficacia (SIMPLIFI)1

Tasa de curación durante visita ToC1

Pobación % (n/N) de pacientes curados con la dosis

indicada de Oritavancina

Diferencia estimada en % de

pacientes curados (90% CI)

200 mg

(n = 98)

1200 mg

(n = 99)

800 mg

(n = 103)

1200 y 200 mg 800 y 200 mg

ITT 72.4 (63/87) 81.8 (72/88) 78.2 (68/87) 8.7 (-1.7, 17.8) 5.1 (-5.8, 14.6)

Clin. Evalu.

• Herida Qx.

• Absceso Mayor

• Celulitis

72.4 (55/76)

65.4 (17/26)

92.3 (24/26)

58.3 (14/24)

81.5 (66/81)

66.7 (18/27)

90 (27/30)

87.5 (21/24)

77.5 (55/71)

72 (18/25)

87.5 (21/24)

72.7 (16/22)

8.6 (-2.5, 18.2)

1.3 (-20.1, 22.7)

-2.3 (-14.8, 10.1)

29.2 (9.2, 49.1)

5.2 (-6.8, 15.4)

6.6 (-14.7, 27.9)

-4.8 (-18.9, 9.2)

14.4 (-8.4, 37.2)

1. Dunbar LM, et al; for the SIMPLIFI Study Team. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3476-84.

• 3 grupos:

• 200mg IV diarios

• 1200mg IV dosis única

• 800mg IV dosis única con opción de 400mg al día 5


Oritavancina: Seguridad (SIMPLIFI)1

• Eventos Adversos más comúnes:

– nausea, flebitis, diarrea, cefalea, extravasación del sitio de infusión, vómito, y

constipación

• La incidencia de eventos adversos serios fue mayor en el grupo de dosificación diaria

(11% [11/100]) comparado con el grupo de dosis única de 1200mg (7.1% [7/99]) o el grupo

de dosis infrecuente (6.8% [7/103])

– 2 pacientes (ambos en el grupo de 1200mg dosis única) tuvieron SAEs (eventos

adversos serios que tras valoración se determinaron como relacionados a la droga de

estudio.

• Disnea e Hipersensibilidad.

– 5 muertes, ninguna relacionada directamente a la droga de estudio.

1. Dunbar LM, et al; for the SIMPLIFI Study Team. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3476-84.


Oritavancina: EficaciaEstudios SOLO-1 y SOLO-21

Tiempo Evaluación

Oritavancina

(n = 978)

Vancomicina

(n = 981)

% Diferencia

(95% CI)

Meta clínica

temprana

Meta principal FDA :

Detención de diseminación, ausencia

de fiebre, no requerir antibióticos de

rescate

794 (81.2%) 794 (80.9%) 0.2 (-3.3, 3.7)

≥20% reducción del área afectada 845 (86.4%) 825 (84.1%) 2.3 (-0.9, 5.4)

Meta post-

tratamiento

Meta principal (EMA), cura evaluada

por investigador

794 (81.2%) 787 (80.2%) 1 (-2.5, 4.5)

Resultados con pacientes confirmados con infecciones por MRSA en el SOLO-1 ySOLO-2 (mITT)1

Tiempo Evaluación

Oritavancina

(n = 204)

Vancomicina

(n = 201)

% Diferencia

(95% CI)

Meta clínica

temprana

Meta principal FDA :

Detención de diseminación, ausencia

de fiebre, no requerir antibióticos de

rescate

166 (81.4%) 162 (80.6%) 0.8 (-6.9. 8.4)

≥20% redución del área afectada 190 (93.1%) 175 (87.1%) 6.1 (0.5, 11.6)

(p=0.032)

Meta Post-treatment Meta principal (EMA), Cura evaluada

por investigador

170 (83.3%) 169 (84.1%) -0.7 (-7.9, 6.4)

1. The Medicines Company. Press release 7/2/2013. http://ir.themedicinescompany.com/phoenix.zhtml?c=122204&p=irol-

newsArticle&ID=1834647&highlight=. Accessed 3/8/2014.




81.286.4

81.280.9 84.180.2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Respuesta Clínica en ABSSSIs en la población con ITT*

Oritavancina (n=978) Vancomicina (n=981)

Respuesta

clínica

temprana

≥ 20% reducción en

área lesionar a la 48-72h

Cura Clínica

valorada por

investigador

0.2

(95% CI: -3.3; 3.7)

2.3

(95% CI: -0.9; 5.4)

1.0

(95% CI: -2.5; 4.5)

* Datos combinados de SOLO-1 y SOLO-2

% d

e p

acie

nte

s





81.4

93.183.380.6

87.1 84.1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Resultados con pacientes confirmados con infecciones por MRSA (mITT)

Oritavancina (n=204) Vancomicina (n=201)

% d

e P

acie

nte

s

Respuesta

clínica

temprana

≥ 20% reducción en

área lesionar a la 48-72h

Cura Clínica

valorada por

investigador

0.8

(95% CI: -6.9; 8.4)

P=0.032; 6.1

(95% CI: 0.5; 11.6)-0.7

(95% CI: -7.9; 6.4)


* Datos combinados de SOLO-1 y SOLO-2


Oritavancina: Seguridad(SOLO-1 y SOLO-2)1

Oritavancina

N = 976*

Vancomicina

N = 983*

Valor p

Experimentaron al menos

un evento adverso (EA)

55.3% 56.9% No

Reportada

Evento adverso relacionado

al inico del tratamiento

(TEAE)

22.2% 28.4% 0.002

Evento adverso que llevó a

la descontinuación del

tratamiento

3.7% 4.2% No

Reportada

Los perfiles de seguridad combinados de SOLO I y SOLO II fueron similares entre los

grupos estudiados..

TEAE, treatment emergent adverse events

* Los datos de seguridad en el estudio SOLO I y fueron acumulados y reportados tal cual




Tedizolid: en resumen

Clase

• Oxazolidinona de última generación

• Prodroga (fosfato de tedizolid) que se

metaboliza rápidamente por fosfatasas

endógenas a Tedizolid.

Mecanismo de acción

• Unión a la subunidad 50S del ribosoma

bacteriano, inhibiendo la sintesis

protéica2,3

Actividad In vitro e in vivoa

• Amplia gama de bacterias Gram positivas incluyendo VRE, MRSA, VISA, VRSA y S. aureus resistente a linezolid4

• Actividad vs anaerobios5

• Limitada actividad vs Gram negativos5

Desarrollo

• Aprobado en EUA para ABSSSI, ya en comercialización.

• Se esta desarrollando protocolo faseIII para Neumonía nosocomial y NAVM por Gram positivos1

Tedizolid

Phosphate

Tedizolid

F

O

ON

N

NN

N

O

OHHO

P

ON

F

O

ON

N

NN

N

OHN

1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 2. Shaw KJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:4442-4447. 3. Colca JR,

et al. J Biol Chem. 2003;278:21972-21279. 4. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;63:713-715. 5. Shaadt R,

et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3236-3239. 6. Louie A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3453-

34560; 7. Drusano G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):5300-05.


Diferencias entre generaciones de Oxazolidinonas:

• Dosificación: 200mg IV/VO c/24hrs (vs lineozlid 600mg IV/VO c/12hrs)

• En comparación con linezolid, posee 4 a 32 veces más potencia in vitro vs patógenos Gram positivos, con un perfil hematológico favorable (sobre todomenor trombocitopenia).

• Demostró no-inferioridad clínica a linezolid en ABSSSI (comparando un esquema corto de tedizolid por 6 días vs 10 días de linezolid.

• Menor potencial de generación de resistencias que linezolid (16 vecesmenor) .

• Actividad vs VRE y cepas linezolid-resistantes, positivas a mutaciones del gen cfr-positivo

• Menor potencial para interacciones con IMAO, Inhibidores de recaptura de serotonina y adrenérgicos

• Perfil farmacocinético favorable con una Vm 12hrs, no requiere ajuste a función renal, hepática, edad avanzada ni pacientes obesos.


Ensayos clínicos fase III completados

• ESTABLISH-1 (TR701-112)1 – Publicado en JAMA 2013

– Phase 3 Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of

6-Day Oral Tedizolid Phosphate and 10-Day Oral Linezolid for the Treatment of Acute

Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSI)

• ESTABLISH-2 (TR701-113)2 – Publicado en The Lancet Infectious Diseases

– Phase 3 Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of

IV to Oral 6-Day Tedizolid Phosphate and IV to Oral 10-Day Linezolid for the Treatment of

ABSSSI

1. Prokocimer P, et al. JAMA. 2013;309:559-569.

2. Moran GJ, et al. Lancet Infect Dis. In press 2014.


81.687.0 87.9

79.487.9 86.8

0

20

40

60

80

100

48-72 hrs Día 11 Dias 7-14 postEOT

% p

acie

nte

s c

on r

espuesta

al tr

ata

mie

nto

TedizolidN=664

LinezolidN=669

ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2 Analisis de eficacia integrado

1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISE.

* Pooled data

2.2

(-2.0,6.5)

-0.8

(-4.4,2.7)-0.1

(-3.8,3.6)Tedizolid eficacia no inferior a

linezolid en todas las

valoraciones*:

• Respuesta temprana

(48-72 hrs después de

la primer dosis)

• Final de terapia

(11 dias despues de la

primer dosis)

• Día 7-14 despues de

terminar la terapia

• Seguimiento a laro plazo

(29-36 dias despues de

la ultima dosis)Respuesta Clinica Temprana

(≥20% reducción del

area de lesion)

Final de terapia

(Respuesta Clinica

Programada)

(Respuesta valorada

por investigador)

Tedizolid demostró no ser inferior a linezolid a pesar de tratarse de un curso más corto

de tratamiento (tedizolid 6 dias vs linezolid 10 dias)


p=0.0042p=0.0018

42.7

16.0

13.0

43.2

23.0

18.9

0

20

40

60

Todos los TEAEs Todos los trastornos GI GI TEAEs Día 0 - Día 6

Esquema de 6 días con Tedizolid N=662 Esquema de 10 días co Linezolid N=662

ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2 Analisis de eventos gastrointestinales

TEAE = treatment-emergent adverse events; GI = gastrointestinal.

1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISS.

Po

rcen

taje

de

pa

cie

nte

sco

n E

ve

nto

sa

dve

rsos

(%)

Tedizolid se asoció a una incidencia menor de eventos adversos gastrointestinales significativo.


ESTABLISH-1 and ESTABLISH-2 Analisis integrado de seguridad hematológica

1. Data on file, Cubist Pharmaceuticals: TR701-112 and -113 ISS.

LLN = lower limit of normal. Safety analysis set; N1 = any post-baseline observation through last dose of active drug.

6.4

2.1

12.6

4.5

0

3

6

9

12

15

Nivel de plaquetas anormal (por debajode límite normal inferior)

Nivel substancialmente anormal (Pordebajo del

< 75% del límite normal inferior)

Esquema de 6 días con Tedizolid N1=627

Esquema de 10 días con LinezolidN1=626

Po

rcen

taje

de

pa

cie

nte

sco

n a

lte

ració

n

pla

qu

eta

ria

(%)

p=0.0002

Tedizolid se asoció a una menor incidencia de trombocitopenia (significativo)

p=0.0175


Otras opciones en desarrollo?


Delafloxacino: En resumen

Delafloxacino está aún en investigación y no tiene aprobación a nivel global

1. Remy JM, et al., J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2814-20.

2. US NIH, ClinicalTrials.gov. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01984684. Accessed 2/23/2014

• Fluoroquinolona

• Dosificación: 300mg IV c/12hrs

• No aprobado aún, solo Fase II.

• Se trabaja en estudios Fase III

para ABSSSI


Delafloxacino: Mecanismo de acción1

Formación de complejos de quinolonas con la Topoisomerasa IV y la DNA Girasa.

1. Hooper DC. Lancet Infect Dis. 2002 Sep;2(9):530-8.

actividad igual de potente en ambas:

• DNA Girasa (Gram -)

• Topoisomerasa IV (Gram +)

• Actividad mejorada vs MRSA in vitro,

incluso cepas resistentes a quinolonas

• No es afectada por bombas de eflujo

NorA, NorB y NorC


Delafloxacino: Eficacia (Estudio Fase II)

Tasa de éxito durante visita de seguimiento usando valoraciones de los investigadores (ITT)1

Treatment Group

Infección basal

Delafloxacino

n/Total (%)

Linezolid

n/Total (%)

Vancomicina

n/Total (%)

TODOS 57/81 (70.4) 50/77 (64.9) 53/98 (54.1)

Absceso Cutáneo Mayor 15/21 (71.4) 16/24 (66.7) 15/28 (53.6)

Celulitis/erisipela 28/39 (71.8) 24/32 (75) 19/44 (43.2)

Infección de Herida 12/19 (63.2) 8/19 (42.1) 19/26 (73.1)

Quemadura 2/2 (100) 2/2 (100) 0/0

ITT, intent-to-treat

1. Longcor J, et al. Presented at 52nd ICAAC. San Francisco (CA): September 9-12, 2012. Results of a Phase 2 Study of

Delafloxacin (DLX) Compared to Vancomycin (VAN) and Linezolid (LNZ) in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections

(ABSSSI) Poster L1-1663.


Delafloxacino: Seguridad (Estudio faseII)1

Eventos adversos emergentes con el manejo con ≥ 5% frecuencia

Delafloxacino

(n = 78)

Linezolid

(n = 75)

Vancomicina

(n = 96)

Nausea 21.8% 21.3% 13.5%

Diarrea 15.4% 6.7% 4.2%

Vómito 12.8% 8% 8.3%

Prurito 7.7% 8% 20.8%

Fatiga 6.4% 4% 6.3%

Mareo 6.4% 1.3% 1%

Cefalea 6.4% 6.7% 5.2%

Dolor en sitio de infusión 5.1% 9.3% 5.2%

Celulitis 3.8% 4% 5.2%

Absceso en extremidad 2.6% 5.3% 2.1%

Infección de piel 2.6% 5.3% 2.1%

Rash 2.6% 6.7% 2.1%

Constipación 1.3% 6.7% 4.2%

1. Longcor J, et al. Presented at 52nd ICAAC. San Francisco (CA): September 9-12, 2012. Results of a Phase 2 Study of

Delafloxacin (DLX) Compared to Vancomycin (VAN) and Linezolid (LNZ) in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections

(ABSSSI) Poster L1-1663.


Susceptibilidad en 30 aislamientos de MRSA1

Agente CIM50a CIM90

a Rangoa

Delafloxacino 0.03 0.5 0.008 to 1

Ciprofloxacino 2 128 0.5 to >256

Levofloxacino 1 16 0.125 to 64

Moxifloxacino 0.125 4 0.03 to 8

a Todos los valores de la Cim se muestran en µg/mL

1. Remy JM, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2814-20.

Comparación de la actividad entre Quinolonas


Omadaciclina: En resumen

Artist rendition

1. Paratek Pharmaceuticals. Press release 1/3/2013. http://www.paratekpharm.com/press/010313%20Paratek%20QIDP%20Press%20Release.pdf.

Accessed 2/22/2013.

2. Draper MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Mar;58(3):1279-83.


Omadaciclina: En resumen

Artist rendition

1. Paratek Pharmaceuticals. Press release 1/3/2013. http://www.paratekpharm.com/press/010313%20Paratek%20QIDP%20Press%20Release.pdf.

Accessed 2/22/2013.


• Aminometilciclina (Nueva clase)

• Derivado sintético de la Minociclina

• Amplio espectro / potencialmente

retiene actividad aún si se presentan

resistencias a tetraciclinas

• Administrable VO e IV

• Dosificación: 100mg IV c/24hrs IV o

200mg VO c/24hrs.

• No aprobado aún, solo Fase II con

ABSSSI, NAC e IVU


Omadaciclina: Actividad Microbiológica

Actividad vs cepas sensibles y resistentes a tetraciclinas

Cepa Mecanismo de

resistencia

CIM (µg/mL)

Tetraciclina Doxiciclina Omadaciclina

S. aureus RN450 Ninguno ≤0.06 ≤0.06 0.125

S. aureus ATCC

29213

Ninguno 0.125 0.125 0.25

S. aureus MRSA5 Protección

Ribosomal

>64 4 0.125

S. aureus RN4250 Eflujo 32 4 0.25

S. pneumoniae

PBS382

Protección

Ribosomal

32 4 <0.06



Omadaciclina: Eficacia

Respuesta clínica exitosa durante evaluación ToC1

Omadaciclina

% (n/N)

Linezolid

% (n/N)

% Diferencia

(95% CI)

Población ITT 88.3 (98/111) 75.9 (82/108) 12.4 (1.9, 22.9)

Clinicamente evaluable 98.0 (98/100) 93.2 (82/88) 4.8 (-1.7, 11.3)

Microbiológicamente Evaluable

• S. aureus

• MRSA

• Gram-positivos (distintos a S. aureus)

• Gram-negativos

97.4 (75/77)

97.2 (70/72)

97.7 (43/44)

100 (3/3)

100 (2/2)

93.7 (59/63)

92.7 (51/55)

93.8 (30/32)

100 (7/7)

100 (1/1)

3.8 (-4, 11.5)

1. Noel et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5650-4.


Omadaciclina: Seguridad

Eventos Adversos emergentes con la terapia referidos por 5 o más

pacientes en cualquier brazo de tratamiento en el análisis de seguridad1

Evento Adverso Omadaciclina

(n = 111)

Linezolid

(n = 108)

Nausea 11.7% 7.4%

Vómito 4.5% 3.7%

Diarrea 2.7% 5.6%

Constipación 4.5% 1.9%

Fatiga 4.5% 1.9%

Elevación ALT 2.7% 6.5%

Elevación AST 2.7% 4.6%

Mareo 3.6% 4.6%

Cefalea 6.3% 8.3%

Rash 4.5% 1.9%

1. Noel et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5650-4.


Comparación entre opciones

Nombre

Comercial

Clase Clasificación FDA

de indicación para

Infección de piel

Ruta Status Cobertura

Vancomicina Vancocin Glicopeptido cSSSI IV En el mercado Gram +

Teicoplanina Targocid Glicopeptido cSSSI IV/IM En el mercado Gram +

Telavancina Vibativ Lipoglicopeptido cSSSI IV En el mercado (EUA) Gram +

Dalbavancina Dalvance Lipoglicopeptido cSSSI/ABSSSI IV Aprobado FDA p/ABSSSI Gram +

Oritavancina - Lipoglicopeptido ABSSSI IV Aprobado FDA p/ABSSSI Gram +

Ceftarolina Teflaro/Zinforo Cefalosporina ABSSSI IV En el mercado (EUA) Gram + y -

Ceftobiprole Zeftera/Zevtera Cefalosporina cSSSI/ABSSSI IV Detenido su desarrollo

por irregularidades en

estudio clínico.

Gram + y -

Delafloxacino - Quinolona ABSSSI IV Desarrollo fase III Gram + y -

Tigeciclina Tygacil Glicilcicline cSSSSI IV Marketed Gram + y -

Omadacicline - Aminometilcicline ABSSSI IV o VO Desarrollo fase III Gram +

Linezolid Zyvoxam Oxazolidinona cSSSI IV o VO En el mercado Gram +

Tedizolid Sivextro Oxazolidinona ABSSSI/cSSSI IV o VO Aprobado FDA, en el

mercado (EUA).

Gram +


Muchas gracias por su atención

nuevas y futuras opciones antimicrobianas ante infecciones por mrsa - dr. castelo oct2014

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