morin contreras andrea - [depa] departamento de...
TRANSCRIPT
Tecnología de fosfolípidos
�Agentes de superficie activos
�Emulsiones oleo-acuosas para administración
intravenosa.
�Form
ulación en liposomas
�Microemulsiones
�Nanopartículassólidas de naturaleza lipídica
Tecnología de fosfolípidos
�Recubrimiento y estabilización de fárm
acos insolubles
en agua.
�Biocompatibilidad.
�Aceptados por agencias regulatorias.
�Uso histórico extenso.
�Seguridad demostrada
�Excipientes útiles para form
ulaciones de administración
oral, tópica e intravenosa
Inestabilidad química y fisicoquímica
�Sufren oxidación e hidrólisis con facilidad en
sistemas acuosos.
�Oxidación puede solucionarse controlando la
atm
ósfera.
�Hidrólisis (LPC, LPE y FFA) solo puede evitarse
removiendo agua del sistema.
�Algunos productos de degradación han
demostrado toxicidad en m
odelos animales.
Hidrólisis de Fosfatidilcolina(FC)
�Pseudo primer orden
�Catalizada bajo condiciones ácidas y
básicas con un rango de pH igual a 6.5.
Hidrólisis de Fosfatidilcolina
�En emulsiones O/W
la hidrólisis genera FFA que
disminuyen pH e increm
entan el potencial zeta
(increm
entando las cargas negativas de superficie)
ventajoso para la estabilidad de la emulsión
Reorganización de fosfolípidos, transición de
fase, incremento de las fuerzas
electrostáticas de repulsión inter-gota
Minimizar
floculación,
cremado y
separación de
fases
Adición de productos de degradación a la
form
ulación
�Ácido oleico, cuando es añadido
incrementa la estabilidad de la gota
incrementando la repulsión electrostática.
�Ácido oleico= co-
aditivo
Objetivo
�Examinar estabilidad fisicoquímica de una
suspensión de itraconazolestabilizada a
través de fosfolípidos.
�Lecitina de huevo comercial LipoidE80®
(agente dispersante), con/sin oleato de
sodio com
o co-aditivo.
�Medición de :
�Tamaño de partícula
�Potencial zeta
�pH
�Composición química
�Tras almacenam
iento a 5°C
y 40°C
por
63 días
Preparación de la suspensión
�Itraconazoldisperso en la fase acuosa (2.4
%w/v LipoidE80®) pH 8.5, 9500 rpm 5 m
in.
�Homogeneización 20-24 kpsi, 350 pases
(tamaño final de partícula 1 micrón)
�Producto dividido a la m
itad:
�Suspensión B (0.22 wt%
oleato de sodio) pH
final 9.46
�Suspensión A volumen equivalente de agua
(compensar efecto de dilución) pH ajustado a
9.40
Análisis HPLC
�HPLC acoplado a detector ELSD en el
caso de fosfolípidos
�HPLC acoplado a detector Corona®CAD®
para ácidos grasos libres (FFA)
�HPLC acoplado a un sistema de detcción
UV (210 nm) en el caso de itraconazol.
Single ParticleOpticalS
ensing(SPOS)
�Mide el tamaño individual de las partículas
�A través de un láser se m
ide un voltaje basal (en
ausencia de partículas).
�Las partículas que van pasando hacen una
sombra sobre el detector, cambiando el voltaje.
�La m
agnitud del cambio de voltaje es
proporcional al tamaño de la partícula
�La distribución del tamaño de partícula se
llevó
a cabo por difracción de rayo láser.
�Medición del potencial zeta: modelo de
Smoluchowskipara generar datos de
mobilidadelectroforética.
�Medición del pH
�Cambios en las concentraciones de
fosfatidilcolina(PC), lisofosfatidilcolina
(LPC) y ácidos grasos libres (FFA) indican
que la velocidad de hidrólisis de
fosfolípidos es significativamente mayor
para la suspensión A, siendo esta
comparada con la suspensión B
�La suspensión A alcanzó
una concentración
final en exceso de FFA de 20 m
Ma través de
los 63 días de prueba a 40°C
comparado con la
concentración de FFA de 4 m
Mgenerada por la
suspensión B.
�El incremento en FFA se traduce a una
disminución significativa del pH (cercano a 4 al
día 29) por la suspensión A.
�Se descartóla posibilidad de que los
cambios en pH (fisicoquímicos) se
debieran a degradación del fárm
aco: la
concentración de itraconazolfue medida
al tiempo cero y al día 63 para ambas
muestras (conservadas a 5°C
y 40°C
). La
concentración permanecióinvariable
�Los datos muestran que la suspensión B
es más estable que la suspensión A en lo
que respecta a la aglomeración de
partícula y crecimiento (en tamaño) a
temperaturas elevadas (40°C
)
Potencial zeta
�Ambas suspensiones comenzaron con un
punto isoeléctrico cercano a pH=3.5 que
cambióa pH= 2.3 para el día 63, esto es
consistente con un increm
ento en la carga
aniónica de superficie debido a la
incorporación de especies cargadas
negativam
ente a la superficie.
�La suspensión B m
uestra un potencial zeta más
negativo a pH>7 a tiempos tempranos de
almacenamiento comparado con la suspensión
A.
�La suspensión B también exhibe un incremento
en la carga aniónica de superficie m
ayor y más
uniform
e a tiempos tempranos (t<29 días) que la
suspensión A
Ingeniería de buffers
�El O
leato de sodio presenta un triple
Beneficio:
�Reduce la velocidad de hidrólisis de PC.
�Mantiene la carga electrostática de
partícula
�Minimiza concentraciones de sales
�La estabilidad fisicoquímica de la
suspensión B se debe en parte al papel
que juega el oleato de sodio como buffer a
pH 7, capaz de mantener un rango de pH
que minimiza la hidrólisis
�Para la suspensión A, la degradación de
PCprodujo cantidades importantes de
FFA que disminuyeron el pH de la
solución, a la vez que redujeron la carga
de la partícula disminuyendo la fuerza
electrostática de repulsión y con ello
facilitando la aglomeración
�Los ácidos grasos libres generados in situ
durante la hidrólisis no brinda ninguna
capacidad buffer, debido a que la
estequiometría de la reacción de hidrólisis
de PC genera un ácido carboxílico y no
una sal de carboxilato.
�Cuando el oleato de sodio es usado en
conjunto con LipoidE80®los aniones oleato
que son incorporados al fosfolípido:
1)
Incrementan la carga negativa de superficie de
la partícula
2)
Mantiene el pH de la solución cercana a 7
3)
Reduce la producción específica de ácido
oleico como un producto de degradación de
fosfatidilcolina.
�La estabilidad de partícula reside tanto en la
composición del bulto como en la composición
de su superficie.
�El almacenamiento a 5°C
favorece la
incorporación de oleato de sodio por lo que se
observa una disminución en la velocidad de
hidrólisis de la PC.
�Minimizar la hidrólisis de PC es esencial para la
estabilidad de suspensiones de fárm
acos
insolubles en agua