MILRINOX

MILRINONASoluciónInyectable

VíaIntravenosaVENTABAJORECETA

INDUSTRIAARGENTINA

FORMULA

Cada1mlcontiene:Milrinona............................................................................................... 1mg

Excipientes:Ácidoláctico,Dextrosaanhidra,Hidróxidodesodio,ÁcidoLáctico

yaguaparainyectablesc.s.p................................................................ 1ml

ACCIONTERAPÉUTICAAgenteinotrópicopositivo.

INDICACIONESMILRINOX (Milrinona) está indicado para el tratamiento intravenoso, a corto plazo, de la insuficiencia

cardíacacongestiva.Lamayorpartede laexperiencia conMILRINOX (Milrinona) intravenoso sehaobtenidoenpacientesque

recibíanconcomitantementedigoxinaydiuréticos.Inotrópicoconactividadvasodilatadora.

CARACTERÍSTICASFARMACOLÓGICASMILRINOX(Milrinona)asociapropiedadesinotrópicaspositivasyunaacciónvasodilatadoradirecta,ademásde una pequeña actividad cronotrópica diferente en estructura y en modo de acción en relación a los

glucósidosdedigitalolascatecolaminas.MILRINOX(Milrinona),aconcentracionesinotrópicasyvasodilatadoraspertinentes,esuninhibidorselectivo

de la fracción III de la isoenzima fosfodiesterasadelAMPcenelmúsculo cardiaco y vascular. Esta accióninhibidoraescompatibletantoconlosaumentos,mediadosporelAMPc,delcalcio ionizadointracelulary

delafuerzacontráctildelmúsculocardiaco,comoconlafosforilacióndelaproteínacontráctildependientedelAMPcylarelajacióndelmúsculovascular.EvidenciaexperimentalcomplementariaindicaqueMILRINOX

(Milrinona)noesunagonistabeta‐adrenérgiconi inhibe laactividadde la sodio‐potasioATPasa, como lohacenlosglucósidosdedigital.

Los estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva han mostrado que MILRINOX

(Milrinona) produce aumentos de la tasa máxima de incremento de la presión ventricular izquierda,relacionados con la dosis y con la concentración plasmática del medicamento. Los estudios en sujetos

normales han mostrado que MILRINOX (Milrinona) produce aumentos en la pendiente de la relaciónpresión‐volumenventricularizquierda,indicandounefectoinotrópicodirectodelmedicamento.MILRINOX

(Milrinona) también produce aumentos, relacionados con la dosis y con la concentración plasmática, delflujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, indicandouna actividad

vasodilatadoraarterialdirectadelmedicamento.Ambosefectos,tantoel inotrópicocomoelvasodilatador,hansidoobservadosenelrangoterapéuticode

lasconcentracionesplasmáticasdemilrinonade100ng/mla300ng/ml.Además de aumentar la contractilidad miocárdica, MILRINOX (Milrinona) mejora la función diastólica,

demostradoporelmejoramientodelarelajacióndiastólicaventricularizquierda.

FARMACODINAMIAEnlospacientesconfunciónmiocárdicadisminuida,MILRINOX(Milrinona)produjounrápidoaumentodelrendimientocardiacoyreduccionesenlapresióncapilarpulmonaryenlaresistenciavascular,sinaumento

significativo de la frecuencia cardiaca o del consumo de oxigeno por el miocardio. Estas respuestashemodinámicas se relacionaroncon ladosisy con la concentraciónplasmáticademilrinona. La respuesta

hemodinámicadurante laterapia intravenosaconMILRINOX(Milrinona)fueacompañadaporunamejoríaclínicasintomática,comolodeterminaronloscambiosenlaclasificacióndelaNewYorkHeartAssociation.

La gran mayoría de pacientes experimentó cambios en la función hemodinámica dentro de los 5 a 15minutossiguientesaliniciodeltratamiento.

En estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, cuando MILRINOX (Milrinona) fueadministrado como inyección de carga seguida por una infusión de mantenimiento, produjo aumentos

mediosinicialessignificativosdelíndicecardiacode25%,38%y42%,conregímenesposológicosrespectivosde37,5µg/kg/0,375µg/kg/min,50µg/kg/0,50µg/kg/min,y75µg/kg/0,75µg/kg/min.Enelmismorangode

inyecciones de carga y perfusiones de mantenimiento, la presión capilar pulmonar se redujo

significativamente en 20%, 23% y 36% respectivamente,mientras que la resistencia vascular sistémica seredujo significativamente en 17%, 21% y 37%. La frecuencia cardíaca se mantuvo generalmente sin

variaciones(aumentosde3,3y10%,respectivamente).Lapresiónarterialmediacayóhastaenun5%conlos dos regímenes posológicos mas leves, pero en 17% con la dosis más alta. Los pacientes evaluados

durante48horasmantuvieronlasrespuestasdelafunciónhemodinámica,sinevidenciadedisminucióndelarespuesta(taquifilaxia).UnmenornúmerodepacientesrecibieronperfusionesdeMILRINOX(Milrinona)

duranteperiodosdehasta72horassinevidenciadetaquifilaxia.Laduracióndeltratamientodebedependerdelarespuestadelpaciente.Pacienteshansidomantenidoscon

perfusionesdeMILRINOX(Milrinona)hastapor5días.MILRINOX(Milrinona)tieneunefectoinotrópicofavorableenlospacientescompletamentedigitalizadossin

causarsignosdetoxicidadglucosídica.Teóricamente,encasosdeflutter/fibrilaciónauricular,esposiblequeMILRINOX(Milrinona)puedaaumentarlavelocidadderespuestaventricular,debidoalligeroaumentodelaconducciónnodalAVque implica.Enestoscasos,deberáconsiderarseel tratamientocondigitalantesde

instaurarlaterapiaconMILRINOX(Milrinona).

Sehaobservadounamejoríadelafunciónventricularizquierdaenlospacientesconenfermedadisquémica

delcorazón.Lamejoríaocurriósininducirsíntomasosignoselectrocardiográficosdeisquemiamiocárdica.Lasconcentracionesplasmáticasdemilrinonaenestadoestacionario,despuésdealrededorde6a12horas

demanteneruna infusión invariablede0,50µg/kg/min, sonaproximadamentede200ng/ml. Losefectos

favorables,más cercanosalmáximo,deMILRINOX (Milrinona) sobreel rendimiento cardiacoy lapresión

capilar pulmonarhan sidoobservados con concentracionesplasmáticas demilrinona comprendidas entre150ng/mly250ng/ml.

FARMACOCINÉTICADespués de la aplicación de inyecciones intravenosas de 12,5 µg/kg a 125 µg/kg en pacientes con

insuficiencia cardiaca congestiva,MILRINONA tuvoun volumendedistribuciónde0,38 litros/kg,una vida

mediadeeliminaciónterminalpromediode2,3horasyunadepuraciónde0,13ml/kg/h.Despuésdelaaplicacióndeperfusionesintravenosasde0,20µg/kg/mina0,70µg/kg/minenpacientescon

insuficiencia cardiaca congestiva, elmedicamento tuvo un volumen de distribución de alrededor de 0,45

litros/kg, una vida media de eliminación terminal promedio de 2,4 horas y una depuración de 0,14litros/kg/h.Estosparámetrosfarmacocinéticosnofuerondependientesdeladosis,yeláreabajolacurvade

concentraciónplasmáticaversustiempodespuésdelas inyeccionesfuesignificativamentedependientedeladosis.

Se ha demostrado (por diálisis de equilibrio) que MILRINOX (Milrinona) está unido en un 70%aproximadamentealasproteínasplasmáticasenelserhumano.

La vía principal de excreción de MILRINOX (Milrinona) es la orina. La principal excreción urinaria deMILRINOX (Milrinona) administrado por vía oral, en el hombre, es lamilrinona (83%) y sumetabolitoO‐

glucurónido(12%).La eliminación por vía urinaria, en sujetos normales, es rápida, aproximadamente el 60% durante las

primerashorasquesiguenalaadministraciónyaproximadamenteel90%durantelasprimerasochohorasdespuésderecibirunadosis.

LadepuraciónrenalmediadeMILRINOX(Milrinona)esdeaproximadamente0,3litros/min,loquesugiereunasecreciónactiva.

POSOLOGIAYMODODEADMINISTRACIÓNMILRINOX(Milrinona)deberáseradministradoaunadosisdecargaseguidadeunainfusióncontinua(dosis

demantenimiento)segúnlassiguientespautas:

*DosisdeCarga50µg/kg:Administrarlentamentedurante10minutos.

Elsiguientecuadromuestraladosisdecargaenmililitros(ml)deMILRINOX(Milrinona)(1mg/ml)porkgde

pesocorporaldelpaciente.

Pesocorporaldelpaciente(kg)

Kg 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0

Ladosisdecargapuedeseradministradasindiluir,perodiluyéndolaaunvolumentotalde10ó20ml(verdosisdemantenimientoparadiluyentes)puedefacilitarselavisualizacióndelavelocidaddeinyección.

*DosisdeMantenimiento

DOSISDEMANTENIMIENTOAdministrarcomoinfusiónintravenosacontinua

VelocidaddeInfusión Dosisdiariatotal(24horas)

Mínima 0.375µg/kg/min 0,59mg/kg

Estándar 0,50µg/kg/min 0,77mg/kg

Máxima 0,75µg/kg/min 1,13mg/kg

ElMILRINOX(Milrinona)extraídodelosfrascosampollas,deberáserdiluídoantesdeadministrarladosisdemantenimiento.Losdiluyentesquepuedenusarseson:elclorurodesodioinyectableal0,45%,elclorurodesodioinyectableal0,9%,oladextrosainyectableal5%.Elcuadrosiguientemuestraelvolumendediluyenteenmililitros (ml)quedebeserusadopara lograr lasconcentracionesrecomendadaspara la infusión,100µg/ml,150µg/ml,ylosvolúmenestotalesresultantes.

Concentración

Infusióndeseada(µg/ml)

MILRINOX(Milrinona)

1mg/ml(ml)

Diluyente

(ml)

Volumentotal

(ml)

100 10 90 100

100 20 180 200

150 10 56,7 66,7

150 20 113 133

200 10 40 50

200 20 80 100

La velocidad de infusión deberá ser ajustada según la respuesta hemodinámica y clínica. Los pacientesdeberán ser estrechamente monitoreados. En estudios clínicos controlados, la mayoría de los pacientes

mostraronun cambiodel estadohemodinámicoque sehizoevidente conaumentodel débito cardíaco yreduccióndelapresióncapilarpulmonar.

Nota:Verajustedeladosisenpacientesconinsuficienciarenal.Laposologíapuedesergraduadaparaun

máximo efecto hemodinámico y no deberá exceder de 1,13 mg/kg/dia. La duración del tratamientodependerádelarespuestadelpaciente.

Ladosisdemantenimientoenml/hporpesocorporaldelpaciente(kg),puededeterminarseenrelaciónconunadelastrestablassiguientes:

MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde100µg/ml

Dosisdemantenimiento

(µg/kg/min)Pesocorporaldelpaciente(kg)

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

0,375 6,8 9,0 11,3 13,5 15,8 18,0 20,3 22,5 24,8 27,0

0,400 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 26,4 28,8

0,500 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 33,0 36,0

0,600 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 39,6 43,2

0,700 12,6 16,8 21,0 25,2 29,4 33,6 37,8 42,0 46,2 50,4

0,750 13,5 18,0 22,5 27,0 31,5 36,0 40,5 45,0 49,5 54,0

MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde150µg/ml

Dosisde

mantenimiento(µg/kg/min)

Pesocorporaldelpaciente(kg)

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

0,375 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5 18,0

0,400 4,8 6,4 8,0 9,6 11,2 12,8 14,4 16,0 17,6 19,2

0,500 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0

0,600 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 26,4 28,8

0,700 8,4 11,2 14,0 16,8 19,6 22,4 25,2 28,0 33,0 33,6

0,750 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 38,0 36,0

MILRINOX(Milrinona):Velocidaddeinfusión(ml/h)usandounaconcentraciónde200µg/ml

Dosisdemantenimiento

(µg/kg/min)Pesocorporaldelpaciente(kg)

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

0,375 3,4 4.5 5.6 6.8 7.9 9,0 10,1 11,3 12,4 13,5

0,400 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 13,2 14,4

0,500 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 13,5 15,0 16,5 18,0

0,600 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 19,8 21,5

0,700 6,3 8,4 10,5 12,6 14,7 16,8 18,9 21,0 23,1 25,2

0,750 6,8 9,0 11,3 13,5 15,8 18,0 20,3 22,5 24,8 27,0

Cuando seadministraMILRINOX (Milrinona) (MILRINONA)en infusión continua,esaconsejableutilizarundispositivodeinfusiónelectrónicocalibrado.

Losmedicamentos intravenososdeben ser inspeccionados visualmente ynodebenutilizarse si presentan

partículasextrañasodecoloración.

Ajustedeladosisenpacientesconinsuficienciarenal

Losdatosobtenidosdepacientescon insuficienciarenalgrave(depuracióndecreatinina=0a30ml/min)pero sin insuficiencia cardiaca congestiva, han demostrado que la presencia de insuficiencia renalincrementa significativamente la vidamedia de eliminación terminal deMILRINOX (Milrinona). Puede sernecesariodisminuirlavelocidaddeinfusiónenlospacientesconinsuficienciarenal.Paralospacientesconevidencia clínica de insuficiencia renal, puede regularse la velocidad de infusión recomendada según elsiguientecuadro:

Depuracióndelacreatinina

(mil/min/1,73m)

Velocidaddeinfusión

(µg/kg/min)

5 0,20

10 0,23

20 0,28

30 0,33

40 0,38

50 0,43

CONTRAINDICACIONESMILRINOX(Milrinona)estácontraindicadoenpacientesquesonhipersensiblesalamilrinona.

ADVERTENCIASYPRECAUCIONESDEEMPLEO

*General

En algunos pacientes, las inyecciones deMILRINOX (Milrinona) han implicado un aumento de la ectopiaventricular,incluyendotaquicardiaventricularnosostenida.LospacientesquerecibenMIILRINOXdebenser

estrechamentemonitoreadosdurantelainfusión.

Enpacientesconenfermedadobstructivagravedelaválvulaaórticaopulmonar,nodebeusarseMILRINOX

(Milrinona)envezdelacorrecciónquirúrgicadelamisma.Comootrosagentesinotrópicos,puedeagravarlaobstruccióndelaeyecciónenlaestenosissubaórticahipertrófica.

Precauciones

Se han observado arritmias supraventriculares y ventriculares en la población de alto riesgo tratada. En

algunos pacientes, las inyecciones de MILRINOX (Milrinona) han implicado un aumento de la ectopiaventricular, incluyendotaquicardiaventricularnosostenida.Elpotencialarritmogénico,deporsípresente

enlainsuficienciacardiacacongestiva,puedeserincrementadoporvariosmedicamentosocombinacionesde ellos. Los pacientes que reciben MILRINOX (Milrinona) deberán ser cuidadosamente monitoreados

durantelainfusión.MILRINOX (Milrinona) produce un ligero acortamiento del tiempo de conducción nodal AV, mostrando

poseer el potencial para aumentar la velocidad de respuesta ventricular en los pacientes confibrilación/flutternocontroladosporuntratamientocondigital.

Durante la terapia con MILRINOX (Milrinona), la presión arterial y la frecuencia cardiaca deben sermonitoreadasylavelocidaddeinfusióndeberáserreducidaohabráquesuspenderlaenlospacientesque

muestrandescensosexcesivosdelapresiónarterial.Si existe la sospecha que una potente terapia diurética previa pudiera haber causado reducciones

significativas en la presión de llenado cardiaco, MILRINOX (Milrinona) deberá ser administrado conprecaución,monitoreandolapresiónarterial,lafrecuenciacardiacaylasintomatologíaclínica.

Usoeninfartoagudodelmiocardio

No se han realizado estudios clínicos en pacientes en la fase aguda del infarto delmiocardio. Hasta que

existamásexperienciaclínicaconestaclasedemedicamentos,MILRINOX(Milrinona)noestárecomendadoenestospacientes.

Pruebasdelaboratorio

Líquidos y electrolitos: Los cambios en los líquidos y los electrolitos y la función renal deberán sercuidadosamente monitoreados durante la terapia conMILRINOX (Milrinona). La mejora del rendimiento

cardiaco, con la diuresis resultante, puede necesitar la reducción de la dosis de diurético. La pérdida depotasio,debidaaunadiuresisexcesiva,puedepredisponeraarritmiasalospacientesbajotratamientocon

digital.Porconsiguiente,lahipokalemiadebesercorregidaadministrandounsuplementodepotasioantesoduranteelusodeMILRINOX(Milrinona).

Usopediátrico

Laeficaciaylatolerancianohansidoestablecidasenniños.

Usoenpacientesdeedadavanzada

Nohayrecomendacionesposológicasespecialesparalospacientesdeedadavanzada.El90%detodoslospacientesquehanrecibidoMILRINOX(Milrinona)enestudiosclínicosestabandentrodeunrangodeedad

de45a70años,conunaedadmediade61años.Entodoslosgruposetarios,lospacienteshandemostradorespuestasclínicasyestadísticassignificativas.Nosehanobservadoefectosrelacionadosconlaedadenla

incidenciadereaccionesadversas.LosestudiosfarmacocinéticoscontroladosnohanreveladoningúnefectorelacionadoconlaedadsobreladistribuciónylaeliminacióndeMILRINOX(Milrinona).

INTERACCIONESMEDICAMENTOSASYOTRASINTERACCIONES

InteraccionesMedicamentosas

Nosehanobservadomanifestacionesclínicasdesfavorablesenlalimitadaexperienciaconpacientesenlos

que se uso MILRINOX (Milrinona) concomitantemente con los siguientes medicamentos: glucósidos dedigital, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosin, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina, clortalidona,

furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona, captopril, heparina, warfarina, diazepam, insulina ysuplementosdepotasio.

Interaccionesquímicas

HayunainteracciónquímicainmediataquesehaceevidenteporlaformacióndeunprecipitadocuandolafurosemidaesinyectadaenlavíaintravenosadeunainfusióndeMILRINOX(Milrinona).Enconsecuencia,la

furosemidanodebeseradministradaenvíasdeinfusiónvenosaquecontenganMILRINOX(Milrinona).

EMBARAZOYLACTANCIAEmbarazo de categoría C. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

MILRINOX(Milrinona)sólopodráserutilizadoduranteelembarazocuandoelbeneficiopotencialjustifiqueelriesgopotencialparaelfeto.DebeprocederseconprudenciacuandoseadministraMILRINOX(Milrinona)amujeresqueamamantan,ya

quenosesabesiesteproductoesexcretadoenlalechematerna.

EFECTOSADVERSOSEfectoscardiovasculares:sehanreportadoarritmiasventricularesen12,1%delospacientesquerecibieron

MILRINOX (Milrinona) en los estudios clínicos de fases II y III: actividad ectópica ventricular en un 8,5%;taquicardia ventricular no sostenida en un 2,8%; taquicardia ventricular sostenida en un 1% y fibrilación

ventricularenun0,2% (2pacientesexperimentaronmásdeun tipodearritmias). Los registrosdeHolterdemostraron que en algunos pacientes la inyección de MILRINOX (Milrinona) aumento la ectopía

ventricular, incluyendo taquicardia ventricular no sostenida. Las arritmias potencialmente fatales fueronraras y cuando se presentaron, fueron asociadas con ciertos factores subyacentes tales como arritmias

preexistentes,anomalíasdelmetabolismo(porej.hipokalemia),nivelesanormalesdedigoxinae insercióndecatéteres.EnunestudioelectrofisiológiconoseobservóqueMILRINOX(Milrinona)fuesearritmogénico.

Sereportaronarritmiassupraventricularesenel3,8%delospacientesquerecibieronMILRINOX(Milrinona).Laincidenciadeambasarritmias,tantosupraventricularescomoventriculares,nohasidorelacionadaconla

dosisolaconcentraciónplasmáticademilrinona.*Otrasreaccionescardiovascularesadversasincluyenhipotensión(2,9%)ydolortorácico/angina(1,2%).

*EfectosenelSNC:cefaleas,usualmentedeintensidadleveamoderada,hansidoreportadasenel2,9%delospacientesquerecibieronMILRINOX(Milrinona).

* Otros efectos: otras reacciones adversas reportadas, pero no relacionadas definitivamente con laadministración de MILRINOX (Milrinona) incluyen hipokalemia (0,6%); temblor (0,4%) y trombocitopenia

(0,4%)

SOBREDOSISDosis de MILRINOX (Milrinona) pueden producir hipotensión debido a su efecto vasodilatador. Si esto

ocurre, la administración de MILRINOX (Milrinona) deberá ser reducida o temporalmente discontinuadahasta que la condición del paciente se estabilice. No se conoce un antídoto especifico, pero deberánadoptarsemedidasgeneralesdesoportecirculatorio.

Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con loscentrosdetoxicología.

HospitaldePediatríaRicardoGutiérrez:(011)4962‐6666/2247

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