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03/06/2015UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLOFACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICATECNOLOGA FARMACUTICAINYECTABLESDr. Juan D Arbayza Fructuoso

03/06/20152INYECTABLES03/06/20153INYECTABLESDefiniciones y clasificacin:

Son preparaciones estriles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusin o implantadas en el organismo.

Se presentan en las siguientes formas:Soluciones listas para inyectarProductos secos y solubles listos para ser disueltos inmediatamente antes de usarlos.Suspensiones listas para inyectar.Productos secos insolubles listos para ser combinados con un vehculo inmediatamente antes de usarlos Emulsiones. implantes. Preparaciones inyectables: Son soluciones, emulsiones o suspensiones estriles. Las soluciones inyectables son lmpidas y estn prcticamente exentas de partculas. Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separacin de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fcilmente por agitacin.INYECTABLESa. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal.

03/06/20154Conservantes antimicrobianos.

Las preparaciones acuosas que se preparan en condiciones aspticas y que no pueden someterse a esterilizacin final, pueden contener un conservante apropiado a la concentracin conveniente..INYECTABLESb. Preparaciones multidosis: Contienen mltiples porciones de una dosis nominal. Contienen un conservante antimicrobiano a la concentracin conveniente, excepto cuando la preparacin posee propiedades antimicrobianas suficientes.03/06/2015503/06/201562. Preparaciones para perfusin

Soluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua; generalmente son isotnicas con la sangre. Estn destinadas, principalmente, a su administracin en grandes volmenes. Las preparaciones para perfusin no contienen conservantes antimicrobianos. Las disoluciones para perfusin son lmpidas. Las emulsiones no presentan separacin de fases.INYECTABLES03/06/201573. Preparaciones a diluir para uso parenteral.

Son disoluciones estriles, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Antes de su administracin se diluyen hasta el volumen indicado en un lquido especificado.INYECTABLES03/06/201584.Polvos para uso parenteral.Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes. Tras su disolucin o suspensin, la preparacin satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para perfusin.ETIQUETADO: indica las instrucciones para elaboracin de las preparaciones y perfusiones.INYECTABLES

03/06/201595. ImplantesPreparaciones slidas y estriles, de tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral, que liberan sus principios activos durante un perodo de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril.Implanon. (Implante subdrmico de Etonogestrel 68.0 mg duracin de tres aos). Implanon NXT. (Implante subdrmico de Etonogestrel 68.0 mg radiopaco y duracin de tres aos).

INYECTABLES

03/06/201510VAS DE ADMINISTRACIN Va subcutnea.- En la piel Va intradrmica.- Dentro de la piel Va intramuscular.- Msculo Va intravenosa.- Vena Va intrarraqudea. En la raquea Va epidural.- a travs de una membrana Va intra articular.- en las articulaciones

ADMINISTRACIN DE INYECTABLESFormacin de un depsito de frmacoABSORCINCaractersticas fisiolgicasCaractersticas fsicas del preparadoPropiedades fisicoqumicas del preparado activo Torrente sanguneoVa i.vVa I.M o Subcutnea03/06/20151103/06/201512

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Solucin inyectable. Va subcutnea.

Lantus Optiset 100 Ul 5 plumas 3ml.1ml contiene 100 unidades de insulina glargina (364mg). Liberacin sostenida en el tiempo. Accin prolongadaExcipientes:Cloruro de Zinc: retardante de la liberacin.M-cresol: conservante de isoforma.Glicerol: isotonizante.cido clorhdrico y NaOH: ajuste pH.H2O para soluciones inyectables: vehculo.

VALUGARVOLUMENEJEMPLO DE UTILIZACINIntravenosa

VenaVariableAdministracin de frmacosNutricin parenteralIntramuscularMsculo1 5 mLAdministracin de vacunasSubcutneaTejido1,0 1,5 mLAdministracin de insulina y de vacunasIntradrmicaDermis, piel0,1 0,5 mLDiagnstico y vacunasIntraarticularSaco sinovial de la articulacinPequeoTratamiento de patologas a nivel de articulacionesIntratecalEspacio subaracnoideo del extremo caudal de la mdula espinal-

Tratamiento de la meningitisDiagnsticoEpiduralEspacio epidural de la mdula espinalVariableAnestesiaIntracardacaMsculo cardacoPequeoAtaque cardacoIntraarterialArteriaVariableContraste radioopacoCARACTERSTICAS DE VAS DE ADMINISTRACIN03/06/20151403/06/201515 Cuando se necesita la accin inmediata de un medicamento, se logra por la accin intravenosa. La respuesta teraputica de un medicamento se controla ms fcilmente con su administracin parenteral. Se administran estas formas cuando no es posible por va oral por inconciencia o falta de cooperacin del paciente o por la inactivacin o falta de absorcin en el tracto intestinalVENTAJAS

03/06/201516DESVENTAJAS Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular por irritacin local, el factor dolor, real o psicolgico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.Las inyecciones destinadas a la administracin intraocular, intraespinal, intracisternal e intractecal requieren los estndares de pureza ms altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y txicas.

03/06/201517VEHCULOS PARA INYECTABLESAgua Agua para inyectables: vehculo y disolvente destinado a la preparacin de medicamentos destinadas a ser administrados por va parenteral. - es apirgeno, transparente, incoloro e inspido- se puede almacenar a 5C o a 60-90 C, durante 24 horas-no contiene agentes antimicrobianos ni otras substancias aadidas-pH entre 5 a 7- TOC < 0.5 ppm- contenido de slidos totales 1-100 micromhs/cm- endotoxina 0.25 EU/ml- recuento total de bacterias < 10 UFC/100 mL03/06/201518

ESPECIFICACIONES PARA AGUA: PURIFICADA, INYECCIONES Y ALTAMENTE PURIFICADA03/06/201519

03/06/201520Especificaciones para el agua API Ph. Eur. USPConductividad (S/cm) - < 1.3Sust. oxidablescumplir cumplir Slidos (ppm)< 10< 10Metales pesados --CO2 --AGUA PARA INYECTABLE 03/06/201521El agua steril para inyectables

A de ser acondicionadas en ampollas o recipientes hermticamente cerrados.- el contenido de residuo seco no debe ser mayor de 20 ppm- sin conservadores antimicrobianos- vehculo o diluyente productos parenterales, para extemporneas- almacenada en contenedores unidosis no >1 L-contenido bacterial 15 mL, (va intratecal) vas de acceso lquido cefalorraqudeo.- Factores afectan eficacia: cc, t, c.r, pH del medio Efectos sinrgicos: EDTA con Cloruro benzalconio, fenol, parabenos. Antibiticos, alcoholes, azcares . Algunas sustancias pueden la actividad de los conservantes, tensioactivos no inicos (polisorbatos). Antioxidantes: Efecto inhibidor actividad: (1rio) los tocoferoles (0,05%), galatos, BHA, BHT. (2rio) cido ascrbico (pH 5-6), isoascrbico, palmitato, estearato, y oleato de ascorbilo, sulfitos y metasulfitos de sodio (0,05-0,2%). Quelantes [EDTA (0,01-0,5%), el cidos ctrico y sus sales]. Para aceites: quelantes: lecitina 0.5- 2 %.Sustancias auxiliares o excipientes03/06/201536Conservadores antioxidantes Antioxidantes primarios: Rompedores de la reaccin en cadena, ceden electrones: fenlicos y los tocoferoles (0,05- 0,075%); vitaminas, aceites: BHA (0,02%), BHT (0,01%); galatos (0,01%), palmitato de ascorbilo (0,01-0,02%). Como agente quelante se usa lecitina (0,5-2%)

Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciacinautooxidacin quelacin iones metlicos. EDTA y der. (0,01- 0,05%), l cido fosfrico, el cido ctrico: por secuestro oxgeno: cido ascrbico y sales (0,01- 0,5), la Cistena (0,1-0,5%), Sulfitos inorgnicos (0,2%), monotioglicerol (0,1- 1,0%).03/06/201537Caractersticas de conservadores utilizadosAntimicrobianospH1Cr 2G+3G-4Hongos5C (%p/v)Cl benzalconio4-10< 1,0+++++++0,01-0,25Alcohol benclico51,3+++++1Clorobutanol4++++++++0,3-0,5Clorocresol8,5117-190++++++0,1Cresol9++++0,3Etanol++++++++15-20Fenol9++++0,25-0,5Feniletanol7++++++0,3-0,5Sulfito(6)4++++0,1Tiomerosal7-8+++++++0,002-0,01Parabenos3-9,57,5-280+++++0,01-0,4(1)pH ptimo actividad; Cr(2) aceite vegetal/agua; (3)actividad contra bacterias gram-positivas, (4)gramnegativas y (5)hongos; (6)sulfitos= sulfito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfitos. +++= activo; ++= moderadamente activo; +, poco activo03/06/201538 Viscosizantes: estabilizar preparaciones de accin prolongadacelulosas (MC, CMC), alcoholes polivinlicos, polioxietilenglicoles. Tensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulfosuccinato Na, Pluronic F-68 (incrementan la mojabilidad de las partculas). Anestsicos locales: alcohol benclico, lidocaina, clorhidrato procaina (< 2%) Vasoconstrictores: epinefrina Crioprotectores: Para mejorar las caractersticas fsicas de los liofilizados y proteger las estruturas biolgicas del crecimiento cristalino. polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosaprotenas y aminocidos: prolina, glicina, albminaelectrolitos: NaCl, KCl, CaCl2 disolventes no acuosos: glicerol, DMSOOtras sustancias auxiliaresAntimicrobianosConcen. %Solubilizante o emulsificanteConce. %BuffersConc.%Alcohol benclico0,5-10Etil alcohol0,61-49Ac. Actico0,22Butil parabeno0,015Etil lactato0,1Ac. Ctrico0,5Metil parabeno0,01-0,18Glicerina 14-25Ac. Lctico0,1Metacresol0,1-0,25Lecitina0,5-2,3Ac. Maleico1,6Fenol0,065-0,5Polietilenglicol 3000,01-50Fosfato de K0,1Propilparabeno0,005-0,035Polisorbato 200,01Acetato Na0,8Thimerosal0,001-0,02Polisorbato 400,05Citrato Na4,0Fenil mercurio nitrato0,001Polisorbato 800,04-4,0Tartrato Na1,2Clorobutanol0,25-0,5Propilenglicol0,2-50,0Bicarbonato Na0,05Excipientes utilizados en productos Parenterales 03/06/20153903/06/201540NaCl 1,2 % PlasmlisisHiperosmticaNaCl 0,9 %NaCl 0,2 %IsoosmticaHipoosmticaHemlisisInyectables deben poseer la misma que fluidos tisulares. Importante paralas soluciones i.v.Isotona / IsoosmticoIsotona

Solucin isotnicaH20H2003/06/201541La presin osmtica de una solucin ideal:

P = m . i . R . T

Segn la Ley de Raoult la disminucin del punto de congelacin se da: t = -K .(C/M) = -K . m, t = -K .(C/M) = -K . i . mK= constante depende del disolvente: H2O es 18,6C.mol/100g disolventeC= concentracin de soluto en gr/100 gr de disolvente.M= peso molecularunidades de concentracin: osmol y miliosmolIsotona significa compatibilidad fisiolgica, isoosmtico es un concepto fisicoqumico significa = en una propiedad fsica de la solucin.Slo deberan administrarse soluciones isotnicas. En la prctica se intenta que sea isoosmticas aadiendo NaCl, glucosa, etc.IsotonaMedida de la presin osmtica03/06/201542Ajuste isotona de preparados inyectablesMtodo basado en la determinacin de la concentracin molecular- Sustancias no ionizables: Pinyectable = Cinyectable. R.T- Sustancias ionizables: C inyectable = (masa/Peso molecular) i = 0,028Descenso crioscpico: (T) = (T)1 + (T)2 = 0.52CEquivalente isotnico en cloruro de sdico:Mtodo de la dilucin: Mtodo del estudio hemoltico: Permite deducir si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana (detecta si la solucin es isoosmtica). Mtodo del hematocrito: Determinar el volumen globular de los eritrocitos si V > control = hipotnica; V < control = hipertnica.Control de la isotona43La solucin de NaCl 0.9% es isotnica respecto al plasma tiene un t= 0.52; toda solucin con igual descenso crioscpico es isoosmtica (respecto al plasma) y si slo sus solutos son impermeables a la membrana del eritrocito ser isotnica respecto al plasma.1 g Fluoresceina E = 0,27 g de NaCl0.27 g es la cantidad de NaCl que equivale en poder osmtico a 1 g dedroga(Fluoresceina sdica), es decir el equivalente de NaCl de la drogaPor ej: la fluorescena sdica al 3.34% tiene un t = 0.52; por lo tanto 3,34 g Fluoresceina Equivalente (mismo t) 0,9 g de NaCl E (Equivalente de NaCl = a la cantidad de NaCl que tiene el mismo poder osmtico (ocasiona el mismo t) que 1 gramo de droga.MTODO DEL EQUIVALENTE QUMICO03/06/201544Como el E de la droga es 0,27; se entiende que 1g de fluorescena sdica equivale en poder osmtico a 0,27 g de NaCl0,9 g 0,27g = 0,63 g NaClCantidad de NaCl que da un t = 0,52 en 100 mL de formulacinCantidad de NaCl equivalente a 1 g de Fluorescena Na0,63 g es la cantidad que hay que agregar a 100 mL solucin de Fluorescena Na al 1% para hacerla isotnica03/06/201503/06/201545

03/06/201546 Son envases de vidrio o de plstico, claros, incoloros o de color mbar, transparentes, para permitir la inspeccin visual de su contenido, que satisfacen las especificaciones de las pruebas respectivas descritas en Recipientes.

No deben modificar la naturaleza fsica o qumica de las preparaciones, en cualquier forma que altere su potencia, calidad o pureza, especificadas en las pruebas respectivas, bajo Las condiciones habituales de manejo, envo, almacenaje, venta y uso.

Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201547Recipientes Para Preparaciones Inyectables Las soluciones o suspensiones preparadas, contenidas en los frascos mpula, por medio de agujas que penetran a travs de ellos, sin retirarlos o destruirlos. Deben tener resistencia y elasticidad adaptables a la penetracin de la aguja de La jeringa, sin prdida alguna de fragmentos y su retraccin debe ser adecuada para obturar el orificio que produjo la aguja, en cuanto sta se retira. El tipo de vidrio adecuado paro cada preparacin parenteral se indica generalmente en la monografa individual. Se utilizan ampolletas o frascos mpula, en funcin del volumen, del estado fsico y de su modo de empleo. Las primeras se cierran por fusin y son para dosis y empleo nico.03/06/201548 Dependiendo de las caractersticas del producto, el vidrio puede escogerse entre los tipos I, II y III. El vidrio del tipo I, es el material ms adecuado para envase ideal. Es de elevado punto de fusin y su componente ms abundante despus del dixido de silicio es el anhdrido brico que se utiliza como componente estructura, quedando intercalado en la red mediante uniones covalentes. A este vidrio tambin se le llama vidrio de borosilicato o vidrio neutro.

El vidrio tipo II, en cambio contiene bastante xido de sodio y de calcio (por esto se le llama sodada) es un vidrio mucho menos resistente (fsica y qumicamente) pero ms barato y fcil de fabricar. Los xidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, bario y aluminio son modificadores del vidrio, que actan al quitar resistencia estructural a la red de slice, quedando unidos siempre en los extremos de las cadenas electrovalencias.

Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201549Recipientes Para Preparaciones Inyectables El vidrio tipo III, es de comportamiento similar al tipo II; es probablemente una buena eleccin para todos los casos, con la enorme ventaja de permitir lavados ms eficientes. Para polvos, soluciones, y suspensiones oleosas se puede usar el vidrio tipo III, para el resto deber escogerse necesariamente entre el I y el II.03/06/201550

Recipientes Para Preparaciones Inyectables ESTRUCTURA DEL VIDRIO03/06/201551Plstico.- Los envases de plstico son muy usados para los productos oftlmicos. ltimamente se est usando el plstico como envase para soluciones intravenosas. Al seleccionar un envase de plstico, deben contemplarse bsicamente 5 puntos: Su resistencia al producto Bajas caractersticas electrostticas Su diseo desde el punto de vista hermeticidad Bajo o ningn contenido de extractables No ser txico.Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201552

SISTEMA BLOW FILL SEAL03/06/201553

SISTEMA BLOW FILL SEAL

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ENVASES03/06/201557 El tefln PTFE (Politetrafluoro Etileno) es el mejor de los plsticos, ya que resiste a casi todos los productos qumicos (excepto flor elemental y metales alcalinos puros) y puede trabajarse con rango de temperatura muy amplio, sin embargo por lo costoso no se usa para envases. Los plsticos de los que se dispone comercialmente son: polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo entre otros. En General los envases de plstico se lavan o sopletean con aire limpio, se empacan a granel en bolsas delgadas de polietileno y se esterilizan con xido de etileno, por radiacin con formaldehdo, para ser usados en la fabricacin de productos estriles. Si se opta por el xido de etileno deben vigilarse algunos parmetros.La cantidad de xido de etileno; se recomienda utilizar una concentracin de 600 a 800 mg por litro, rara vez se usa xido de etileno puro por su peligrosidad, lo ms comn, es usarlo diluido al 12% con fren.Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201558 Los tapones que se van a usar en seco, deben ser sometidos despus del lavado y antes de la esterilizacin al proceso de siliconizado, usando silbones de viscosidad media, esta operacin es indispensable cuando se dispone de mquinas taponadoras automticas. Los mtodos de lavado son muy variables pero, en general, se acepta el mtodo capsolut, es de buena eficiencia. Su principio se basa en el de lechos fluidizados para tener un buen contacto entre el tapn y el lquido limpiador, que fluye de abajo hacia arriba. La esterilizacin se puede realizar ya sea utilizando xido de etileno, formaldehdo en autoclave y posteriormente secarse en hornoRecipientes Para Preparaciones Inyectables

03/06/201559a)Tanto el material de envase como el equipo, deben identificarse durante las operaciones de lavado y esterilizacin.b)No ms de un material de envase debe ser procesado a la vez.c)Solamente agua destilada o desionizada con temperatura apropiada deber usarse en los ciclos de lavado.d)Los envases y tapas lavados debern ponerse en contenedores apropiados para su esterilizacin.e)Los procesos de esterilizacin debern llevarse a cabo de acuerdo a procedimientos estndar de operacin.Las Buenas Prcticas de Manufactura, dictan que cada ciclo de lavado y carga de esterilizacin deben realizarse de acuerdo a procedimientos estndar de operacin. Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201560f)Deben usarse controles y cartas de registro para cada ciclo de esterilizacin.g)El material de envase esterilizado, debe pasarse a las reas limpias para su posterior uso.A las ampolletas selladas con calor, se les debe realizar pruebas de hermeticidad.i)Para el material esterilizado por el proveedor (ampolletas) se deben tomar muestras para el laboratorio de control, para realizar anlisis microbiolgicos.Recipientes Para Preparaciones Inyectables 03/06/201561Tratamiento envases- Lavado- Esterilizacinvidrio: calor seco 120C/3 h; 180C/2 h; 350C /10cierres elastomricos: calor hmedo (autoclave)plsticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etilenoviales destinados a polvos liofilizados: silicona

03/06/201562LAVADO DE RECIPIENTESEl lavado es un proceso que se realiza en tres etapas: Lavado por chorro de agua a presin Aclarado por chorro de agua purificada a presin Secado en una corriente de aire limpio Esterilizacin de envases de vidrio se realiza por calor seco a 120oC por 3 horas, a 180oC durante 2 horas o a 350oC durante 10 minutos.

03/06/201563LavadoEsterilizacinHorno calor seco(doble puerta)LlenadoTransferencia manualTransferencia manualPor lotesLavadoEsterilizacion tunelLlenadoTransferencia continuaTransferencia continuaProceso continuo03/06/201564MUCHAS GRACIAS