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¿Cuál es la función de los medicamentos inyectables para el tratamiento de la EM en la actualidad? www.medscape.org/spotlight/role-injectables-spanish

¿Cuál es la función de los medicamentos inyectables para el tratamiento de la EM en la actualidad?

Dr. Tjalf Ziemssen: Hola. Soy Tjalf Ziemssen, del Instituto para la EM de la Universidad Tecnológica de Dresde (Alemania). Bienvenidos a este programa, titulado “¿Cuál es la función de los medicamentos inyectables para el tratamiento de la EM en la actualidad?”

Instructores

Hoy me acompañan Mark Freedman, de la Universidad de Ottawa, en Ontario (Canadá), Ralf Gold, de la Universidad del Ruhr, en Bochum (Alemania) y Hans-Peter Hartung, de la Universidad Heinrich-Heine, en Düsseldorf (Alemania). Bienvenidos.

¿CUÁL ES LA FUNCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS INYECTABLES

PARA EL TRATAMIENTO DE LA EM EN LA ACTUALIDAD?

Dr. Tjalf Ziemssen, PhD Catedrá(co de Neurociencias Clínicas Ins(tuto de Neurociencias Clínicas Departamento de Neurología Hospital Universitario Carl Gustav Carus Universidad Tecnológica de Dresde Dresde (Alemania)

Moderador

Dr. Mark S. Freedman, HBSc, MSc, FRCPC Catedrá(co de Neurología Universidad de OBawa e Ins(tuto de Inves(gación del Hospital de OBawa OBawa, Ontario (Canadá)

Dr. Ralf Gold Director y catedrá(co Departamento de Neurología Hospital St. Josef Bochum (Alemania)

Dr. Hans-‐Peter Hartung, FRCP Catedrá(co y director Departamento de Neurología Universidad Heinrich-‐Heine Düsseldorf (Alemania)

Instructores

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Los inyectables de fondo

Hoy analizaremos la situación actual de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) inyectables para el abordaje de los pacientes con esclerosis múltiple (EM). Cuando hablamos de TME inyectables, nos referimos a los fármacos ABCR clásicos, conocidos desde hace años para el tratamiento de la EM.

Ante el creciente arsenal de TME disponibles para la EM, es importante volver a revisar la función de dichos TME inyectables. Por todo ello, creo que, en primer lugar, deberíamos hablar de los tratamientos inyectables incluidos. Cuando comencé a estudiar neurología, ya tenía que hacer frente a interferones (IFN) y acetato de glatirámero (AG). ¿Mark?

Dr. Mark Freedman: Evidentemente, algunos tratamientos recientes también se administran mediante inyección o infusión, pero siguen siendo relativamente nuevos. A medida que avancemos en esta charla, veremos que los IFN y el AG clásicos de primera generación tienen historia.

Dr. Ziemssen: Es probable que ese sea el motivo por el que se describen como tratamientos de fondo: llevan años con nosotros.

IFNβ-1b: seguimiento a 11 años para el SCA en el marco del ensayo BENEFIT

Disponemos de numerosos datos sobre los fármacos de larga data. ¿Cuáles son los datos más recientes, por ejemplo, sobre la experiencia a largo plazo con el IFN? ¿Hans-Peter?

Dr. Hans-Peter Hartung: Tjalf, los datos más recientes, que se publicaron hace muy poco, son los del ensayo BENEFIT, en el que se aleatorizó a una serie de pacientes con síndrome clínico aislado (SCA) para recibir placebo o IFNβ-1b. Los datos de seguimiento a largo plazo –11 años– se publicaron en Neurology y demuestran el beneficio continuado durante un largo período de tiempo del tratamiento con este tipo de IFNβ, que, como recordarán, fue el primero en aprobarse. Algunos datos indican el mantenimiento del impacto sobre la reducción de la tasa anualizada de recidivas.

Los inyectables de fondo

•  Tratamientos clásicos de primera generación para la EM: ABCR

–  IFNβ-‐1b SC –  IFNβ-‐1a SC/IM

–  AG

•  Aumentar el arsenal de TME orales es importante para revisar la función de los TME inyectables de fondo

Seguimiento a 15 años del IFNβ-1a: media de la EDSS

Dr. Ralf Gold: Por otro lado, recuerdo que, en la década de 1990, cuando recibimos los primeros tratamientos con IFN, hubo muchas dudas sobre si realmente serían beneficiosos para nuestros pacientes. Los datos a largo plazo demuestran claramente que sí son beneficiosos. Los pacientes que recibieron con rapidez los medicamentos inyectables frente a placebo obtuvieron una serie de beneficios y ventajas que nunca tendrán quienes comenzaron con el tratamiento más adelante.

Dr. Ziemssen: Creo que empezar el tratamiento con rapidez, sin lugar a dudas, ofrece un margen terapéutico importante.

Resultados a largo plazo del AG: estudio abierto de 15 años

¿Disponemos de datos distintos de los del BENEFIT que demuestren la eficacia a largo plazo de los TME?

Dr. Freedman: Afortunadamente, fuimos previsores y programamos seguimientos a largo plazo para prácticamente todos los medicamentos de primera generación. Algunos estudios fueron más sólidos y se programaron con mayor facilidad, pero el resultado final es el mismo. Resulta sorprendente comprobar que iniciar el tratamiento lo antes posible después del primer episodio clínico definido siga dando lugar a una tasa de recidivas más baja, con datos de seguimiento de más de una década.

2,1 2,2

3,1

4,4

2,4 2,9

4,5

5,7

0

1

2

3

4

5

6

0 2 8 15

Reciben IFNβ-‐1a IM (n = 56)

No reciben IFNβ-‐1a IM (n = 66)

Seguimiento a 15 años del IFNβ-‐1a IM: media de la EDSS

Bermel, R.A. et ál. Mult Scler. 2010;16:588-‐596.

Años desde la aleatorización inicial

Puntua

ción

med

ia en la EDS

S

P = 0,034 P = 0,031 P = 0,0016 P = 0,0011

Ford, C. et ál. Mult Scler. 2010;16:342-‐350.

ITTm* (n = 231)

En curso†

(n = 100) Abandonos‡

(n = 131)

Media del (empo desde el inicio del AG hasta la úl(ma observación (años)

5,6 ± 5,2 13,6 ± 1,3 4,8 ± 4,0

Media de la variación en la EDSS desde el inicio del AG hasta la úl(ma observación (puntos)

0,9 ± 1,8 0,6 ± 2,0 1,0 ± 1,7

Media de la variación en la EDSS/año (puntos) 0,2 ± 0,6 0,1 ± 0,2 0,5 ± 0,8

Progresión a EMPS§ (n) 59 35 24 *Recibieron al menos 1 dosis de AG desde el inicio. †Con(nuaron con AG durante el seguimiento a largo plazo. ‡Abandonaron el estudio en algún momento después de comenzar el tratamiento con AG. §Definida como el incremento de 1,0 puntos en la EDSS en un período de 12 meses sin recidivas.

Resultados a largo plazo del AG: estudio abierto de 15 años

Programa de riesgo compartido para la esclerosis múltiple en Reino Unido: 6 años de medicamentos inyectables

Dr. Hartung: Me gustaría añadir que también disponemos de datos interesantes procedentes del programa de riesgo compartido de Reino Unido, por el que se estudió el efecto del IFNβ, entre otros fármacos, a lo largo de un período de 10 años. El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), a partir de datos muy sólidos, llegó a la conclusión de que se trata de un tratamiento rentable.

Dr. Ziemssen: Evidentemente, los datos positivos a largo plazo del IFN y del AG tienen gran relevancia en cuanto a la eficacia.

Medicamentos inyectables: seguridad a largo plazo

También la tienen en lo que atañe a la seguridad. ¿Contamos con datos recientes que debamos valorar detenidamente en cuanto a los problemas de seguridad de dichos inyectables de primera generación?

Dr. Hartung: Contamos con los resultados de estudios a largo plazo con IFNβ y AG. Creo que lo primero que debemos mencionar es que no se han presentado acontecimientos adversos graves. Estos datos nos deberían tranquilizar, ya que dan buena fe de la seguridad de tal intervención.

Dr. Ziemssen: En los últimos años, se ha producido cierta inquietud en torno a la función renal y el IFN. ¿Cómo incluiría los datos al respecto en un solo mensaje?

Dr. Gold: Diría que se presentan muy pocos casos de sensibilidad individual al fármaco, pero que tampoco hemos dirigido ningún tipo de seguimiento analítico estándar a largo plazo, como solemos hacer con otros medicamentos. La carga terapéutica con respecto a la seguridad es muy baja. Si somos testigos de algún caso, debemos tenerlo en mente, pero se presentan con muy poca frecuencia. Normalmente, los neurólogos que atienden a pacientes ambulatorios no ven estos casos en su consulta.

Dr. Hartung: Desde luego, no se ha demostrado la causalidad.

Dr. Ziemssen: Evidentemente, al hablar de los TME de primera generación, contamos con una ventaja importante: disponemos de conjuntos de datos a largo plazo y de resultados de seguridad muy positivos.

Programa de riesgo comparYdo para la esclerosis múlYple en Reino Unido: 6 años de medicamentos inyectables

Palace, J. et ál. Lancet Neurol. 2015;14:497-‐505.

Evolución real de la EDSS 0,881 (0,830-‐0,932)

Evolución prevista de la EDSS

Sin tratamiento 1,468 (1,454-‐1,482)

Con tratamiento 0,894 (0,833-‐0,906)

Reducción absoluta de la EDSS 0,59 (0,54-‐0,64)

Reducción rela(va de la evolución de la EDSS 40,0 %

Cohorte tratada: 4173 pacientes de acuerdo con el programa de riesgo compar(do de Reino Unido; cohorte sin tratamiento: 898 pacientes no tratados de la base de datos para la esclerosis múl(ple de Columbia Británica.

Medicamentos inyectables: seguridad a largo plazo Datos del ensayo clínico[a-‐c] •  Ausencia de toxicidad tras el uso a largo plazo

•  Ausencia de AA graves nuevos

Estudio de casos: efectos renales del IFNβ[d-‐f]

•  Glomerulonefri(s membranoprolifera(va, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y síndrome nefró(co

•  Efecto muy poco frecuente del IFNβ; causalidad desconocida

Estudio de casos: efectos hepá(cos del AG[g-‐i]

•  Hepa((s medicamentosa y autoinmunitaria (infiltrados inflamatorios, fibrosis portoportal o necrosis de los hepatocitos)

•  Los efectos generales del AG son poco frecuentes. La hepa((s autoinmunitaria puede deberse al desenmascaramiento de una enfermedad que ya exissa antes de recibir el IFNβ

a. Kappos, L. et ál. Neurology. 2016;87:978-‐987; b. Bermel, R.A. et ál. Mult Scler. 2010;16:588-‐596; c. Ford, C. et ál. Mult Scler. 2010;16:342-‐350; d. Yuste, C. et ál. Clin Kidney J. 2014;7:190-‐193; e. Markowitz, G.S. et ál. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:607-‐615; f. Wallbach, M. et ál. Am J Kidney Dis. 2013;61:786-‐789; g. La Gioia, S. et ál. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:732-‐734; h. Subramaniam, K. et ál. Curr Drug Saf. 2012;7:186-‐188; i. Sinagra, E. et ál. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:266-‐268.

Estrategias para reducir las reacciones en el lugar de la inyección

Por otro lado, nos encontramos con el problema que plantean los medicamentos inyectables: las reacciones en el lugar de la inyección. Es por ello que, en mi opinión, aún podemos mejorar estos inyectables.

Dr. Freedman: Las empresas que comercializan estos medicamentos trabajan continuamente para presentar dispositivos de inyección más fáciles de usar, incluso informatizados, con agujas más pequeñas o inyección controlada, de modo que se administren más despacio. Es difícil diseñar una aguja que sea totalmente indolora, pero están camino de conseguirlo. Además, están cambiando la formulación para posiblemente reducir la frecuencia de administración, como ocurre con la nueva formulación del AG.

ADVANCE: PegIFN b-1a SC

La versión pegilada del interferón (PegIFN) se administra cada 2 semanas. Aunque hemos hablado de seguridad y eficacia a largo plazo, los pacientes sufren porque se quedan sin zonas de la piel aptas para la inyección; estoy seguro de que a todos los pacientes termina pasándoles lo mismo. Se quedan sin zonas en las que inyectarse, por lo que usar los lugares de inyección menos frecuentes es una ventaja muy importante.

Dr. Ziemssen: Disponemos del nuevo PegIFN, como acabas de mencionar.

Estrategias para reducir las reacciones en el lugar de la inyección •  Alta prevalencia de AA cutáneos con TME inyectables (eritema y lipoatrofia)[a]

a. Balak, D.M. et ál. BMC Neurol. 2013;13:146; b. Phillips, J.T. et ál. BMC Neurol. 2011;11:126; c. Mikol, D. et ál. Mult Scler. 2005;11:585-‐591; d. Wolinsky, J.S. et ál. Mult Scler Relat Disord. 2015;4:370-‐376. e. Kieseier, B. et ál. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035.

•  40 mg/ml de AG 3 veces por semana en lugar de 20 mg/ml de AG una vez al día

•  PegIFNβ-‐1a SC cada 2 o 4 semanas en lugar de IFNβ-‐1a SC 3 veces por semana

Autoinyectores para IFNβ-‐1a SC e IFNβ-‐1a IM en lugar de inyección manual con

jeringas precargadas

Alteración de la formulación [d,e]

Alteración del inyector [b,c]

ADVANCE: PegIFNβ-‐1a SC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Tratamiento diferido (n = 500)

P = 0,09

P < 0,0001

IAR 0,351

0,291 0,221

Kieseier, B. et ál. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035.

IAR a los 2 años Lesiones en T2 nuevas o aumentadas a los 2 años

Tratamiento diferido (n = 393)

PegIFNβ-‐1a c/2 sem. (n = 407)


P = 0,09

P < 0,0001

Med

ia ajustad

a 14,8

12,5

5,0



Resultados del ensayo GALA a 3 años: eficacia de la administración de 40 mg/ml de AG 3 veces por semana

Ahora también administramos 40 mg de AG 3 veces por semana. ¿Crees que las nuevas formulaciones actúan del mismo modo? ¿Piensas que presentan la misma eficacia?

Dr. Hartung: Se han publicado datos comparativos del PegIFNβ-1a y el AG (40 mg, 3 veces por semana). El ensayo GALA demostró que presentan la misma eficacia. No me queda ninguna duda al respecto.

Dr. Gold: Ciertos estudios comparativos demuestran claramente que no hay diferencias. Aunque con algunos participantes del ensayo GALA se usaron 20 mg menos por semana, el sistema inmunitario reconoció cantidades mínimas de acetato de glatirámero, por lo que dichos 20 mg no cambiaron el resultado final.

Dr. Freedman: En mi opinión, todos nos hacemos la misma pregunta: ¿es el PegIFN similar a los IFN no pegilados en materia de eficacia? Es probable. ¿Presenta la misma eficacia la administración de 40 mg 3 veces por semana que la administración de 20 mg a diario? Es probable, pero no disponemos de datos de estudios comparativos.

Dr. Gold: Los datos proceden de fuentes fiables y están publicados. Las cuestiones pendientes son realmente insignificantes.

PegIFNβ-1a SC y AG (40 mg/ml, 3 veces por semana): seguridad

Dr. Ziemssen: ¿Hay alguna cuestión de seguridad reseñable derivada de las formulaciones nuevas? En el caso del AG, estamos aumentando la dosis por inyección. En lo que atañe al PegIFN, se trata de un IFN disponible en el tejido subcutáneo durante un período de tiempo prolongado.

Dr. Hartung: Ni los resultados publicados ni la corta experiencia clínica al respecto parecen indicar una toxicidad distinta: no se han producido reacciones nuevas e inesperadas y no ha aumentado la magnitud de ninguno de los efectos secundarios conocidos.

0,318

0,203 0,209

0,488

0,215 0,201

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Año 1 Año 2 Año 3

Inicio Rápido

Inicio Diferido

Khan, O. et ál. Mult Scler. 2016. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Resultados del ensayo GALA a 3 años: eficacia de la administración de 40 mg/ml de AG 3 veces por semana

IAR, m

edia ajustad

a

0,54 0,41 0,46

0,87 0,84

0,39

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Mes 6 Mes 12 Mes 36

P < 0,0001 P = 0,6837 P = 0,7756

P < 0,0001 P = 0,0008 P = 0,4886

Núm

ero de

lesion

es GdE

en T1

-0,71

-1,81

-1,13

-0,65

-1,98

-1,27

-2,5 -2

-1,5 -1

-0,5 0

Inicio a mes 12 Inicio a mes 36 Del mes 12 al mes 36

VPVC

, med

ia ajustad

a

Diferencia, media = -‐0,081 P = 0,208 IC del 95 %: -‐0,154, 0,033



PegIFNβ-‐1a SC y AG (40 mg/ml, 3 veces por semana): seguridad

PegIFNβ-‐1a SC[a]

• Ensayo ADVANCE, 2 años de seguimiento • Incidencia de AA, re(radas similares con administración cada 2 o cada 4 semanas

• AA más frecuentes: eritema en el lugar de la inyección, cuadro pseudogripal, fiebre y cefalea

AG (40 mg/ml, 3 veces por semana)[b]

• Ensayo GALA, 3 años de seguimiento • AA en línea con la toxicidad del AG • AA más frecuentes: eritema o dolor en el lugar de la inyección, nasofaringi(s y cefalea

a. Kieseier, B. et ál. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035. b. Khan, O. et ál. Mult Scler. 2016. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Cumplimiento terapéutico de las nuevas formulaciones de IFNβ-1a SC y AG

Dr. Ziemssen: ¿Crees que estas formulaciones mejorarán el cumplimiento terapéutico del fármaco? ¿Conseguirán que el paciente no deje de utilizar los inyectables de primera generación?

Dr. Hartung: Como sabes, en Alemania, casi todos los pacientes que empezaron a recibir el TME y que eligieron el AG, reciben la formulación de AG de 40 mg 3 veces por semana.

Dr. Gold: Algunos de los pacientes que llevan años recibiendo 20 mg a diario son algo más conservadores, por lo que no quieren cambiar aunque les digas que los datos son maravillosos. En lo que atañe a los nuevos pacientes, estoy completamente de acuerdo con Hans-Peter: suelen empezar con la pauta de 3 veces por semana. Aunque se doble la dosis de AG con cada inyección, la reacción local a la inyección no es más fuerte.

Dr. Ziemssen: En nuestra consulta, por ejemplo, un 10 % de los pacientes continúa con la inyección diaria, ya que es más fácil para ellos mantener una rutina diaria que inyectarse 3 veces por semana.

Uso de inyectables en la práctica clínica: consideraciones

Hemos hablado de los medicamentos inyectables disponibles. Sería interesante analizar cómo encajan estos medicamentos en la práctica clínica, ya que hay otras opciones. Disponemos de medicamentos orales. Hans-Peter, ¿cuál es el nivel de aceptación de estos medicamentos en la práctica clínica?

Dr. Hartung: En primer lugar, quiero decir que es bueno que haya dos opciones. Debemos estar agradecidos por haber sido testigos, en los últimos años, del excelente y satisfactorio desarrollo de muchos medicamentos nuevos. Lo que pretendemos con los medicamentos nuevos, además de eficacia, es que presenten datos de seguridad tranquilizadores. No obstante, lleva tiempo recopilarlos después de la aprobación administrativa. Los inyectables de primera generación, en particular la formulación modificada, seguirán siendo importantes.

Tenemos que adoptar un abordaje sofisticado para controlar a cada uno de los pacientes y analizar la actividad de la enfermedad en cada etapa y la respuesta del paciente, si se produce, a los medicamentos inyectables, por ejemplo. Hay pacientes que no necesitan recibir un medicamento muy eficaz desde el principio. Se trata de una decisión terapéutica compleja, pero no creo que vayan a desaparecer pronto.

Dr. Ziemssen: ¿Y qué decisión pesa más a la hora de empezar con un inyectable? ¿La del paciente o la del médico?

Cumplimiento terapéuYco de las nuevas formulaciones de IFNβ-‐1a SC y AG •  Principales mo(vos de la falta de cumplimiento terapéu(co: olvido de la administración y reacciones en el lugar de la inyección[a]

a. Treadaway, K. et ál. J Neurol. 2009;256:568-‐576.

Posibilidad de mejorar el cumplimiento terapéu(co

Menos inyecciones, simplificación de la pauta posológica

Los pacientes con nuevo diagnós(co pueden ser los más recep(vos a usar

una nueva formulación

Uso de inyectables en la prácYca clínica: consideraciones

Factor terapéu(co • Disponibilidad de datos de eficacia y seguridad a largo plazo

Factor paciente • Enfermedad con ac(vidad moderada que responde bien al tratamiento inyectable a largo plazo

Factor médico • Toma de decisiones compar(da con el paciente para mejorar las tasas de cumplimiento

Dr. Gold: Debería ser una decisión consensuada. Como hemos visto en los últimos años, el cumplimiento terapéutico del paciente solo se consigue cuando este cree que forma parte del proceso de toma de decisiones. Hay situaciones en las que los medicamentos inyectables de primera generación son suficientes para controlar la enfermedad. Si administramos a estos pacientes medicamentos inyectables durante mucho tiempo, pasará como con el deporte: nunca dejarán de apoyar a un equipo ganador si sigue ganando. En cohortes grandes, los anticuerpos monoclonales de desarrollo reciente pueden ser más eficaces. Debemos tratar de individualizar y nadie puede afirmar que no dispongamos de cohortes específicas de pacientes que respondan mucho mejor, por ejemplo, al AG que a algunos de los nuevos fármacos orales.

Importancia de los medicamentos inyectables en el arsenal terapéutico

Dr. Ziemssen: Mark, contamos con ciertos datos comparativos de los inyectables clásicos y los medicamentos más modernos. Evidentemente, los datos comparativos son escasos. ¿Crees que es posible asignarles un lugar específico en el arsenal terapéutico de la EM?

Dr. Freedman: Estoy totalmente seguro de que seguiremos utilizando estos medicamentos durante un tiempo. A nadie le gusta que sean de tipo inyectable. Hemos intentado otras vías de administración y nos hemos dado cuenta de que no funcionan. Se trata de compuestos inyectables con una seguridad que, sin lugar a dudas, no tiene rival. Ninguno de los medicamentos nuevos tiene a sus espaldas 15, 20 ni 30 años de experiencia, como ocurre con estos medicamentos. Siguen demostrando que son eficaces, por lo que tardarán en desaparecer.

Como tratamiento de primera línea, se tienen en cuenta los inmunomoduladores. No dan problemas de tipo infeccioso ni provocan brotes víricos de zóster; algo que sí ocurre con otros tratamientos. Los pacientes que los utilizan a largo plazo no desarrollan estos problemas. Si un paciente responde, tiende a responder y a seguir haciéndolo. Lo hemos comprobado con los seguimientos a 15 y 20 años de estos fármacos.

Importancia de los medicamentos inyectables en el arsenal terapéuYco

•  Datos favorables a largo plazo •  Tasa elevada de respuestas

con(nuadas a largo plazo

•  Datos favorables a largo plazo •  Ausencia de aumento del riesgo de

infecciones víricas

Eficacia demostrada

Seguridad demostrada

Función de los inyectables de fondo: lo que vemos en el abordaje de la hipertensión

Con los pacientes que están en la fase inicial de la enfermedad y que se muestran reacios al riesgo derivado de utilizar los tratamientos más modernos, ¿por qué no utilizar algo consagrado y certero? Probablemente haya ciertas similitudes con el entorno del tratamiento de la hipertensión, por ejemplo. Si revisamos los protocolos asistenciales de la hipertensión, veremos que el tratamiento inicial para los pacientes con diagnóstico nuevo consiste siempre en la administración de un diurético. Diuréticos, primera línea. Los primeros diuréticos, que se desarrollaron hace 50 años, aún se consideran medicamentos de primera línea y curiosamente funcionan junto con otros medicamentos. Podemos empezar con un diurético y, si no logramos controlar la enfermedad, podemos añadir otros fármacos.

Ensayos clínicos con inyectables: cómo aplicar los datos a los pacientes con EM de la actualidad

Uno de los asuntos que deberíamos tratar es el hecho de que los estudios que validaron el uso de estos medicamentos se dirigieron hace ya muchos años. Algunos creen que los datos derivados de dichos estudios no son aplicables a la población actual. Contamos con muchísimos datos de uso de estos medicamentos en ensayos más recientes. ¿Podemos hablar de ello?

Dr. Ziemssen: Por supuesto.

Dr. Hartung: El AG, por ejemplo, se ha usado como comparador y ha indicado una eficacia bastante importante. El IFNβ se ha usado como comparador activo y ha demostrado prácticamente la misma eficacia.

Dr. Ziemssen: Es decir, los mejores resultados de la historia en tales estudios.

Dr. Hartung: Por lo tanto, no se observaron cambios en materia de eficacia con respecto a los ensayos fundamentales iniciales.

Dr. Gold: Me gustaría añadir que, en las poblaciones de pacientes de los estudios de la década de 1990, las enfermedades eran claramente más activas. Puede que incluso hayamos infravalorado los antiguos inyectables y que, en las nuevas poblaciones de pacientes –que presentan menos recidivas al año–, tengan una eficacia aún mayor. Nadie lo sabe y nadie patrocinará este tipo de estudio. No podemos volver a la década de 1990, pero tampoco vamos en contra de los inyectables de primera generación.

Función de los inyectables de fondo: lo que vemos en el abordaje de la hipertensión

Los diuré(cos son los únicos fármacos de primera elección para el tratamiento de

primera línea

El JNC y la OMS indicaron que los diuré(cos son la piedra angular del tratamiento para la

hipertensión

2003 JNC, OMS

1977-‐1978 JNC, OMS

Recomiendan diuré(cos, β-‐bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA

y ARA

2013 ESC/ESH

Mancia, G. et ál. Eur Heart J. 2013;34:2159-‐2219.

Ensayos clínicos con inyectables: cómo aplicar los datos a los pacientes con EM de la actualidad

Posibles inquietudes

•  Los pacientes de los ensayos actuales suelen ser más jóvenes

•  Los pacientes de los ensayos actuales suelen presentar menos ac(vidad

Signos de eficacia en los ensayos actuales[a-‐g]

•  REGARD: AG frente a IFNβ-‐1a SC •  BEYOND: AG frente a IFNβ-‐1b •  CONFIRM: AG frente a dime(lfumarato •  TRANSFORMS: IFN β-‐1b IM frente a fingolimod •  CARE MS I/II: IFNβ-‐1a SC frente a alemtuzumab • OPERA I/II: IFNβ-‐1a SC frente a ocrelizumab

a. Mikol, D. et ál. Lancet Neurol. 2008;7:903-‐914; b. O'Connor, P. et ál. Lancet Neurol. 2009;8:889-‐897; c. Fox, R.J. et ál. N Engl J Med. 2012;367:1087-‐1097; d. Cohen, J.A. et ál. N Engl J Med. 2010;362:402-‐415; e. Cohen, J.A. et ál. Lancet. 2012;380:1819-‐1828; f. Coles, A.J. et ál. Lancet. 2012;380:1829-‐1839; g. Hauser, S.L. et ál. ECTRIMS (2015). Resumen 246.

Secuenciación a partir de los inyectables de fondo

Dr. Ziemssen: Evidentemente, cada vez disponemos de más fármacos, por lo que debemos hablar de la secuenciación. Si te he entendido bien, los fármacos ABCR –los inyectables clásicos– son el tratamiento de primera línea con el que empiezas habitualmente, ¿no?

Dr. Hartung: No exactamente. Diría que, en realidad, depende de la evaluación de la actividad de la enfermedad y del paciente. Se podría decir que lo que hago es “tratar hasta alcanzar el objetivo” y abordar correctamente al paciente. Algunos pacientes evolucionan favorablemente con los inyectables de primera generación, que presentan buenos datos de seguridad a largo plazo. Otros pacientes prefieren usar el medicamento solo una vez a la semana o cada dos semanas, así se acuerdan menos de la enfermedad. No obstante, para las situaciones en las que la actividad parece no cesar, disponemos de otras opciones que debemos valorar detenidamente.

Dr. Ziemssen: ¿Cabría la posibilidad de empezar por secuenciar los inyectables y continuar con el control del paciente sin olvidarnos de tratar hasta alcanzar el objetivo? ¿Cabría dicha posibilidad? ¿Seguiría siendo totalmente vanguardista querer, por ejemplo, adoptar un enfoque de descenso gradual? ¿Podríamos contar con los inyectables en tal caso?

Dr. Gold: En función de cuál sea el tratamiento principal, sí que cabría la posibilidad. Si el paciente no tolera los nuevos fármacos orales por algún motivo, claramente tendremos que valorar el uso de los inyectables clásicos.

Dr. Ziemssen: Algunos pacientes presentan ciertas complicaciones terapéuticas, como cifras bajas de linfocitos; en tal caso, todo el mundo dirá que solo pueden usarse los antiguos inyectables, ya que son los únicos que funcionan bien en situaciones en las que la cifra de linfocitos es muy baja. Hay casos en los que volverán los tratamientos de fondo. Por eso se llaman así.

Dr. Freedman: Aún no hemos llegado a ese punto, pero deberíamos. En lo que atañe a los fármacos más modernos, conocidos por su mayor eficacia, creemos que es poco probable que los pacientes puedan utilizarlos año tras año durante toda una vida. Los datos disponibles nos garantizan únicamente dos años. ¿Qué hacemos entonces? Tenemos controlada la enfermedad. No podemos dejar de administrar el fármaco y dejar al paciente sin tratamiento. No contamos con estudios al respecto.

Con la secuenciación, la preocupación será permanente y tendremos que preguntarnos siempre si es seguro usar un medicamento si ya hemos utilizado otro. Lo sabemos gracias a la experiencia con natalizumab. Si se empieza con un inmunodepresor y después se quiere usar natalizumab, podría aumentar el riesgo de desarrollar, por ejemplo, una complicación vírica.

Secuenciación a parYr de los inyectables de fondo •  Individualización de acuerdo con la ac(vidad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento[a]

Inyectables → Orales

•  Enfermedad con baja ac(vidad inicial

•  Buena respuesta con(nuada

•  Cambiar si hay indicios de nueva ac(vidad

Orales → Inyectables

•  Enfermedad con ac(vidad inicial más alta; necesidad de un inicio más rápido

•  Cambiar si hay indicios de AA o complicaciones

a. Ziemssen, T. et ál. J Neurol. 2016;263:1053-‐1065.

Este problema no se da con el AG. Este problema no se da con el IFN. Si usamos un tratamiento en escalada o empezamos con un abordaje de inducción, cuando estemos satisfechos con el control de la enfermedad, ¿por qué no evaluamos un posible cambio gradual a un medicamento con una seguridad y una eficacia a largo plazo demostradas y que nunca haya indicado problemas de secuenciación?

Ralf, la inquietud que surgió en torno a natalizumab tampoco llegamos a entenderla del todo. Cuando se suspendió, no todos éramos conscientes del efecto rebote, que es propio de este fármaco y también de fingolimod. De lo que sí somos conscientes ahora es de que los inyectables de primera generación no interrumpen el rebote. No creo que ninguno de nosotros esté en desacuerdo. Si pudiéramos controlar el rebote más adelante, ¿aún podríamos volver a los inyectables?

Dr. Hartung: Puede ser.

Politerapia: IFNβ-1a IM y AG

Dr. Ziemssen: Hemos analizado la eficacia y la seguridad a largo plazo. Creo que uno de los aspectos que debemos comentar es la posibilidad de usar politerapias, ya que disponemos de datos que indican que los inyectables de primera generación pueden incluirse en algunas de ellas. En mi opinión, deberíamos poder utilizar en politerapia todos aquellos fármacos que presenten una eficacia y seguridad a largo plazo tan favorable. ¿Hans-Peter?

Dr. Hartung: Cierto. Algunos de los ensayos que se han dirigido han arrojado resultados desalentadores en cuanto a la politerapia de interferón beta y AG.

SENTINEL: IFNβ-1a IM y natalizumab

En principio, rechazamos la posibilidad de la politerapia visto el problema de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) que se produjo en el marco del ensayo SENTINEL. Parece ser que esta decisión se tomó sin muchos fundamentos, ya que se trataba de una señal de alerta fisiológica.

Por otro lado, la combinación de dos fármacos bastante caros apenas puede ajustarse a los límites presupuestarios de los sistemas sanitarios. Hay posibilidades de que los precios bajen con los biosimilares y de que, por ende, podamos evaluar mejor y de manera más completa la posibilidad de la politerapia. Lo más importante es que al menos uno de los componentes no presente motivos de preocupación en cuanto a la seguridad.

0,12

0,23

0,16

0,32

0,11

0,23

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

EDP EDP + ENDP

IFN + AG IFN AG

Politerapia: IFNβ-‐1a IM y AG •  1008 pacientes aleatorizados de acuerdo con un esquema 2:1 a IFN + AG, IFN solo o AG solo; mediana de 35 meses en el estudio

•  Ausencia de mejoría significa(va del IAR con la combinación de IFN + AG frente a los fármacos por separado

Lublin, F.D. et ál. Ann Neurol. 2013;73:327-‐340.

EDP: síntoma nuevo o que empeora, síntomas que duran 24 horas, ausencia de fiebre, EDSS ≤ 7 días desde el inicio, variación de la EDSS ENDP: EDP sin EDSS ≤ 7 días desde el inicio

IAR

EDP IFN + AG frente a AG, P = 0,27 IFN + AG frente a IFN, P = 0,022 IFN frente a AG, P = 0,027

EDP + ENDP IFN + AG frente a AG, P = 0,44 IFN + AG frente a IFN, P = 0,001 IFN + AG frente a AG, P = 0,008

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Cumulative probability of sustaineddisability progression at 2 years

IFN + Natalizumab IFN + Placebo

SENTINEL: IFNβ-‐1a IM y natalizumab •  1171 pacientes aleatorizados de acuerdo con un esquema 1:1 a IFN + natalizumab o IFN + placebo durante 2 años

•  1 caso de LMP durante el ensayo; un segundo caso mortal 2 años después del final del estudio

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Probabilidad acumulada de progresión mantenida de la incapacidad a los 2 años

Probabilidad acumulada de progresión mantenida de la incapacidad a los 2 años

IAR P < 0,001

P = 0,02

Rudick, R.A. et ál. N Engl J Med. 2006;354:911-‐923.

Combinación de inmunomoduladores: lo que vemos en el abordaje de la artritis reumatoide

Dr. Ziemssen: Prof. Gold, si no me equivoco, tienes mucha experiencia en áreas de la medicina relacionadas con el sistema inmunitario, como la reumatología, donde se utiliza como tratamiento de referencia una politerapia de los medicamentos más antiguos con los más nuevos ¿no es cierto?

Dr. Gold: Exacto. Los reumatólogos somos los número 1 de la combinación de fármacos: antiguos, nuevos o monoclonales con el viejo metotrexato. También hemos definido un tipo de tratamiento de primera línea, que solemos utilizar en primer lugar, pero añadimos otros fármacos si estos no logran controlar la actividad.

Con los inyectables, veo posibles combinaciones. Yo no añadiría un inmunodepresor clásico a los antiguos inyectables, como los de primera generación, pero puede que añadiera algunos inmunomoduladores con un mecanismo de acción diferente, posiblemente sinérgico. En mi opinión, sería todo un avance.

Complicaciones del desarrollo de fármacos de imitación

Dr. Ziemssen: Mark, hemos hecho referencia a los nuevos biosimilares. Es muy fácil entender que es más sencillo crear un genérico de fingolimod que crear un genérico de IFN o un genérico de AG. ¿Qué crees que pasará con los biosimilares en el futuro? ¿Tendrán que demostrar datos específicos o podrán utilizarse sin que sea necesario preocuparse?

Dr. Freedman: Yo añadiría la siguiente pregunta: ¿podré utilizarlos? Canadá es un país que siempre ha aceptado los genéricos. En lo que atañe a enfermedades como la EM, basta con llamarlos biosimilares. No creo que nadie esté cómodo con estos, a menos que se indiquen datos parecidos a los del tratamiento de referencia, al menos en cuanto al efecto biológico. Me gustaría saber un poco más sobre la eficacia, probablemente me baste con un ensayo con RM.

Creo que lo que harán es darnos libertad al respecto. Cuando se desarrollaron estos fármacos, no nos sorprendió el hecho de que no íbamos a ser capaces de controlar toda la actividad con un solo inmunomodulador. ¿Qué hicimos? Combinarlos con esteroides, con azatioprina o con metotrexato. Más recientemente, los hemos combinado con fármacos con un mecanismo de acción conocido.

Combinación de inmunomoduladores: lo que vemos en el abordaje de la artriYs reumatoide

Smolen, J.S. et ál. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-‐509.

Obje(vo no alcanzado a los 6 meses

Tratamiento inicial: metotrexato

Mantener metotrexato,

cambiar el biofármaco

Añadir un biofármaco

Obje(vo no alcanzado a los 6 meses

Complicaciones del desarrollo de fármacos de imitación

Schellekens, H. et ál. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59:176-‐183. Schellekens, H. et ál. AAPS J. 2014;16:15-‐21.

Diseño del efecto biológico

• Las diferencias en la inmunogenia pueden dar lugar a diferencias en la seguridad y la eficacia

• La bioequivalencia no es suficiente como para presuponer eficacia y seguridad

Evaluación de la eficacia

• Las diferencias solo pueden detectarse con una metodología exhaus(va (como la expresión génica)

• Se desconoce el impacto de dichas diferencias en la eficacia o la seguridad

IFNβ y teriflunomida

Me gustaría hablaros de un estudio en el he participado muy activamente relativo a una politerapia de teriflunomida e interferón. ¿Por qué se combinaron? La combinación derivó de un problema de toxicidad. No sabíamos si podíamos pasar de un fármaco a otro sin que se produjeran problemas. Nos preocupaban las enzimas hepáticas. Los combinamos enseguida y nos basamos en una revisión de 6 meses para ver si había posibilidades.

Curiosamente, no solo no hubo motivos por los que preocuparse en cuanto a la seguridad, sino que observamos una respuesta sinérgica en la RM: el IFN actúa de una manera y la teriflunomida actúa de otra. Combinamos dos mecanismos que resultaron ser complementarios, por lo que no tuvimos que exponer a los pacientes a medicamentos más tóxicos. Esta combinación podría terminar por controlar bien la enfermedad. Si se demuestra que estos genéricos son biológicamente eficaces, se nos abrirán numerosas puertas. Comenzaremos por darles forma y, probablemente, por usarlos en politerapia, de acuerdo con las prácticas de los reumatólogos.

Desarrollo del TV-5010: los resultados de los estudios clínicos y preclínicos a corto plazo no fueron preocupantes

Dr. Ziemssen: También hemos sido testigos de formulaciones nuevas, especialmente con AG, elaboradas por la propia industria.

IFNβ y teriflunomida •  118 pacientes aleatorizados de acuerdo con un esquema 1:1:1 para recibir IFNβ (en cualquier formulación) + 7 mg o 14 mg de teriflunomida o placebo durante 24 semanas; 86 pacientes con(nuaron en una ampliación del estudio de 24 semanas

Freedman, M.S. et ál. Neurology. 2012;78:1877-‐1885.

84,6

72,1

32,6

82,8

70,6

57,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Número'de'lesiones'GdE'en'T1' Volumen'de'las'lesiones'GdE'en'T1'

Reducción'del'IAR'

IFN + 7 mg de teriflunomida IFN + 14 mg de teriflunomida

Redu

cción de

l riesgo relaYv

o fren

te a

IFN + placebo

, %

*P = 0,0005; †P < 0,001

* †

Desarrollo del TV-‐5010: los resultados de los estudios clínicos y preclínicos a corto plazo no fueron preocupantes •  El fármaco de imitación del AG se obtuvo mediante una modificación rela(vamente menor del proceso de fabricación del AG original

•  Estudios clínicos iniciales –  Eficacia similar o mejor en estudios preclínicos en comparación con el AG original

–  Sin problemas en los estudios de toxicidad a corto plazo (13 semanas) en ratas

–  Seguridad y tolerabilidad globales buenas en 2 estudios clínicos de fase 2 pequeños de 9 meses

De Stefano, N. et ál. Mult Scler. 2009;15:238-‐243.

Desarrollo del TV-5010: los resultados de los estudios de toxicología a largo plazo fueron preocupantes

Estas demostraron un impacto negativo. Se detuvo el desarrollo del protocolo asistencial porque incluso los cambios menos significativos fueron responsables de acontecimientos adversos graves.

Solucionar las complicaciones derivadas de los fármacos de imitación: guía normativa

Por este motivo, debemos ser cautelosos y seguir investigando. Si no lo hacemos, no nos estaremos ajustando a las normas. Queremos contar con datos de eficacia y seguridad a largo plazo; si usamos biosimilares que no hayan demostrado estas características, estaremos saltándonos las normas relativas a la seguridad y la eficacia a largo plazo.

Dr. Hartung: Estoy de acuerdo.

Desarrollo del TV-‐5010: los resultados de los estudios de toxicología a largo plazo fueron preocupantes

•  El programa se canceló por cues(ones de seguridad para los pacientes[a]

•  Los estudios de toxicidad con TV-‐5010 demuestran que incluso las variaciones más insignificantes en la fabricación de los gla(ramoides pueden implicar efectos tóxicos significa(vos[b]

a. Varkony, H. et ál. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:657-‐668. b. Ramot, Y. et ál. Toxicol Pathol. 2012;40:40-‐54.

Monos (52 semanas)

•  Reacciones en el lugar de inyección

•  Muerte

Ratas (26 semanas)

•  Fibrosis hepá(ca •  Nefropasa •  Reacciones en el lugar de inyección

•  Muerte

Solucionar las complicaciones derivadas de los fármacos de imitación: guía normaYva

Estudios preclínicos

• Estudios analí(cos y de farmacotoxicología in vitro e in vivo para evaluar la similitud

• Revisión de todos los datos desde el punto de vista del posible impacto en la eficacia y la seguridad

Estudios clínicos

• Estudios FC y FD para demostrar la comparabilidad

• Estudios clínicos de la envergadura adecuada, aleatorizados y compara(vos de confirmación de un comportamiento clínico comparable (equivalencia)

Si(o web de la EMA.

Conclusiones

Dr. Ziemssen: Hans-Peter, ¿seguiremos usando los medicamentos inyectables de aquí a 10 años?

Dr. Hartung: No sé en cuántos pacientes, pero creo que estos medicamentos seguirán formando parte del arsenal terapéutico. Estoy convencido de ello, pero puede pasar de todo en un plazo de 10 años.

Dr. Ziemssen: Es verdad. Diez son muchos años. ¿Los inyectables tienen aún su espacio?

Dr. Gold: Sin lugar a dudas. Los fármacos inyectables de primera línea y de primera generación aún tienen su espacio.

Dr. Ziemssen: ¿Se podría decir que los inyectables seguirán siendo el tratamiento de fondo?

Dr. Freedman: Sí. Creo que aún no les ha llegado el momento de la extinción. Es posible que la seguridad a largo plazo sea motivo de preocupación cuando sepamos más sobre los medicamentos más modernos. Creo que, en los próximos años, seguiremos recurriendo a aquellos medicamentos con una seguridad y una eficacia fiables.

Dr. Ziemssen: Hemos visto que el IFN y el AG presentan numerosos antecedentes de eficacia y seguridad. Gracias a esto, se seguirán usando en los próximos años. Siguen siendo el tratamiento de fondo para la EM, aunque tengamos otras opciones disponibles. Esto es realmente bueno, ya que nos da la posibilidad de elegir el tratamiento correcto para nuestros pacientes. Me alegro de disponer de datos de este tipo, en especial para los pacientes con diagnóstico nuevo, ya que el argumento de la seguridad a largo plazo es muy convincente.

Agradecimientos

Me gustaría daros las gracias por participar en este debate. Gracias también a ustedes por participar en esta actividad. A continuación, respondan a las siguientes preguntas y completen la evaluación.

Conclusiones

•  Los inyectables de fondo aún (enen relevancia en el arsenal terapéu(co para la EM

•  Numerosos antecedentes de eficacia y seguridad del AG y del IFNβ

•  La selección terapéu(ca debe individualizarse para op(mizar los resultados

Para con(nuar con la prueba en línea de CME y la evaluación de la ac(vidad, haga clic en el enlace Obtener créditos de CME de esta página.

Gracias por parYcipar en esta acYvidad.

Abreviaturas

AA = acontecimiento adverso

ABCR = Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Rebif®

AG = acetato de glatirámero

ARA = antagonista del receptor de la angiotensina

c/2 sem. = cada 2 semanas

c/4 sem. = cada 4 semanas

CRI = cociente de riesgos instantáneos

ECA = enzima convertidora de la angiotensina

ECTRIMS = Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple

EDP = empeoramiento definido en el protocolo

EDSS = escala ampliada del estado de incapacidad

EM = esclerosis múltiple

EMA = Agencia Europea de Medicamentos

EMCD = esclerosis múltiple clínicamente definida

EMPS = esclerosis múltiple progresiva secundaria

EMRR = esclerosis múltiple recidivante - remitente

ENDP = empeoramiento no definido en el protocolo

ESC = Sociedad Europea de Cardiología

ESH = Sociedad Europea de Hipertensión

FC = farmacocinética

FD = farmacodinámica

GdE = captante de gadolinio

IAR = índice anualizado de recidivas

IC = intervalo de confianza

IFN = interferón

IM = intramuscular

ITTm = intención de tratar modificada

JNC = Comité Nacional Conjunto

LMP = leucoencefalopatía multifocal progresiva

OMS = Organización Mundial de la Salud.

PegIFN = interferón pegilado

RM = resonancia magnética

RR = riesgo relativo

SC = subcutáneo

SCA = síndrome clínico aislado

TME = tratamiento modificador de la enfermedad

VPVC = variación porcentual del volumen cerebral

Cláusula de exención de responsabilidad

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La actividad educativa presentada más arriba puede incluir situaciones simuladas basadas en casos. Los pacientes que se describen en esas situaciones son ficticios y no se pretende establecer ni se debe inferir ninguna relación con pacientes reales.

El material aquí presentado no refleja necesariamente las opiniones de WebMD Global, LLC, o de las empresas que patrocinan los programas educativos en medscape.org. Estos materiales pueden incluir productos terapéuticos que no han sido aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos para su uso en Europa y para usos no recogidos en la ficha técnica de productos aprobados. Antes de utilizar cualquiera de los productos terapéuticos que aquí se comentan, se debe consultar a un profesional de la salud cualificado. Los lectores deben verificar toda la información y los datos antes de tratar a pacientes o aplicar alguno de los tratamientos que se describen en esta actividad educativa.

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