unidad vi inyectables

Universidad de Occidente UDO – Managua Lic. en Química y Farmacia

Tecnología Farmacéutica II

Unidad VI Inyectables

Preparaciones inyectables:Son las soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, que contiene

uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del principio activo y otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles entre sí, envasados en recipientes adecuados, que se destinan para ser introducidas al organismo por vía parenteral.

Por esta vía parenteral administramos:Agua destilada, sales, azúcares, sangre total (ST), concentrado globular

(CG), plasma fresco congelado (PFC), vacunas, etc.

Diferentes formas de administración • Vía subcutánea.- En la piel• Vía intradérmica.- Dentro de la piel• Vía intramuscular.- Músculo• Vía intravenosa.- Vena• Vía intrarraquídea. – En la raquea• Vía epidural.- a través de una membrana• Vía intra articular.- en las articulaciones

Las inyecciones destinadas a la administración intraocular, intraespinal, intracisternal, e intratecal requieren estándares de purezas más elevados por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes toxicas.

Ventajas bien definidas Cuando se necesita la acción inmediata de un medicamento, se logra

por la acción intravenosa. La respuesta terapéutica de un medicamento se controla más fácilmente

con su administración parenteral. Se administran de estas formas cuando no es posible por vía oral por

inconciencia o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de absorción en el tracto intestinal.

Hacia mediados de la década de 1920, el doctor Florence Seibert pudo demostrar que los escalofríos y la fiebre que a menudo sobrevenían tras la inyección intravenosa de medicamentos era causada por potentes

Lic. Marvin A. González Página 1

productos del metabolismo bacteriano, los pirógenos, que podían ser eliminados del agua mediante destilación y del vidrio calentándolo a alta temperatura.

Desventajas Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular

por irritación local, el factor dolor, real o psicológico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.

Las inyecciones destinadas a la administración intraocular, intraespinal, intracisternal e intractecal requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas.

Se especifica que cuando ocurra un error en la administración de las inyecciones la corrección sería casi imposible, salvo que se dispusiera de inmediato de un antagonista farmacológico.

Las preparaciones inyectables se agrupan según la clasificación siguiente:

1. Medicamentos líquidos, soluciones o emulsiones previamente preparadas para uso inyectable.

2. Sólidos secos o líquidos concentrados, que no contienen reguladores, diluyentes ni otras sustancias, que al agregarles disolventes apropiados, producen fácilmente soluciones que satisfacen todas las especificaciones de las preparaciones inyectables.

3. Sólidos o líquidos que contienen uno o más reguladores u otras sustancias.

4. Sólidos a los que se les agregan algún medio líquido adecuado, para obtener suspensiones homogéneas, que no se destinan para ser administradas por vía intravenosa o intrarraquídea.

5. Sólidos secos, a los que se agregan algún vehículo adecuado para obtener suspensiones homogéneas, que satisfacen todas las especificaciones para suspensiones estériles.

Características: En general, su pH debe ser cercano a la neutralidad, aunque en

ocasiones varía, según la preparación de que se trate, o para permitir su conservación.

Debe de ser isotónicas, para lo cual se pueden agregar sustancias salinas u orgánicas, a fin de igualar la tensión osmótica de los diversos líquidos del organismo.

Las soluciones inyectables oleosas deben ser límpidas a 18 °C de temperatura.

Las emulsiones inyectables, preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, no deben presentar separación de fases y debe ser homogéneas por simple agitación.

Las suspensiones inyectables preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, pueden mostrar sedimentación, pero deben ser homogéneas por simple agitación y la suspensión debe permanecer así durante su aplicación.


Estas inyecciones pueden ser administradas por vía subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarraquídea, epidural e intra articular. La naturaleza del producto determinara la vía de administración particular que puede emplearse. Por el contrario, la vía de administración deseada impondrá exigencias a la formula.

Entre las desventajas de esta forma de administración se hallan el requerimiento de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular por irritación local, el factor dolor, real o psicológico y la dificultad para corregir un error que pueda cometerse.

Combinaciones parenterales La administración de soluciones parenterales de gran volumen en

ocasiones es recetada por los médicos para evitar la molestia de otra inyección. El farmacéutico es un profesional de la salud mas calificado para hacerse cargo de la preparación de estas preparaciones. Como está establecido en el manual de acreditación hospitalaria de la joint commission on accreditation of healthcare organization, las interacciones entre los productos combinados pueden ser problemática incluso para el farmacéutico.

A medida que se emprendieron estudios nuevos y se obtuvo más información, quedo demostrado que el conocimiento de factores variables, como el pH y el carácter iónico de los componentes activos, ayuda en grado sustancial a comprender y predecir posibles incompatibilidades.

DesventajaPueden producirse incompatibilidades que ocasionen inactivación de

unos o más componentes, u otras reacciones indeseables.

ConsecuenciaLa muerte de los pacientes debido a precipitados formados entre dos

componentes incompatibles. Lo ideal sería no administrar ninguna combinación parenteral que no se estudie por completo para determinar sus efectos sobre el valor terapéutico y la seguridad de la combinación.

Tipos de procesos La preparación de productos parenterales puede categorizarse como una

dispensación en pequeña escala. La primera categoría ilustra el tipo de proceso que se lleva a cabo en instituciones como farmacias hospitalarias. La segunda es típica del procedimiento realizado en la industria farmacéutica. Dondequiera que se generen, los productos parenterales deben someterse a las mismas prácticas básicas de buena asepsia, tratamiento esencial para la preparación de un producto estéril seguro y efectivo de muy alta calidad. En procura de la BFP se debe prestar consideración a:

Asegurar que el personal responsable de las tareas asignadas sea capaz y calificado para realizarlas.

Asegurar que los ingredientes usados para componer el producto tengan la identidad, la calidad y la pureza deseada.

Validar procesos críticos para asegurarse que el equipamiento usado y los procesos ulteriores garanticen que el producto terminado poseerá las


cualidades esperadas. Mantener un ambiente de producción adecuado, encarando tópicos como orden, limpieza y asepsia, y evitar las contaminaciones cruzadas.

Confirmar por procedimientos de control de calidad que los productos tengan la potencia, la pureza y la calidad requerida.

Establecer mediante una evaluación de la estabilidad que las drogas conservaran su potencia, pureza y calidad hasta la fecha de expiración.

Asegurar que los procesos se realicen siempre de acuerdo con procedimientos establecidos y escritos.

Proveer condiciones y procedimientos adecuados para prevenir confusiones. Establecer procedimientos para investigar y corregir fallas o problemas en la producción o el control de calidad.

Proveer una separación adecuada de las responsabilidades de control de calidad respecto de la producción para asegurar tomas de decisiones independientes.

Proceso general de fabricación Puede considerarse que la preparación de productos parenterales abarca

cuatro áreas generales: 1. Obtención y reunión en un área de depósito hasta que se libere para su

fabricación. 2. Procesamiento de la forma farmacéutica en instalaciones diseñadas y

operadas de manera apropiada. 3. Envase y rotulado en un área de cuarentena para asegurar la integridad

y la terminación del producto. 4. Control de calidad durante todo el proceso.

Vehículos El vehículo de mayor importancia y el componente que se en encuentra con mayor cantidad en los fármacos es el agua. Aunque es muy poca, es de gran importancia en la industria farmacéutica para su absorción. La absorción puede verse afectada por factores como viscosidad su capacidad para humedecer las partículas sólidas. El equilibrio de solubilidad del producto y coeficiente de destrucción entre el vehículo y los sistemas acuoso del organismo.

Para satisfacer las necesidades de la USP referidas al agua para inyección (API) debe prepararse agua de alta calidad y esto se logra separando los contaminantes del el agua. Preparación de agua para inyección

El grado de contaminación varía según la fuente, por ende el agua debe prepararse mediante algunos de los métodos siguientes: ablandamiento químico, filtración, desionizacion, absorción con carbonos u osmosis inversa.Deben considerarse varios factores para seleccionar un destilador para producir API: 1.- La calidad de agua de alimentación afecta la calidad del destilado. 2.- Las dimensiones de la evaporadora afectan la eficacia. 3.- Los bafles determinan la efectividad del reflujo. 4.- La redisolución de impurezas volátiles en el destilado reduce su pureza.


5.- Puede producirse la contaminación del vapor y del destilado por las partes metálicas del destilador. Tipos de vehículos

Vehículos acuosos Algunos vehículos acuosos se reconocieron oficialmente por su uso

valido en preparados parenterales. A menudo se utilizan como vehículos isotónicos a los que puede agregarse una droga en el proceso de administración. El efecto osmótico adicional de la droga no debe ser suficiente como para causar molestias cuando se administra.

Vehículos miscibles en agua En preparados parenterales se utilizaron numerosos solventes miscibles

en agua como parte del vehículo. Estos solventes se usan en mayor medida para modificar la solubilidad de ciertas drogas y disminuir su hidrólisis.

Vehículos no acuosos El grupo más importe de estos vehículos no acuosos están constituidos

por los aceites fijos, la USP contiene especificaciones que indican que estos vehículos deben ser de origen vegetal para que se metabolicen, deben ser líquidos a temperatura ambiente. La USP también específica limites para el grado de insaturación y contenidos de ácidos grasos libres. Los aceites más usados son los de maíz, semillas de algodón, maní y sésamos.Solutos

Se debe tener cuidado en la selección de los productos químicos activos y los excipientes a granel para asegurar que su calidad sea apropiada para la administración parenteral. Las impurezas químicas deberían ser virtualmente inexistentes en materias primas para productos parenterales, porque las impurezas no son fáciles de retirar durante el procesamiento del producto. Aun las trazas de residuos pueden ser perjudiciales para el paciente o causar problemas de estabilidad en el producto. Por lo tanto el preparador deberá usar el mejor grado químico obtenible y emplear su perfil analítico para determinar que cada lote utilizado en la forma farmacéutica tenga las especificaciones requeridas.

Los fabricantes deben aplicar precauciones criticas en la fabricación de productos a granel como: el uso de equipo conveniente o la validación apropiada de la limpieza para prevenir la contaminación cruzada y la transferencia de la impurezas, el uso de API para enjuagar los equipos y para los paso de la fabricación a granel no seguida por nuevas purificaciones, el uso de sistemas cerrados donde sea posible, y adherir a los limites para las pruebas especificadas de endotoxinas y carga biológica para la sustancia.

Sustancias agregadas Son preparados para mejorar o salvaguardar su calidad. Una sustancia

agregada puede: Aumentar la solubilidad. Brindar comodidad al paciente. Mejorar la estabilidad química de una solución. Proteger un preparado del crecimiento microbiano.

Aunque las sustancias agregadas pueden impedir que haya cierta reacción, también puede inducir otras. No solo pueden producirse


incompatibilidades visibles, sino que además la hidrólisis, la formación de complejos y la oxidación.

Agentes antimicrobianos Estos agentes deben estar presentes en la concentración adecuada en el

momento de usar la droga con el fin de evitar la multiplicación de microorganismos introducidos de manera inadvertida en el preparado al retirar parte del contenido con una aguja y una jeringa hipodérmica.

La USP describe los límites de concentración para los que suelen usarse en productos parenterales, por ejemplo: Nitrato fenilmercurico y timerosal 0.01%, Cloruro de benzetonio cloruro de benzalconio 0.01% y Clorobutanol 0.5%.

Los antimicrobianos deben estudiarse con respecto a su compatibilidad con todo los otros componentes de la formula. Además, debe evaluarse su actividad dentro de la formula global. No es raro que un agente en particular sea eficaz en una forma farmacéutica pero ineficaz en otra. Buffers

Estos se usan sobre todo para estabilizar una solución contra la degradación química que puede producirse si el pH cambia en forma apreciable. Los sistemas de buffers usados normalmente deben tener una capacidad buffer tan baja como sea posible con el fin de no perturbar en grado significativo los sistemas buffer del organismo cuando se inyectan. Antioxidantes

Suelen ser necesarios para preservar productos debido a la facilidad con que se oxidan muchas drogas. El desplazamiento del aire (oxigeno) dentro y por encima de la solución, purgándolo con un gas inerte como el nitrógeno, también puede usarse como medio para controlar la oxidación da una droga sensible. Los agentes de tonicidad se usan en muchos productos parenterales y oftálmicos para ajustar la tonicidad.

Pirógenos (endotoxinas) Los pirógenos son productos del metabolismo microbiano. Las sustancias

pirógenas más potentes (endotoxinas) son constituyentes de la pared celular de las bacterias gram negativas. Las bacterias grampositivas y los hongos también producen pirógenos pero de menor potencia y de naturaleza química diferente. Las endotoxinas son lipopolisacaridos de alto peso molecular (alrededor de 20.000 Dalton).

Los pirógenos presentes en productos parenterales si se inyectan a los pacientes pueden causar fiebre, escalofríos, dolor de espalda y en las extremidades inferiores y malestar general. Su grado de riesgo se ve afectado por el estado clínico del paciente, por la potencia, cantidad del pirógeno y por la vía de administración (la intratecal es la más peligrosa, seguida por la intravenosa, la intramuscular y la subcutánea). Cuando se introducen pirógenos bacterianos (exógenos) en el cuerpo, se piensa que se produce fagocitos leucocítica y se generan pirógenos endógenos.

Control de pirógenos


Los pirógenos pueden ingresar en un preparado por cualquier medio que introduzca microorganismos vivos o muertos, los pirógenos pueden destruirse mediante calentamiento a altas temperaturas. El proceso típico para la despirogenación de elementos de vidrio y equipos es calentarlos a 250 ºC durante 45 minutos. También se informó que el calentamiento a 650 ºC durante 1 minuto o a 180ºC durante 4 horas destruye los pirógenos. El calor mas álcalis o soluciones oxidantes fuertes destruyen los pirógenos.

Se dice que el lavado integral con detergente deja libre de pirógenos los elementos de vidrio, después se les enjuaga muy bien con agua no pirógena.

Los cierres de goma no pueden resistir las temperaturas necesarias para destruir los pirógenos, se debe reemplazar por una secuencia efectiva de lavado, enjuague minucioso con API, esterilización rápida y un almacenamiento protector para asegurar un control adecuado de pirógenos. De manera similar, los envases y dispositivos plásticos deben protegerse de la contaminación por pirógenos durante la fabricación y el almacenamiento ya que las formas conocidas para destruir pirógenos afectan el plástico.

Las resinas de intercambio iónico y los filtros de membrana cargados positivamente, eliminan pirógenos del agua por medio de la osmosis inversa. El método más seguro para su eliminación del agua es la destilación. Un método para eliminar pirógenos de las soluciones es la adsorción sobre agentes adsorbentes. Otros métodos en proceso para la extracción selectiva y calentamiento cuidadoso con álcali diluido, ácido diluido o agentes levemente oxidantes. En cada caso el método debe estudiarse a fondo para tener la seguridad de que no afectará los constituyentes del producto.

Fuentes de pirógeno El agua es la mayor fuente de contaminación pirógena dado que se trata

de un elemento esencial para el crecimiento de los microorganismos. El agua sin tratar se considera pirógena y solo cuando se le trate de manera adecuada para convertirla en no pirógena puede ser empleada como: API, puede usarse para elaborar el producto o lavar superficies que entren en contacto con él, como tubos, recipientes para mezclado y cierres de goma. Cuando esos suministros y equipos lavados se dejan húmedos y expuestos al ambiente hay un riesgo elevado de que se conviertan en pirógenos.

Otras fuentes de contaminación son los envases y el equipo. Los materiales pirógenos se adhieren con firmeza al vidrio y otras superficies. Los residuos de soluciones presentes en equipos usados, a menudo se convierten en cultivos bacterianos, con la consiguiente contaminación pirógena. Con el secado no se destruyen los pirógenos, pueden quedar en el equipo por períodos prolongados. El lavado adecuado disminuye los pirógenos y el tratamiento térmico ulterior puede convertir el equipo contaminado en apto para el uso. Tipos de envases Plásticos

Los polímeros termoplásticos se instauran como materiales de envase para preparados estériles, como productos parentales de gran volumen, soluciones oftálmicas y cada vez más, productos parentales de pequeño volumen. Para que este uso sea aceptable debe comprenderse de manera cabal las características, los problemas y las ventajas de su empleo:


El mayor de estos problemas, puede ser inquietante por permitir que los componentes volátiles, el agua o ciertas moléculas de medicamento migren a través de la pared del envase y en consecuencia se pierdan.

También puede haber permeación invertida, por la que el oxigeno u otras moléculas puedan penetrar en el interior del envase y causar la oxidación u otra degradación de los constituyentes susceptibles.

La lixiviación también puede ser problemática cuando algunos componentes del plástico, como los plastificantes o los antioxidantes migran hacia el producto.

La sorción es un problema de base selectiva, es decir, que la sorción de moléculas de algunos medicamentos se producen en ciertos polímeros. La sorción de insulina, vitamina A, acetato y warfarina sódico se demostró en bolsas y tubos de PVC cuando estas sustancias estaban presentes como aditivo en preparados IV.

Ventajas Una de las ventajas principales de usar envases de material plástico es

que no se rompen como los de vidrio. Su peso es significativamente menor. La flexibilidad del polímero de polietileno de baja densidad, para

preparados oftálmicos, facilita exprimir las paredes laterales del envase y descargar una o más gotas sin contaminar el resto del producto.

Las bolsas flexibles de cloruro de polivinilo o poliolefinas seleccionadas, usadas en el presente para líquidos intravenosos de gran volumen, presentan la ventaja adicional de que no se requiere intercambio de aire; a medida que la solución fluye hacia afuera de la bolsa, la pared flexible de esta simplemente se colapsa.

Desventajas La mayor parte de los materiales plásticos tienen la desventaja de que

no son tan transparentes como el vidrio y por consiguiente impiden la inspección de su contenido.

Muchos de estos materiales se ablandaran o fundirán en las condiciones habituales de esterilización terminal. Sin embargo, la selección cuidadosa del plástico usado y el control del ciclo en autoclave posibilitaron la esterilización térmica de algunos productos, en particular de los parenterales de gran volumen.

Para el envase vacio puede usarse la esterilización con oxido de etileno o irradiación, para proceder después al llenado aséptico. Sin embargo, debe emprenderse una evaluación cuidadosa de los residuos de oxido de etileno o de sus productos de degradación y de sus posibles efectos tóxicos.

Se requiere investigación respecto de posibles interacciones y otros problemas que pueden hallarse cuando se envasa un producto parenteral en plásticos.

Vidrio El vidrio se usa como material de envase preferido para la mayoría de

los productos PPV. Está compuesto principalmente de dióxido de silicio con diversas cantidades de otros óxidos, como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y boro.


La red estructural básica del vidrio está formada por el tetraedro de oxido de silicio. Estos últimos solo se unen de manera floja, están presentes en los intersticios de la red y es relativamente fácil que migren.

Los óxidos así disueltos pueden hidrolizarse para elevar el pH de la solución y catalizar o entrar en reacciones. Además, algunos compuestos de vidrio son atacados por soluciones y con el tiempo desplazan partículas de vidrio hacia la solución.

Tipos Tipo I, vidrio de borosilicato. Tipo II, vidrio tratado con cal sodada. Tipo III, vidrio de cal sodada NP, vidrio de cal

sodada inadecuada para envases de productos parentales. El vidrio tipo I está compuesto en mayor medida

por dióxido de silicio y oxido bórico, con bajo nivel de los óxidos no formadores de red. Es un vidrio químicamente resistente (baja posibilidad de lixiviación).

Los vidrios II y III están compuestos por proporciones relativamente altas de oxido de sodio y de oxido de calcio. Esto hace que el vidrio sea menos resistente desde el punto de vista químico, son fáciles de moldear en diversas formas y tienen un coeficiente de expansión térmica superior al del tipo I.

El vidrio tipo II suele tener una concentración menor de óxidos migratorios que el vidrio tipo III. Además el tipo II puede ser tratado con dióxido de azufre en condiciones controladas de temperaturas y humedad y otros descalinizantes para neutralizar la superficie interior del envase. Sin embargo las exposiciones repetidas a la esterilización y a detergentes alcalinos romperán esta superficie descalinizada y expondrán la cal sodada que contiene.

Los tipos de vidrio se determinan con el resultado de dos pruebas de la USP; la prueba del vidrio pulverizado y la del ataque por el agua. Esta última solo se usa para vidrio de tipo II y se realiza sobre el envase entero, a causa de la superficie desalcalinizada; la primera de la pruebas se realiza sobre vidrio pulverizado, que expone su superficie interna.

La prueba del vidrio pulverizado desafía la posibilidad de lixiviación de la estructura interior del vidrio, mientras que la prueba de ataque por el agua solo desafía la superficie intacta del envase.

En general, el vidrio tipo I es adecuado para todos los productos, aunque a veces se usa el tratamiento con dióxido de azufre para aumentar adicionalmente la resistencia. El vidrio tipo II, por ejemplo, podría ser adecuado para una solución con buffer que tuviera un pH inferior a 7 o que no fuera reactiva con el vidrio. El vidrio tipo III por lo general será adecuado para líquidos anhidros o sustancias secas.

Características físicas La capacidad de los envases disponibles en el comercio varía entre 0,5 y

1,000 ml. Los tamaños de hasta 100 ml. pueden obtenerse en forma de ampolla y frasco-ampolla, y los de más capacidad como botellas. Los


tamaños más pequeños también están disponibles en forma de cartuchos. Las ampolletas y los cartuchos se estiran a partir de tubos de vidrio. Los frascos-ampollas más pequeños pueden hacerse por moldeo o a partir de tubos, mientras que los más grandes se fabrican solo por moldeo. Los envases elaborados estirando tubos por lo general son más transparentes y de pared más delgada que los envases moldeados.

Las ampollas de apertura fácil que permiten que el usuario rompa el extremo en la constricción del cuello sin usar una lima son más débiles en ese nivel porque tienen una raya o una muesca, o poseen una pintura cerámica con distinto coeficiente de expansión térmica.

Otros ejemplos son las ampollas de boca ancha, con fondo plano o redondeado para facilitar el llenado con materiales secos o suspensiones, y diversas modificaciones del cartucho para utilizar con unidades de administración descartables.

Los envases de vidrio deben ser bastante fuertes como para resistir los choques físicos durante la manipulación y el transporte, así como las diferencias de presión que se desarrollan, en particular durante el ciclo de esterilización en autoclave. Deben ser capaces de resistir el choque físico resultantes de grandes cambios de temperatura durante el procesamiento, por ejemplo, cuando la botella y su contenido caliente se exponen al aire ambiental al concluir el ciclo de esterilización. Los preparados fotosensibles deben protegerse mediante su colocación en envases de vidrio de color ámbar o envolviendo el envase de cristal con una etiqueta de cartón opaca que permanezca sobre él durante su periodo de uso.

La USP limita el tamaño de los envases de dosis única a 1,000 ml. y el de los envases de dosis múltiples a 30 ml. Los frascos-ampolla para dosis múltiples son de tamaño limitado para reducir la cantidad de punciones necesarias para retirar la dosis única, se abren en condiciones asépticas y su contenido se usa en una sola vez.

Un envase de dosis múltiples está diseñado de forma que pueda retirarse de una dosis en diferentes oportunidades, conservando el sellado entre usos. Es evidente que aun con total precaución aséptica que implica jeringa y aguja estériles para el retiro de la dosis y la desinfección de la superficie expuesta del cierre, la USP requiere que todos los envases para dosis múltiples contengan un agente antimicrobiano o que sean intrínsecamente antimicrobianos, según lo determinado por las pruebas de eficacia antimicrobiana de la USP.

Cierre de goma Con la introducción de la aguja de una jeringa hipodérmica en un frasco-

ampolla de dosis múltiples, se debe asegurar el resellado tan pronto como se retire la aguja, cada frasco-ampolla esta sellado con un cierre de goma mantenido en su sitio por una tapa de aluminio.

Los cierres de goma están compuestos por numerosos ingredientes plastificados y mezclados a temperatura elevada en maquinas moledoras. Luego la mezcla plastificada se coloca en moldes y se vulcaniza (se cura) bajo alta temperatura y presión. Durante la vulcanización los filamentos de polímero forman ligaduras cruzadas debido al agente vulcanizante, con la ayuda del


acelerador o el activador, de modo que el movimiento queda restringido y el cierre moldeado adquiere el carácter elástico y flexible requerido para su uso.

Entre las propiedades físicas que deben considerarse en la selección de una formula en particular se incluye:

La elasticidad, es crítica para establecer un sellado con el labio y el cuello de un frasco-ampolla u otra abertura, y para el resellado después de retirar la aguja a través del cierre del frasco-ampolla.

Dureza, debe proveer firmeza pero no resistencia excesiva a la inserción de una aguja a través del cierre

Tendencia a la fragmentación de pieza de goma, debe ser mínima cuando se atraviese por una aguja.

Permeabilidad a la transferencia de vapor, se produce en cierto grado en todas las formulas de goma, la elección correcta de los ingredientes posibilita el control del grado de permeabilidad. Los ingredientes dispersos dentro del compuesto de goma pueden ser lixiviados por el producto si éste contacta con el cierre. Plantean posible incompatibilidad con el producto si pasan a la solución y esos efectos deben evaluarse por su posible toxicidad.

Para reducir el problema de la lixiviación se hicieron diversos intentos por revestir las superficies de los cierres que entran en contacto con el producto con diferentes polímeros, de los que el más exitoso es el teflón. En época reciente se desarrollaron polímeros recubiertos que tienen una unión más integral con la matriz de goma, pero más detalles de sus funciones son un secreto industrial.

En la actualidad se usan diversos cierres en forma de disco, en especial en el envasado de antibióticos a alta velocidad. En productos liofilizados se usan desde que se insertan solo en parte dentro del cuello del frasco-ampolla, hasta que se completa la fase de secado del ciclo.

Los cierres de soluciones intravenosas a menudo tienen orificios permanentes para adaptarlos a los equipos de administración; los cierres de las soluciones para irrigación por lo general se diseñan para verter líquido.

Sellado de las Ampollas. Los envases llenos deben sellarse lo antes posible para evitar que el

medio ambiente contamine su contenido. Las ampollas se cierran fundiendo una función del cuello o del vidrio. Por lo común se usan dos tipos de sellado: sellado de punta o sellado por tracción.

El sellado de punta se funde suficiente vidrio en el extremo del cuello de una ampolla para formar una perla que cierra la abertura. Un calentamiento excesivo provocara la expansión de los gases dentro de la ampolla contra la perla fundida y producirá una burbuja, si una ampolla es bien sellada se le denomina con fuga.

En el sellado por tracción se calienta el cuello de la ampolla por debajo del extremo y se deja una parte suficiente de este para prenderla con pinzas u otro elemento mecánico. Cuando se ablanda el vidrio se toma el extremo con firmeza y se tracciona con rapidez para alejarlo del cuerpo de la ampolla, que sigue rotando. El sellado por tracción es más lento, pero más seguro que el del extremo.


Sellado de frascos - ampolla y botellas.

Estos envases se sellan cerrando la abertura con un tapón de goma, lo que debe hacerse lo más rápido posible después del llenado y con mucho cuidado para evitar la contaminación del contenido. El cierre debe ajustarse a la boca del envase de una forma lo suficientemente apretada como para permitir el ajuste a leves irregularidades en el labio y el cuello pero no debe quedar tan ajustado como para que resulte difícil introducirlo en el cuello del envase. Los cierres de goma se mantienen en su sitio por medio de casquetes de aluminio. Los casquetes cubren el tapón y se doblan hacia adentro bajo el labio de frasco ampolla o botella para mantenerlos en su sitio.

Esterilización Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá esterilizarse

después de sellarse en su envase final (esterilización terminal) y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado. Muchos productos farmacéuticos o biológicos se afectaran por las elevadas temperaturas necesarias para la esterilización térmica. Por ende los productos termolábiles deben esterilizarse con un método no térmico, en general por medio de la filtración a través de filtros que retengan las bacterias. Los coloides, las soluciones oleosas, las suspensiones y las emulsiones termolábiles pueden requerir un proceso en el que cada componente se esterilice por separado y el producto se formule y se procese bajo condiciones de asepsia.

La realización de un proceso aséptico presenta dificultades, pero los progresos técnicos logrados en el procesamiento aséptico, como una mayor automatización, el uso de sistemas de barrera, formas farmacéuticas que incorporan agentes antimicrobianos y combinaciones de esterilización limitada con procesamientos asépticos, disminuyeron el riesgo de contaminación. La interacción entre condiciones ambientales, los componentes en el cierre y el producto puede provocar cambios indeseables en el sellado como un aumento en la fragilidad o la viscosidad, lo que puede causar la perdida de la integridad del cerrado hermético del envase.

La evaluación de un proceso aséptico se basa en el porcentaje de contaminación resultante de procesos periódicos de simulación donde se reemplaza el producto por un medio de cultivo dentro del envase. Un proceso no mayor del 1% suele considerarse indicador de un proceso satisfactorio en la industria. La esterilización con calor seco puede usarse para algunos sólidos secos que no se ven afectados por las altas temperaturas ni por el periodo requerido de calentamiento relativamente largo. Este método se aplica con más eficacia sobre elementos de vidrio y metal.

El vapor saturado a presión (autoclave) es el método que se usa con mayor frecuencia y el más efectivo para esterilizar líquidos acuosos sustancias que puedan ser alcanzadas o penetradas por el vapor. Sin embargo, es preciso señalar que para la esterilización terminal, la seguridad de la esterilidad se basa en la evaluación del proceso de letalidad, es decir, el número probable de microorganismos viables que permanecen en la unidad del producto. Como la temperatura usada en un autoclave es menor que la utilizada para la esterilización por calor seco, los elementos elaborados con materiales como goma y polipropileno pueden esterilizarse si se controlan con cuidado el tiempo y la temperatura. Otros productos que no resistirían la temperatura del


autoclave pueden resistir métodos térmicos marginales como la tindalización o la pasteurización. Estos métodos pueden tomarse más eficaces para algunos inyectables con la inclusión de un agente bacteriostático en el producto.

Prueba de esterilidad Todos los lotes de productos inyectables en sus envases finales deben

probarse en cuanto a su esterilidad. La USP describe los requerimientos de esta prueba para inyectables oficiales. La FDA usa estos requerimientos como guía para probar productos estériles no oficiales. La prueba oficial principal se realiza por el método de filtración, pero se utiliza transferencia directa si la filtración por membrana es inadecuada. Para tener mayor seguridad de que los microorganismos viables crezcan, si están presentes, la USP requiere que todos los lotes de medio de cultivo se prueben en condiciones adecuadas con respecto a su capacidad de crecimiento. Sin embargo, se debe reconocer que la confiabilidad de ambas pruebas tiene limitaciones inherentes a la recuperación microbiológica. Por consiguiente es preciso señalar que esta prueba no pretende ser una evaluación definitiva para un producto sometido a un proceso de esterilización de eficacia desconocida, sino que está concebida en mayor medida como una prueba para verificar la probabilidad de que un procedimiento de esterilización convalidado con anterioridad se haya repetido, o para asegurar la continuidad de su eficacia. En el caso de una prueba de esterilidad fallida, el objetivo inmediato es establecer si el crecimiento proviene de microorganismos viables presentes en el producto (contaminación verdadera) o de una contaminación accidental durante la prueba (falso positivo). La USP permite repetir la prueba pero la posición de la FDA es que los resultados de la prueba repetida sólo serán válidos si hay evidencias convincentes de que la causa del fracaso de la prueba de esterilidad inicial reside en el laboratorio. Prueba de pirógenos

La USP evalúa la presencia de pirógenos en preparados parenterales mediante una prueba cualitativa de respuesta con fiebre en conejos, la prueba de pirógenos y por la prueba de endotoxinas bacterianas. Los conejos se usan como animales de prueba porque muestran una respuesta fisiológica a las sustancias pirógenas similar a la de los seres humanos. Mientras que una dosis pirógena mínima, la cantidad suficiente para provocar una respuesta positiva a la prueba de pirógenos de la USP, a veces origina un resultado incierto, un contenido igual a varias veces la dosis pirógena mínima no deja lugar a dudas. Por lo tanto, la prueba es válida. Hay que comprender que no todas las inyecciones pueden someterse a la prueba en conejos, pues el agente medicinal podría poseer un efecto fisiológico sobre el animal que toda respuesta febril quedaría enmascarada.

La prueba de endotoxinas bacterianas se realiza in Vitro y se basa en la formación de un gel o en la aparición de un color en presencia de endotoxinas bacterianas y en el lisado de amebocitos del cangrejo herradura. La prueba del lisado de amebocitos limulus o LAL, como también se denomina, es una evaluación bioquímica realizada en un tubo de ensayo y es más simple, más rápida y de mayor sensibilidad que la que se practica en conejos. A pesar de que sólo detecta los pirógenos endotóxicos de las bacterias gramnegativas,


éstos son los contaminantes microbianos ambientales más importantes entre los que tienen probabilidades de invadir productos estériles.

Evaluación del material particulado Se reconoce desde hace mucho que el material particulado en

soluciones parenterales es inaceptable, porque cabe esperar que el usuario llegue a la conclusión de que la presencia de la suciedad visible sugiere que el producto es de calidad inferior. En el presente se considera que la presencia de partículas en la solución puede ser nociva, en especial si se inyecta por vía intravenosa. La USP específica que la buena práctica de elaboración requiere que cada envase final de una inyección se someta en forma individual a la inspección visual y que los envases con partículas visibles se descarte. Esta inspección del 100% del lote de un producto está pensada para evitar la distribución y el uso de preparados parenterales que contengan material particulado que podría ser nocivo desde el punto de vista psicológico u orgánico.

La USP identificó dos métodos de prueba en Materiales Particulados en Inyectables:

1. La primera prueba utilizada es el método de oscurecimiento de la luz, que utiliza un instrumento electrónico que cuenta y mide el tamaño de las partículas por medio de la sombra que arrojan cuando pasan a través de un haz de luz de alta intensidad. Si la forma farmacéutica inyectable no es clara e incolora o si excede los límites especificados en la prueba de oscurecimiento de la luz, ésta puede someterse a la prueba de conteo en microscopio.

2. La prueba de conteo en microscopio implica la filtración de una muestra medida a través de una membrana filtrante en condiciones ultra limpias, para luego contar las partículas sobre la superficie del filtro, mediante luz oblicua bajo un microscopio con x100 de aumento. El tiempo requerido para la preparación de esta última prueba es muy prolongado. Los instrumentos para la aplicación y las técnicas utilizadas para preparar y administrar un líquido en infusión intravenosa puede introducir cantidades sustanciales de material particulado en una solución en realidad limpia. Por esta razón el fabricante de productos farmacéuticos y de los elementos para la administración, el farmacéutico, el personal de enfermería y el médico deben compartir responsabilidades para asegurar que el paciente reciba una inyección intravenosa libre de partículas.

Prueba de fugas Las ampollas selladas por fusión deben someterse a una prueba para

determinar si queda o no algún pasaje hacia el exterior; de ser así, todo el contenido o parte de él puede filtrarse hacia el exterior y manchar el envase o pueden penetrar microorganismos u otros contaminantes. Los cambios de temperatura durante el almacenamiento producen expansión y contracción de la ampolla y de su contenido, y si hay un pasaje, aun de tamaño microscópico, acentuarán el intercambio.

Para realizar esta prueba se produce una presión negativa dentro de una ampolla sellada en forma incompleta mientras se sumerge por entero en una solución coloreada. Lo más frecuente es usar una solución de azul de metileno


al 1%. Después de enjuagar con cuidado la solución colorante del exterior el colorante será visible en el interior de un envase con fuga. Por supuesto, los envases con fuga se descartan.

Los frascos-ampolla y las botellas no se someten a la prueba de fugas porque el material sellador (tapón de goma) no es rígido, por lo tanto, los resultados de este tipo de prueba no tendrían sentido. La seguridad del sellado del cierre de un envase debe ser parte integral del desarrollo del producto mediante la generación de especificaciones respecto al ajuste del cierre en el cuello del envase, las características físicas del cierre, la necesidad de lubricación y la presión de tapado. Prueba de seguridad

Se requiere que la mayoría de los productos biológicos se sometan a pruebas de seguridad en animales. Como es muy posible que un producto parenteral pase las pruebas de rutina de esterilidad, pirógenos y análisis químicos, y aun así cause reacciones desfavorables cuando se lo inyecta, es esencial que se efectúe una prueba de seguridad en animales en particular para productos biológicos, para tener la seguridad adicional de que no posee propiedades tóxicas inesperadas.


unidad vi inyectables

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