los ésteres del ácido péptico y pectínico
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Los ésteres del ácido péptico y pectínicoWO 1993014129 A1RESUMEN
Ácido péctico y ácido pectínico pueden ser total o parcialmente esterificado con alifático,
arilalifático, cicloalifático o heterocíclico alcoholes. Cuando el ácido es sólo parcialmente
esterificado, los grupos carboxilo libres restantes pueden ser salificados con bases inorgánicas u
orgánicas. Los ésteres pueden ser utilizados en la industria farmacéutica, biomédica, alimentario y
campos de la cosmética.Los ésteres se pueden preparar a partir de una sal de amonio cuaternario
de ácido péctico o ácido pectínico y un agente esterificante tal como un halogenuro.
RECLAMACIONES (El Texto Procesado porciones OCR Florerias Contener Errores)
A continuación se afirma:
1. Ácidos pécticas y pectınico total o parcialmente esterificado en el que el componente de
esterificación se deriva de alifático, arilalifático, cicloalifáticos y alcoholes heterocíclicos, y las sales
de tales ácidos pécticas y pectınico parcialmente esterificados con bases inorgánicas u orgánicas.
2. Ésteres de ácidos y sales de pécticas y pectınico los mismos de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el componente de esterificación se deriva de alcoholes alifáticos que tienen un máximo
de 34 átomos de carbono y están sustituidos o sustituidos por uno o dos unidades funcionales
seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxi, mercapto, aldehído, ceto, carboxilo,-
grupos carbamida sustituidos por uno o dos grupos hidrocarbilo, y en el que dichos alcoholes
alifáticos pueden ser interrumpido en la cadena de átomos de carbono por heteroátomos elegidos
entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno.
3. Ésteres de ácidos y sales de pécticas y pectınico los mismos de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el componente de esterificación de alcohol se deriva de un alcohol con un máximo de 12
átomos de carbono y en el caso de alcoholes sustituidos por unidades funcionales, los radicales
hidrocarbilo de los grupos amino, éter, éster, tioéter, tioéster, acetal, cetal son grupos C ^ C ^
grupos alquilo y los grupos hidrocarbilo en los grupos carboxilo esterificados y en sustitución de los
grupos carbamida sustituidos son C, C- 4 grupos alquilo, y en el que el amino sustituido o grupos
carbamida también pueden ser grupos alquileno de carbamida amino o alquileno con un máximo
de 8 átomos de carbono.
4. Ésteres del ácido y sales de péctico y pectınico del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que el componente de esterificación de alcohol se deriva de etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, amilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo o dodecil alcohol.
5. Los ésteres de ácidos pécticos y pectínicos y sus sales de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que el componente de esterificación de alcohol se deriva de glicerina.
6. Ésteres de ácidos y sales de pécticas y pectınico los mismos de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el componente de alcohol esterificante arilalifático se deriva de alcoholes con sólo un
residuo de benceno y en el que la cadena alifática tiene un máximo de 4 átomos de carbono y en el
que el residuo de benceno pueden estar sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en metilo, hidroxi y halógeno, y en el que la cadena alifática puede estar
sustituido por uno o dos unidades seleccionadas de entre el grupo que consiste en grupos amino
libres, grupos mono-o grupos, pirrolidina y piperidina amino diethylated .
7. Ésteres de ácidos y sales de pécticas y pectınico los mismos de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el componente de alcohol se deriva de alcohol bencílico, fenetil alcohol, efedrina o
adrenalina.
8. Los ésteres de ácidos pécticos y pectínicos y sus sales según la reivindicación 1, en el que el
componente de alcohol se deriva de cicloalifáticos o alifático-cicloalifáticos o heterocíclicos
alcoholes, respectivamente, y son mono - o policíclico, con un máximo de 34 átomos de carbono.
9. Los ésteres de ácidos pécticas y pectınico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, en el
que todos los grupos carboxilo de los ácidos pécticos y pectínicos están esterificados.
10. Los ésteres de ácidos pécticos y pectínicos y sus sales de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-8, en el que al menos 5% y como máximo 95% de todos los grupos carboxilo del
ácido péctico y pectınico están esterificados.
11. Los ésteres de ácidos pécticos y pectínicos y sus sales de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-8, en el que el componente de esterificación de alcohol se deriva de más de un
alcohol.
12. Los ésteres de ácidos pécticos y pectínicos y sus sales de acuerdo con la reivindicación 11,
que comprenden dos grupos diferentes de esterificación y la relación entre el número de dichos
diferentes grupos éster varía entre 0,1:1 y 1:0,1.
13. Las sales de funciones carboxilo esterificados en ácido péctico y pectınico parcialmente
esterificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que se derivan de sales de
metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amoníaco o bases orgánicas.
14. Sales de acuerdo con la reivindicación 13 que se selecciona de entre el grupo que consiste en
sales de sodio, sales de amonio y sales de magnesio.
15. Sales de acuerdo con la reivindicación 13, que son sales. derivado de alifático, arilalifático,
cicloalifático o heterocíclico aminas. 16. Sales de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las
aminas son terapéuticamente aceptable.
17. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un éster o una de sus
sales se define en la reivindicación 1 junto con un excipiente.
18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17 en el que el componente de
esterificación de alcohol se deriva de un alcohol farmacológicamente activo.
19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17 en el que la sal del éster parcial se
forma con un compuesto farmacológicamente activo.
20. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 17 para la administración
parenteral.
21. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 17 para la administración
subcutánea.
22. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 17 para la administración local o
tópica o intradérmica.
23. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 17 para la administración oral,
rectal, vaginal o nasal.
24. Composiciones farmacéuticas que contienen:
una sustancia farmacológicamente activa o una asociación de sustancias farmacológicamente
activas y; un vehículo portador constituido por un éster total o parcial de ácido péctico o pectınico o
por una sal de dichos ésteres parciales con bases inorgánicas u orgánicas. 25. Las composiciones
farmacéuticas constituidas por un éster parcial de ácido péctico o pectínico, posiblemente salificado
por bases inorgánicas u orgánicas, en el que al menos una fracción de los grupos carboxilo está
salificado por una base terapéuticamente activa.
26. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con una de las reivindicaciones 24 o 25, en el que la
sustancia farmacológicamente activa es para uso tópico.
27. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 24-26 en el que la sustancia
farmacológicamente activa es un analgésico o un anestésico.
28. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 24-26 en el que la sustancia
farmacológicamente activa es un antiinflamatorio.
29. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 24-26 en el que la sustancia
farmacológicamente activa es un vasoconstrictor.
30. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 24-26 en el que la
sustancia farmacológicamente activa es un antibiótico / antibacteriana.
31. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 24-26 en el que la sustancia
farmacológicamente activa es un antiviral.
32. El uso de un éster parcial de ácido péctico o pectınico derivado de un alcohol alifático
polivalente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16, en la preparación de una
composición farmacéutica.
33. Artículos de tocador que contiene un éster de ácido péctico o pectınico o una de sus sales de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16.
34. Artículos de cosmética según la reivindicación 33 en el que el éster de ácido péctico o pectınico
se deriva de un alcohol terapéuticamente y farmacológicamente inactivas.
35. Artículos de cosmética de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-34 en el que el éster de
ácido péctico o pectınico se deriva de alcoholes alifáticos con un máximo de 12 átomos de
carbono.
36. Artículos sanitarios o quirúrgico que contienen un éster de ácido péctico o pectınico o una de
sus sales de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16.
37. Artículos sanitarios o quirúrgico según la reivindicación 36, constituidas por películas de ésteres
de ácido péctico o pectınico derivado de alcoholes terapéuticamente inactivos.
38. Artículos sanitarios o quirúrgico según la reivindicación 36, constituidas por hilos de ésteres de
ácido péctico o pectınico derivado de alcoholes terapéuticamente inactivos.
39. Las películas y los hilos de ácido péctico o pectınico de acuerdo con una de las
reivindicaciones 37 o 38 que se derivan de alcoholes alifáticos con un máximo de 12 átomos de
carbono.
40. El uso de películas de ésteres de ácido péctico o pectınico acuerdo con la reivindicación 39 en
el sector agrícola-alimentario.
41. El uso de hilos de ésteres de ácido péctico o pectınico acuerdo con la reivindicación 39 como
hilos de sutura en operaciones quirúrgicas. 42. Un procedimiento para la preparación de películas o
hilos de ésteres de ácido péctico o pectınico acuerdo con la reivindicación 39 en el que el éster de
ácido péctico o pectınico se disuelve en un primer disolvente orgánico, la solución se convierte en
una lámina o película, o girar en un hilo, y después el disolvente orgánico se elimina por
tratamiento con un segundo disolvente orgánico o acuoso adecuado, que es soluble en el primer
disolvente, y en el que el éster es insoluble.
43. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42 en el que se utiliza sulfóxido de dimetilo
como el primer disolvente.
44. Las microesferas de ésteres de ácidos pécticas o pectınico que contienen un éster de ácidos
pécticas o pectınico o una de sus sales de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16.
45. El uso de microesferas de ésteres de ácido péctico o pectınico acuerdo con la reivindicación 44
en el sector biomédico.
46. El uso de microesferas de ésteres de ácido péctico o pectınico acuerdo con la reivindicación 44
en el sector agrícola-alimentario.
47. Un procedimiento para la preparación de microesferas de ésteres de ácido péctico o pectınico
acuerdo con la reivindicación 44 que incluye una etapa que implica la incorporación de uno o más
productos químicos o - componentes biológicos en las microesferas.
48. Artículos de alimentos que contiene uno o más ésteres de ácido péctico o pectınico de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1-16. 49. Artículos para uso industrial en las industrias textil, de
impresión y de papel, que contiene uno o más ésteres de ácido péctico o pectınico de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-16.
50. Artículos de uso doméstico y detergentes que contienen uno o más ésteres de ácido péctico o
pectınico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16.
51. Artículos de alimentos según la reivindicación 48 que contienen ésteres de ácido péctico o
pectınico como agentes gelificantes.
52. Artículos de alimentos según la reivindicación 48 que contienen ésteres de ácido péctico o
pectınico como agentes conservantes.
53. Artículos de alimentos según la reivindicación 48 que contienen ésteres de ácido péctico o
pectınico como agentes emulsionantes o como estabilizadores de la emulsión.
54. No alimentario, artículos industriales que contienen ésteres de ácidos pécticas o pectínico
como emulsionantes.
55. Artículos industriales que contienen ésteres de ácido pépticas o pectínico como espumantes.
56. Un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido péctico o pectínico, en el que una sal
de amonio cuaternario de ácido péctico o pectınico se hace reaccionar con un agente de
esterificación en un disolvente orgánico, y, si se desea, en los ésteres obtenidos que tienen grupos
carboxilo libres, tales grupos están salificados.
57. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 56 en el que el disolvente orgánico es un
disolvente aprótico. 58. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 57 en el que el disolvente
aprótico es dimetilsulfóxido.
59. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 56 en el que una sal de tetraalquilamonio inferior
se utiliza como punto de partida sal de amonio.
60. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 56 en el que la sal de amonio cuaternario es la sal
de tetrabutilamonio.
DESCRIPCIÓN (El Texto Procesado porciones OCR Florerias Contener Errores)
"Ésteres del ácido pécticas Y pectínico"
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a ácido péctico y pectínico (en lo sucesivo denominado PGA y
PGA-Me-x, respectivamente), total o parcialmente esterificado, sales de parcialmente esterificado
PGA y PGA-Me-x con iones de metal o bases orgánicas, un proceso para la preparación de los
mismos, preparados farmacéuticos y / o medicamentos que comprenden los ésteres totales o
parciales de PGA y PGA-Me-x o sales de los mismos y el uso de los ésteres o sales totales o
parciales de los mismos en la industria farmacéutica, biomédica, alimentario y campos de la
cosmética.
RESUMEN Y CAMPO DE LA INVENCIÓN
En la memoria descriptiva y reivindicaciones, el término "éster parcial" se utiliza para designar un
ácido que es parcialmente esterificado, lo que significa que sólo una cierta cantidad de los grupos
carboxilo libres disponibles de ácido péctico o ácido pectínico están esterificados.
En la memoria descriptiva y reivindicaciones, donde el sentido no excluye claramente esta
posibilidad, deben tomarse el término "ésteres de PGA y PGA-Me-x" para indicar tanto los propios
ésteres y sus sales, y el término "éster" se utiliza para designar tanto una total y un éster parcial a
menos que se explica de otra manera.
La invención describe más precisamente ésteres y procesos para la preparación de:
- Pectinas naturales demethoxylated pécticas, ácidos o ácidos poligalacturónicos (en lo sucesivo
conocido como PGA) en los que la totalidad o sólo una parte de los grupos carboxilo están
esterificados ied y las sales de los ésteres parciales con iones metálicos y con bases orgánicas que
son aceptables para su uso farmacológico o en los productos alimenticios.
- Pectinas naturales, ácidos pectínicos (en lo sucesivo conocido como PGA-Me-x), es decir, de la
PGA en el que una fracción dada, x%, de los grupos carboxilo de los residuos de ácido
galacturónico son, naturalmente, en forma del éster metílico, y en el que los grupos carboxilo no
metoxilados son parcial o totalmente esterificados con alcoholes distintos de alcohol metílico, y las
sales de los ésteres parciales con iones de metales o con bases orgánicas que son aceptables
para su uso farmacológico o como productos alimenticios.
Estos nuevos ésteres poseen, de acuerdo con la naturaleza de sus grupos éster y a su grado de
esterificación, reológico interesante, gelificante, emulsionante, bioplástico, propiedades de
formación de película, respectivamente, y pueden ser utilizados en numerosos sectores de la
industria, tales como la biomédica, sanitaria , agro-alimentario, y los campos de cosméticos. La
invención también incluye composiciones que contienen como ingrediente activo uno o más
ésteres de PGA y / o PGA-Me-x o de una de sus sales como se definió anteriormente, así como
medicamentos que los contienen: una sustancia farmacológicamente activa o una asociación de
sustancias farmacológicamente activas y ,
un vehículo constituido por un éster parcial o total de la AGP y / o PGA-Me-x.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos ésteres de polisacáridos y, más concretamente ésteres
de PGA y PGA-Me-x, así como procedimientos para su preparación .. La invención también incluye
el uso de dichos ésteres de PGA y PGA-Me-x, así como productos fabricados sobre la base de
ésteres de los mismos, en diversos sectores de la industria, especialmente en productos
farmacéuticos, cosméticos y de la agricultura. Los nuevos ésteres de acuerdo con la invención
incluyen ésteres totales y ésteres parciales de PGA. En los ésteres parciales de los grupos
carboxilo no esterificados pueden ser salificados con iones metálicos de bases inorgánicas o con
bases orgánicas, y tales sales, como los artículos industriales que ellos, forma parte de la invención
contienen.
Los nuevos ésteres también incluyen productos hechos con PGA-Me-x en la que la fracción libre
de los grupos carboxilo está en parte o completamente esterificados con alcoholes distintos de
alcohol metílico: en el caso de los ésteres parciales de los grupos carboxilo libres residuales
pueden ser salificados con metales iones o bases orgánicas, y sales, tales como los artículos
industriales que los contienen, también forman parte de la invención.
Específicamente, los ésteres de acuerdo con la invención son ácidos pécticas y pectınico total o
parcialmente esterificado en el que el componente de esterificación se deriva de alifático,
arilalifático, cicloalifáticos y heterocíclicos alcoholes, sales de tales ácidos pécticas y pectınico
parcialmente esterificados con bases inorgánicas u orgánicas.
Antecedentes tecnológicos
PGA son polisacáridos, comúnmente presentes en las plantas, relativamente heterogéneas desde
el punto de vista estructural y esencialmente definible como glicanos galacturónico (ácidos (l-> 4)-
α-D-galactopyrano-siluronic poli, a veces llamados ácidos pécticas.
Aparte de los residuos de ácido α-D-galacturónico, muy frecuente y está presente en bloques de 25
a 30 unidades consecutivas, la PGA contienen lo largo de sus cadenas de algunos residuos de
monosacáridos neutros - en general no superior a un 15% - en particular, β-L-ramnosa. Las
cadenas de la PGA también pueden contener ramas (por ejemplo, las cadenas de
arabinogalactano cortas) enlazados (l-> 4), principalmente a los residuos de ramnosa.
Una de las características de la PGA es que forma geles que son estables en medios acuosos en
presencia de iones de Ca (II), incluso en ausencia de azúcar añadido. De igual nota se mezclan
geles termorreversibles preparadas a partir de soluciones acuosas de ácido en ausencia de iones y
sacarosa Ca (II), que contiene PGA y alginatos. Gracias a la biocompatibilidad completa de sus
componentes, tales geles son de particular interés en los campos de los productos alimenticios,
productos farmacéuticos y cosméticos.
PGA también exhiben características reológicas interesantes en medios acuosos. Algunos PGA-
Me-x (x es aproximadamente el 50%) a partir de fuentes vegetales particulares contiene grupos
acetilo (alrededor de 2-9% en peso) que puede, por un lado atenuar características formadoras de
gel estos polímeros 'sino también darles notable tensioactivo y en particular, propiedades
emulsionantes (la estabilización de emulsiones de aceite-en-agua). PGA-Me-x, ampliamente
presente en las plantas, puede tener cadenas sustancialmente idénticos a los de la PGA, mientras
que una fracción de x% de los residuos de ácido galacturónico en la cadena está en la forma de
éster de metilo. El valor de x% depende de la fuente natural que se utiliza para extraer los
biopolímeros y normalmente está dentro del intervalo de aproximadamente 10% a
aproximadamente 75%. Dependiendo del grado de etilación, expresado como x Me%, exhiben
propiedades características de formadores de gel de la PGA-Me-x en medios acuosos no sólo en la
ausencia de iones de calcio, sino también por ejemplo en la presencia de concentraciones
suficientes de sacarosa. Es bien sabido que diversos PGA-Me-x de se utilizan en la industria
alimentaria, gracias a estas mismas propiedades. Se conocen métodos de modificación química
para pectinas que se basan en desmetoxilación para aumentar la solubilidad del polímero (patente
de EE.UU. N º 4.016.351 expedida el 5 de abril de 1977). En la cita de las posibilidades químicas,
no todas las reacciones que intervienen en el hidroxi y / o grupos dihidroxi fueron considerados,
pero sólo el grupo carboxilo fue blanco. Hasta la fecha, sólo la síntesis de ésteres parciales de
pectina de alcoholes alifáticos simples, en particular el etanol, se ha llevado a cabo utilizando PGA-
Me-x muestras, en particular, cítricos y ácidos pécticas girasol, (CG Kratchnov et al., Carbohydr.
Res., 80, 350 (1980), que se refiere a ZI Kertesz, "Las sustancias pécticas", Interscience, New York
(1951); R. McDonnell et al, Arch Bioche, 28, 260 (1950)... y H. Duel , Ber. Schweiz, Bot. Ges., 53,
219 (1943)).
Sin embargo, el método de síntesis empleado (PGA-Me-x en ácidos minerales alcohólicas)
conduce a la degradación de la cadena severa y falla para producir ésteres mixtos debido a una,
extensa trans-esterificación de lado reacción concomitante. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA
INVENCIÓN
Mediante la alteración de la densidad de carga y el carácter hidrófilo de la PGA y PGA-Me-x
cadenas por esterificación parcial de los grupos carboxilo libres, es posible alterar drásticamente
las propiedades del poliéster resultante (s) tanto en términos de solubilidad y el comportamiento en
solución y en términos de gel y / o formador de película y / o propiedades emulsionantes. En
efecto, es posible introducir por esterificación en las cadenas de la PGA y PGA-Me-x hidrófobo o
funciones que influyen fuertemente hidrófilos con ello - en una manera controlada - la propensión
del éster derivado de mezclar con disolventes orgánicos o medios acuosos, así como las
características de las propias mezclas.
Un grupo de ésteres de acuerdo con la invención son ésteres de ácidos pécticas y pectınico en el
que el componente de alcohol se deriva de alcoholes alifáticos con hasta 34 átomos de carbono
que pueden ser saturados o insaturados, alcoholes dijo no sustituidos o sustituidos por uno o más,
especialmente dos unidades funcionales seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxi,
mercapto, aldehído, ceto, carboxilo,-hidrocarbilo y dihidrocarbilamino, éter, éster, tioéter, tioéster,
acetal, cetal, carbalcoxi, carbamida y grupos carbamida sustituidos por uno o dos grupos
hidrocarbilo , y en el que dichos alcoholes alifáticos pueden ser interrumpidos en la cadena de
átomos de carbono por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y
nitrógeno, y sales de los mismos.
Un subgrupo de los ésteres anteriormente mencionados está formado por ésteres de ácidos y
sales de pécticas y pectınico de los mismos, en el que el componente de esterificación de alcohol
se deriva de un alcohol con un máximo de 12 átomos de carbono y en el caso de alcoholes
sustituidos por unidades funcionales, los radicales hidrocarbilo de los grupos amino, éter, éster,
tioéter, tioéster, acetal, cetal y grupos son C, C- 4 grupos alquilo y los grupos hidrocarbilo en los
grupos carboxilo esterificados y en sustitución de los grupos carbamida sustituidos son C j -Q ^
grupos alquilo, y en el que los grupos amino o carbamida sustituidos también pueden ser alquileno
de carbamida grupos amino o alquileno con un máximo de 8 átomos de carbono.
Ésteres específicos del subgrupo antes mencionada de ésteres son ésteres en los que el
componente de esterificación de alcohol se deriva de etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, amilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo o dodecilo alcohol.
De los alcoholes sustituidos, los alcoholes bivalentes deben ser listados, tales como etilenglicol,
propilenglicol o butilenglicol, los alcoholes trivalentes tales como glicerina, aldehído alcoholes tales
como alcohol tartrónico, los alcoholes carboxílicos tales como ácidos lácticos, por ejemplo ácido α-
oxipropiónico, ácido glicólico, ácido málico, tartárico, ácido cítrico, un inoalcohols, tales como
aminoetanol, aminopropanol, n-aminobutanol y sus derivados de dimetilo y de dietilo en la función
amina, la colina, pirrolidiniletanol, piperidiniletanol, piperaciniletanol y los derivados
correspondientes de n-propilo o alcoholes de n-butilo, monothioethylene glicol o sus derivados de
alquilo, por ejemplo el derivado etílico en la función mercapto.
De los alcoholes alifáticos saturados superiores, los que son dignos de mención especial son, por
ejemplo, alcohol cetílico y alcohol miristílico, pero especialmente importantes para los fines de la
presente invención son los alcoholes insaturados superiores con uno o dos dobles enlaces, tales
como especialmente los contenidos en muchos esencial aceites y que tiene una afinidad con los
terpenos, tales como citronelol, geraniol, nerol, nerolidol, linalol, farnesol, y fitol. De la
consideración alcoholes insaturados menor debe darse al alcohol propargílico.
La mención específica debe estar hecha de ésteres de glicerina de ácidos y sales de pécticas y
pectınico de los mismos. Un segundo grupo de ésteres de acuerdo con la invención son ésteres de
ácidos pécticas y pectınico en el que el componente de alcohol se deriva de alcoholes arilalifáticos
con sólo un residuo de benceno y en el que la cadena alifática tiene un máximo de 4 átomos de
carbono y en el que el residuo de benceno puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en metilo, hidroxi y halógeno, especialmente cloro, bromo o
yodo, y en el que la cadena alifática puede estar sustituido por uno o dos unidades seleccionadas
de entre el grupo que consiste en grupos amino libres, mono-o grupos amino diethylated, pirrolidina
y piperidina grupos, y sales de los mismos.
Un subgrupo de los ésteres anteriormente mencionados está formado por ésteres de ácidos
pécticas y pectınico en el que el componente de esterificación de alcohol se deriva de alcohol
bencílico, alcohol de fenetilo, efedrina o adrenalina.
Un tercer grupo de ésteres de acuerdo con la invención son ésteres de ácidos pécticas y pectınico
en el que el componente de alcohol se deriva de cicloalifático, alifático-cicloalifático o heterocíclico
de alcoholes con un máximo de 34 átomos de carbono. El alcoholes cíclicos pueden ser mono-o
policíclico.Entre los alcoholes monocíclicos mención especial debe ser dada a aquellos con un
máximo de 12 átomos de carbono, con anillos que contienen preferiblemente entre 5 y 7 átomos de
carbono, que puede estar sustituido por ejemplo por entre uno y tres grupos alquilo inferior, tales
como metilo, etilo, propilo o grupos isopropilo. Alcoholes específicos de este grupo son
ciclohexanol, ciclohexanodiol, 1,2,3 ciclohexanetriol y 1,3,5 ciclohexanetriol (floroglucitol), inositol,
los alcoholes derivados de p-mentano, tales como carvomentol, mentol, y un 7-terpineol, l-
terpineol, 4-terpineol y el piperitol, o una mezcla de estos alcoholes conocida como "terpineol", 1,4 -
y 1,8-terpina. Un alcohol cicloalifático preferido es cyclohexylalcohol.
Policíclicos alifáticos alcoholes cicloalifáticos para uso en la obtención de los ésteres de la presente
invención son esteroles, ácidos cólicos y esteroides, tales como hormonas sexuales y los análogos
sintéticos, en particular, los corticosteroides y sus derivados. Así, por ejemplo es posible utilizar:
colesterol, dihidrocolesterol, epidihydrocholesterol, coprostanol, epicoprostanol, sitosterol,
estigmasterol, ergosterol, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico, estriol, estradiol,
equilenina, equilina y sus alquil derivados, así como su etinilo o propinilo derivados en posición 17,
por ejemplo 17-0 -. etinil-estradiol o 7-α-metil-17--etinil-estradiol, pregnenolona, pregnandiol,
testosterona y sus derivados, tales como 17-α-metiltestosterona,
1,2-dihidrotestosterona y 17-α-metil-l, 2 - dihidrotestosterona, los derivados de alquilo en la
posición 17 de la testosterona y de 1,2-dehidrotestosterona, tales como 17-O.-etiniltestosterona,
17-α-propynyltestosterone, norgestrel , hidroxiprogesterona, corticosterona, deoxycαr /
ticosterone, • 19 - nortestosterona, 19-nor-17-α-metiltestosterona y 19-nor-17-α-etiniltestosterona,
cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, 6-α-metil prednisolona, fludrocortisona ,
dexametasona, betametasona, parametasona, flumetasona, fluocinolona, fluprednylidene,
clobetasol, beclometasona, la aldosterona, deoxycorticosterone, alphaxolone, alfadolona,
bolasterona y anti-hormonas como la ciproterona.
Otros alcoholes a utilizar de acuerdo con la invención son los alcoholes que son vitaminas, tales
como axeroftol, vitaminas D- > y D 3 , aneurina, lactoflavina, ácido ascórbico, riboflavina, tiamina y el
ácido pantoténico. Como ejemplos de alcoholes heterocíclicos pueden mencionar alcohol
furfurílico, alcaloides y sus derivados tales como atropina, escopolamina, cinconina, cinconidina,
quinina, morfina, codeína, nalorfina, bromuro de N-butylscopolammonium, ajmalina; feniletilaminas
tales como efedrina, isoproterenol, epinefrina; fenotiazina medicamentos tales como perfenacina,
pipotiazina, carfenacina, homofenacina, acetofenazina, flufenazina, cloruro de N-hidroxietil-
prometazina; tioxanteno, medicamentos tales como flupentixol, clopentixol; anticonvulsivos tales
como meprofendiol, antipsicóticos tales como opipramol; antieméticos tales como oxypendyl;
analgésicos tales como carbetidina, fenoperidina y metadol; hipnóticos tales como etodroxizine;
anoréxicos tales como benzhidrol y difemetoxidina; tranquilizantes menores como hidroxicina;
relajantes musculares tales como cinamedrina, difilina, mefenesina, metocarbamol, clorfenesina,
2,2-dietil-l ,3-propanodiol quaifenesin y idrocilamida; vasodilatadores coronarios tales como
dipiridamol y oxifedrina; bloqueadores adrenérgicos tales como propanolol, timolol, pindolol,
bupranolol, atenolol, metoprolol, practolol; antineoplásicos tales como 6-azauridina, citarabina,
floxuridina; antibióticos tales como cloranfenicol, tiamfenicol, eritromicina, oleandomicina ,
lincomicina, antivirales como idoxiuridina, vasodilatadores periféricos, como el alcohol isonicotinil,
inhibidores de la anhidrasa carbónica como sulocarbilato, antiasmáticos y antiinflamatorios tales
como tiaramida, y sulfamidics tales como 2-p-sulfanylanilinoethanol.
Cuando el ácido péctico o ácido pectínico no es totalmente esterificado, se prefiere que el grado de
esterificación es de entre 5% y 95%, preferiblemente entre 10 y 85%, más preferiblemente entre 15
y 75%.
El grado de esterificación es para ser adaptada de acuerdo con el uso final del ácido péctico o
pectınico esterificado.
En un aspecto de la invención, todos los grupos carboxilo del ácido péctico o ácido pectínico están
esterificados.
Cuando el ácido péctico o ácido pectínico es sólo parcialmente esterificado, los grupos carboxilo
libres restantes pueden ser salificados. Salificar iones se pueden seleccionar del grupo que
consiste de iones metálicos, iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinos e iones de
amonio. Las sales también se pueden preparar con bases orgánicas. Los iones de metales de
salificación se pueden seleccionar de entre el grupo que consiste en iones de metales alcalinos
tales como sodio y los iones de potasio, iones de metales alcalinotérreos, tales como iones de
calcio y de magnesio. Las bases orgánicas salificación se pueden seleccionar del grupo que
consiste de bases de aminoácidos, específicamente alifático, arilalifático, cicloalifático o
heterocíclico, y las aminas. salificantes bases de aminoácidos son preferiblemente
terapéuticamente aceptable.
Es importante que el procedimiento de esterificación química debe permitir no sólo buenos
rendimientos de productos con grados fácilmente controlables de la esterificación de los ésteres
mixtos, si se desea, sino también para mantener la longitud de cadena lo más intacta posible. En
contraste con los métodos conocidos para la modificación química de las pectinas que degradan el
polímero, es decir, causar una disminución de la longitud de la cadena y, por lo tanto, en el peso
molecular, el procedimiento de acuerdo con la invención no sólo causa una ligera disminución, en
su caso, en la cadena La longitud del polímero.
Los métodos descritos en la literatura, por otra parte, no permiten la obtención controlada de
ésteres mixtos, es decir, ésteres en los que la relación entre los diferentes residuos de éster se
puede fijar cuantitativamente, (por ejemplo, de 0,1 a 0,9).
Un procedimiento simple Ahora se ha descubierto, dentro del alcance de la presente invención,
cómodo de usar y libre de efectos degradantes, para la preparación de ésteres de PGA y PGA-Me-
x, sales de amonio cuaternario en el que de PGA y PGA-Me- x se hacen reaccionar con agentes de
esterificación convencionales en disolventes orgánicos, preferentemente disolventes
apróticos. Este proceso ofrece un gran número de nuevos ésteres de PGA y PGA-Me-x,
especialmente los ésteres de monovalente, alifático, arilalifático, alicíclicos y alcoholes
heterocíclicos.
De acuerdo con el químicamente nuevo y original procedimiento de la presente invención, los
ésteres de PGA y PGA-Me-x ventajosamente se pueden preparar con buenos rendimientos a partir
de sales cuaternarias de amonio de PGA y PGA Me-x, sales tetraalkylammoniura preferiblemente
inferiores, especialmente tetrabutilamonio sales, por reacción con un agente de esterificación en
disolventes orgánicos adecuados tales como N-metil-pirrolidona, dialquilsulfóxidos, en particular,
dialquilsulfóxidos de alquilo inferior y por encima de todo dimetilsulfóxido. Otros disolventes, no
siempre apróticos, también deben ser considerados, tales como alcoholes, ésteres, cetonas de
éster, especialmente alcoholes alifáticos o heterocíclicos y cetonas con bajos puntos de ebullición,
tales como hexafluoroisopropanol y el trifluoroetanol.
La reacción debe llevarse a cabo preferiblemente a temperaturas de entre aproximadamente 0 ° C
y 100 ° C y especialmente entre aproximadamente 25 ° C y 75 ° C, por ejemplo a
aproximadamente 30 ° C.
La esterificación se lleva a cabo preferiblemente añadiendo gradualmente el agente de
esterificación a dicha sal de amonio disuelto en uno de los disolventes mencionados anteriormente,
por ejemplo en dimetilsulfóxido. Es posible utilizar, como agentes de esterificación, agentes
alquilantes tales como halogenuros de alquilo o arilalquilo.
Las sales de amonio cuaternario de PGA o PGA-Me-x se pueden preparar por reacción de la sal de
sodio de PGA o PGA-Me-x en una solución acuosa con una resina salificado con una base de
amonio cuaternario (por ejemplo, iones de tetrabutilamonio). Como material de partida, es
conveniente utilizar la sal de sodio de PGA o PGA-Me-x, debido a que las sales de sodio son la
forma predominante de estos productos naturales, fácilmente disponibles
comercialmente. Después del equilibrio, la sal de tetrabutilamonio de PGA o PGA-Me-x puede
ser. recuperó por elución, seguido por filtración opcional y la liofilización. Estas sales son fácilmente
solubles en los disolventes orgánicos mencionados anteriormente. Antes de que se someten a la
reacción de esterificación posterior, es necesario para eliminar cualquier agua o el oxígeno del
sistema de reacción. Esta eliminación se puede realizar mediante burbujeo de gas inerte seco a
través de la solución. Como gas de secado, se puede utilizar nitrógeno. El oxígeno se elimina
mediante este procedimiento, junto con cualquier agua. Como precaución adicional, es posible
utilizar por ejemplo, un derivado de anisol, como por ejemplo, 3-terc-buty1-4-hidroxi anisol como un
inhibidor de radicales libres. A partir de entonces, la esterificación se puede realizar mediante la
adición gradual de un agente de alquilación del tipo especificado anteriormente. De esta manera, la
esterificación se realiza en una fase homogénea, y el porcentaje de grupos carboxilo de PGA o
PGA-Me-x para estar esterificado puede ser regulada como se desea. Para obtener ésteres mixtos
de PGA, en el que dos o más fracciones dado de los grupos carboxilo están esterificados con
alquilo diferente (o arilalquilo) residuos, es suficiente para utilizar en la reacción anterior describe
los dos o más de alquilo correspondiente (o arilalquilo) halogenuros de ya sea juntos o uno tras
otro. Es especialmente preferido para preparar ésteres de ácido péctico y ácido pectínico en el que
hay dos grupos de esterificación. Cuando este es el caso, la relación molar entre los dos grupos de
esterificación varía entre 0,1:1 y 1:0,1. Se prefiere especialmente para preparar ésteres mixtos en
los que la relación molar entre los grupos de esterificación es de entre 0,2:1 y 1:0,2,
preferiblemente a aproximadamente 1:01. Esto se aplica tanto péctico parcial y totalmente
esterificado y ácido pectínico. Si el grado general de esterificación es, por ejemplo 60%, y la
relación entre los dos grupos alcohol de esterificación es 0,5:1 significa que el primer alcohol
esterifica el 20% de los grupos carboxilo y el segundo alcohol esterifica el 40% de los grupos
carboxilo. Una variación del procedimiento anteriormente descrito consiste en hacer reaccionar una
sal metálica tal como una sal de sodio o de potasio de PGA o PGA-Me-x, en suspensión en un
disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, con un agente alquilante apropiado en presencia de
catalizador cantidades de una sal de amonio cuaternario, en particular yoduro de tetrabutilamonio.
En todavía otra variante, una sal de PGA (por ejemplo, la sal de sodio) o una sal de la PGA-Me-x
(por ejemplo, la sal de sodio) se transforma en forma de ácido por intercambio iónico en una resina
de ácido sulfónico en forma .. La forma de ácido libre de PGA se neutraliza a continuación con
hidróxido de tetrabutilamonio acuoso.
En todos los casos, después de un tiempo de reacción suficientemente largo (entre uno y tres días)
el derivado de éster de PGA o PGA-Me-x se recupera de la mezcla de reacción por precipitación
en frío en un no disolvente, tal como acetato de etilo o acetona.
El derivado se lava a continuación varias veces con no disolvente (s) y luego se secó a vacío, por
ejemplo a aproximadamente 50 ° C.
En particular, dependiendo de la naturaleza de los grupos de esterificación, los ésteres parciales de
PGA son fácilmente solubles en agua. Cuando este es el caso, el derivado se puede purificar
adicionalmente por disolución en NaCl acuoso concentrado, con lo que los grupos carboxilo libres
están salificados con iones de sodio, y posteriormente, mediante diálisis repetida frente a agua
destilada. El éster parcial de sal de sodio de PGA-se puede aislar mediante secado por
congelación.Ésteres parciales de PGA no solubles en agua pueden solubilizarse en solventes
orgánicos, por ejemplo, dimetilsulfóxido.Este es también el caso de los ésteres totales.
Los nuevos ésteres de PGA y PGA-Me-x se pueden utilizar en los campos farmacéuticos,
sanitarios, cosméticos, y alimentario.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para el uso de los
nuevos ésteres y sales de los mismos y artículos industriales y productos preparados con los
ésteres o sales de los mismos, tales como cosméticos, artículos sanitarios, farmacéuticos o
alimentarios, y, especialmente, emulsionantes y agentes espesantes . Si el componente
esterificante se deriva de un alcohol farmacológicamente activo, o si la base orgánica formador de
sal es un compuesto farmacológicamente activo, el éster de ácido péctico o ácido pectínico y las
sales de los mismos se puede utilizar como un ingrediente activo en composiciones
farmacéuticas. Como farmacológicamente activo formador de sal bases orgánicas se pueden
mencionar los medicamentos nitrogenadas y básico, tal como los incluidos en los siguientes
grupos: alcaloides, péptidos, fenotiazinas, benzodiazepinas, tioxantenos, hormonas, vitaminas,
anticonvulsivos, antipsicóticos, antieméticos, anestésicos, hipnóticos, anoréxicos, tranquilizantes,
relajantes musculares, vasodilatadores coronarios, antineoplásicos, antibióticos, antibacterianos,
antivirales, antimaláricos, inhibidores de anhidrasa carbónica, no esteroides antiinflamatorios,
vasoconstrictores, agonistas colinérgicos, antagonistas colinérgicos, agonistas adrenérgicos,
antagonistas adrenérgicos y antagonistas narcóticos.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, un éster de ácido péctico o pectınico con un alcohol
farmacológicamente activo o una sal de un éster de ácido péctico o pectínico, dicha sal se deriva
de un farmacéuticamente base orgánica activa. Un grupo interesante de los ésteres para su uso en
la terapia está representado por los ésteres en los que las cualidades farmacológicas del
componente de alcohol son dominantes, es decir, ésteres de ácidos pécticas y pectınico con
alcoholes farmacológicamente activos, tales como alcoholes esteroideos, tales como los de la
cortisona tipo. Estos ésteres poseen propiedades que son cualitativamente similares a las del
alcohol, pero con una gama más amplia de acción. Incluso en comparación con los ésteres ya
conocidos de tales alcoholes farmacéuticamente activos de los nuevos ésteres según la invención
aseguran una acción farmacológica más equilibrada, constante y regular y generalmente causan
un efecto de retardo marcado del componente activo de alcohol. Aún otro grupo interesante de
ésteres de acuerdo con la presente, invención, y que representa un aspecto particularmente
original y útil de la misma, es la de los ésteres de un carácter más mixto en comparación con el
anteriormente mencionado. Es decir, ésteres en los que una parte de los grupos carboxílicos del
ácido péctico o pectınico están esterificados con un alcohol farmacológicamente activo y otra parte
con un alcohol farmacológicamente inactivo, o la actividad de las cuales es insignificante. Por
adecuadamente la dosificación de los porcentajes de los dos tipos de alcohol como el componente
de esterificación, es posible obtener ésteres con la misma actividad que el alcohol
farmacológicamente activo y habiendo esas cualidades mencionado anteriormente de aumentar la
estabilidad y la biodisponibilidad en comparación con la actividad deseada y característica de el
alcohol farmacológicamente activo y debido a los grupos éster del ácido farmacológicamente
inerte. Todavía otro grupo de ésteres está representado por los de carácter mixto en el que los
grupos éster derivan de dos sustancias terapéuticamente activas diferentes. En este caso también,
los ésteres pueden ser parcial o total, es decir, sólo algunos grupos carboxílicos se derivan a partir
de dos alcoholes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo, de una inyección de cortisona
esteroide y de un antibiótico, mientras que los otros grupos pueden estar libres o salificados, por
ejemplo, con metales alcalinos, sobre todo sódico, o todos los grupos carboxílicos están
esterificados con los alcoholes mencionados anteriormente. Es posible, sin embargo, para preparar
ésteres con tres o más componentes de alcohol, por ejemplo, ésteres en los que una parte de los
grupos carboxílicos están esterificados con un alcohol terapéuticamente activo, otra parte con otro
alcohol terapéuticamente activo, una tercera parte con un terapéuticamente inactivo alcohol y una
cuarta parte es posiblemente salificados con un metal o con una base terapéuticamente activas o
inactivas, o es en forma gratuita. Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas
que contienen, como ingrediente activo, ácido péctico pectınico o parcialmente esterificado con un
grupo alifático bivalente, el alcohol farmacológicamente activo.
En relación con el ingrediente activo, dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender un
excipiente, que es adecuado para la aplicación enteral o parenteral. El ingrediente activo puede
formularse por ejemplo, con los vehículos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas,
supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas, inhalatives, y otras formas de
administración adecuadas. Ejemplos de vehículos son la glucosa, lactosa, goma de acacia,
gelatina, annitol, almidón, silicato de magnesio, talco, y otros vehículos adecuados para uso en
composiciones de fabricación en forma sólida, semisólida, o líquida o en forma microencapsulada,
y además, auxiliares, estabilizantes, espesantes, colorantes, aromatizantes y agentes
conservantes se pueden incorporar en las composiciones de la invención. El éster activo o una sal
del mismo, que también puede ser un componente activo, se incluye en las composiciones de la
invención en una cantidad suficiente para producir el efecto terapéutico deseado después de la
administración. La cantidad de dosificación o terapéuticamente eficaz del éster activo y / o la sal
activa de la misma varía y depende también de la edad y condición de cada paciente individual que
se está tratando.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular para
administración de cualquier manera conveniente y adaptadas para la administración parenteral, la
administración subcutánea, la administración intradérmica o la administración local o tópica, tales
como la administración oral, rectal, vaginal o nasal. Los ésteres de PGA y PGA-Me-x de acuerdo
con la presente invención también pueden ser utilizados en la formulación de vehículos de
sustancias farmacológicamente activas para los seres humanos o animales (sustancias con una
acción tópica, oral o rectal) o para las sustancias con actividad biológica específica en las plantas
(por ejemplo, herbicidas).
La presente invención se refiere al nuevo uso de ésteres de PGA y PGA-Me-x y sales de los
mismos y los productos preparados con estos ésteres, especialmente composiciones que
contienen un éster de PGA o PGA-Me-x o una sal del mismo como vehículo anteriormente
mencionado para sustancias biológicamente activas. En particular, en formulaciones diseñadas
para servir como vehículos de una o más sustancias biológicamente activas, este resultado se
puede lograr mediante la utilización de sustancias básicas, farmacológicamente activas utilizadas
para salificar parte o la totalidad de los grupos carboxilo libres de los ésteres parciales de PGA y
PGA-Me -x.
La presente invención proporciona un culo-ortment de nuevas sustancias con efectos más
favorables para los productos especiales que se utilizan en cosméticos, artículos sanitarios,
productos farmacéuticos, artículos alimenticios, y en ámbitos en los cuales sus propiedades
emulsionantes engrosamiento y / o pueden ser utilizados. Estos efectos varían, por supuesto, a
partir de un caso a otro, de acuerdo con el uso del producto. Es importante señalar la superioridad
de los ésteres de alcoholes monovalentes de acuerdo con la presente invención, ya que el alcohol
monovalente residuos son metabolizados en el organismo a productos de degradación que son
menos tóxicos que los glicoles. Una excepción importante en el contexto está representado por
glicoles biocompatibles (por ejemplo, oligo-ethyleneglycols) o especies polihidroxilados (por
ejemplo, glicerol y azúcares). Un subgrupo especialmente preferido de los ésteres son ésteres
derivados de alcoholes que no contienen sustituyentes tóxicos, especialmente alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos monovalentes.
Los ésteres con alcoholes monovalentes alifáticos o cicloalifáticos son, por lo tanto, de gran ventaja
especialmente en la industria de alimentos para los usos anteriormente mencionados.
La muy baja toxicidad de los ésteres de numerosos alcoholes monovalentes de PGA y PGA-Me-x
de acuerdo con la presente invención puede ser ventajosamente utilizado principalmente en los
campos farmacéuticos, cosméticos, sanitarios, y agrícola y alimentaria, donde los nuevos ésteres
de PGA y PGA-Me-x se puede utilizar como materiales plásticos biocompatibles con diversas
funciones.
Así, por ejemplo, los ésteres de PGA y / o PGA-Me-x se pueden usar como aditivos para una
amplia variedad de materiales poliméricos utilizados para artículos de uso sanitario, como almidón
y derivados de los mismos, celulosa y derivados de los mismos, poliuretanos, poliésteres,
poliamidas , polisiloxanos, algunos polímeros de vinilo y acrílico, con el efecto de aumentar la
biocompatibilidad de las mezclas poliméricas resultantes. En los campos cosmético y farmacéutico
los ésteres de PGA y / o PGA-Me-x de la invención se pueden usar para preparar ungüentos,
cremas y otros tipos de medicamentos para la aplicación tópica o productos cosméticos, tales
como cremas techo parasol, donde pueden actuar como estabilizadores o emulsionantes.
En el campo farmacéutico, los ésteres de PGA y / o PGA-Me-x y sales de los mismos pueden ser
utilizados como desintegrantes para tabletas o como agentes de unión, pero sobre todo, de
acuerdo con un aspecto particularmente importante de la presente invención, pueden ser utilizado
como vehículos. para sustancias farmacológicamente activas.
Los nuevos ésteres de PGA y PGA-Me-x o sales de los mismos pueden actuar como vehículos
para otras sustancias de diversas maneras, y, en particular (pero no sólo):
los ésteres de PGA y PGA-Me-x o sus sales actúan como vehículo en el pleno sentido de la
palabra, por ejemplo, como soporte o como pro-fármacos, y se asocian química o físicamente a la
sustancia activa (por ejemplo, en forma de microesferas);
el éster parcial de PGA o PGA-Me-x se salifica con la sustancia activa. Por consiguiente, el objeto
principal de la presente invención está representado por los ésteres totales o parciales de PGA y
PGA-Me-x con alcoholes de la serie y sales de los ésteres parciales con bases inorgánicas u
orgánicas alifático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico.
Un segundo objeto de la invención está representado por el procedimiento para la preparación de
ésteres de PGA y PGA-Me-x, que se caracteriza por el tratamiento de una sal de amonio
cuaternario de PGA con un agente de esterificación en un disolvente aprótico, y si se desea, en
salificar en los ésteres parciales de PGA o PGA-Me-x así obtenidos los grupos carboxilo libres con
bases inorgánicas u orgánicas previamente seleccionadas. Un tercer objeto de la invención está
constituido por el uso de ésteres de PGA o PGA-Me-x como vehículos para sustancias a ser
utilizados en el campo de la cosmética, para las especies farmacológicamente activas y para las
preparaciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen:
una sustancia farmacológicamente activa o una asociación de sustancias farmacológicamente
activas;
un vehículo de transporte incluyendo un éster total o parcial de PGA o PGA-Me-x, o sales de
ésteres parciales de PGA o PGA-Me-x con bases inorgánicas u orgánicas, posiblemente también
combinarse físicamente con otros polímeros biocompatibles.
De esta manera, las composiciones farmacéuticas o medicamentos pueden estar constituidos por
un éster parcial de ácido péctico o pectínico, posiblemente salificado por bases inorgánicas u
orgánicas, en el que al menos una fracción de los grupos carboxilo está salificado por una base
terapéuticamente activa.
La sustancia farmacológicamente activa se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en
analgésicos, anestésicos, antiinflamatorios, vasoconstrictores, antibióticos, antibacterianos, y
antivirales.
Un aspecto interesante de la invención se refiere al uso de ésteres farmacológicamente activos del
ácido péctico o ácido pectínico o sales de los mismos en los campos de la oftalmología,
dermatología, odontología o neurología.
Artículos cosméticos según la invención contienen un éster de ácido péctico o ácido pectínico o
una sal de un éster parcial de ácido péctico o ácido pectínico, opcionalmente junto con otros
ingredientes normalmente utilizados en los artículos cosméticos, tales como agua, emulsionantes,
aceites, perfumes o colorantes . En los artículos cosméticos según la invención, el éster, ya sea
total o parcial, se deriva de un alcohol terapéuticamente y farmacológicamente inactivas.
Artículos cosméticos preferidos de acuerdo con la invención comprenden ésteres derivados de
alcoholes alifáticos con un máximo de 12 átomos de carbono. Otro aspecto de la invención se
refiere a artículos de uso sanitario o quirúrgico que contienen un éster de ácido péctico o pectınico
de acuerdo con la invención y tal como se ha definido anteriormente o que contiene un éster de
ácido péctico o pectınico derivado de un alcohol alifático bivalente.
Una forma de realización preferida está formado por artículos de uso sanitario o quirúrgico como se
ha definido anteriormente, constituido por películas o hilos de ésteres de ácido o sales de los
mismos en el que los componentes de esterificación y salificar Ambos se derivan de sustancias
terapéuticamente inactivos péctico o pectınico. En las películas o hilos de la invención, los
alcoholes que esterifican total o parcialmente los grupos carboxilo en ácido péctico o pectınico son
alcoholes alifáticos con un máximo de 12 átomos de carbono. Hilos de ésteres de ácido péctico o
ácido pectínico se pueden utilizar como hilos de sutura en operaciones quirúrgicas. Todavía otro
aspecto de la invención se refiere a los ésteres de ácido o sales de los mismos péctico o pectínico,
preparados en forma de película, hoja o hilo, para ser utilizados en el sector agrícola-alimentario
como portadores para las especies biológicamente activos beneficiosos para las plantas y
vegetales o como envoltorios de protección de los alimentos.
Películas, láminas o hilos de acuerdo con la invención se pueden preparar en un procedimiento en
el que se disuelve el éster de ácido péctico pectınico o en un disolvente orgánico, la solución se
convierte en una lámina o película, o girar en un hilo, y a continuación, la disolvente orgánico se
elimina por tratamiento con un segundo disolvente orgánico o acuoso adecuado, que es soluble en
el primer disolvente. La película, lámina o hilo no ha de ser soluble en dicho segundo
disolvente. Un disolvente preferido es dimetilsulfóxido primero.
Los gránulos pueden ser producidos por molienda de un éster de PGA o PGA-Me-x para un polvo
con un tamaño de partícula suficientemente pequeño para ser mantenido en suspensión con aire,
por ejemplo, a un tamaño de partícula de menos de 250 μ, especialmente de menos de 100
micras, específicamente alrededor de 10-50 micras. Las partículas de polvo a continuación, se
pueden granular por medio de un líquido de granulación, típicamente agua que comprende alginato
de sodio en una concentración de entre 0,1 y 3% w / v, preferiblemente 0,5% w / v, que se
pulveriza sobre la suspensión.The_ en polvo puede ser mezclado con otros ingredientes
comúnmente utilizados en productos granulados, por ejemplo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
derivados de celulosa, etc antes de ser granulada. Cuando la granulación se ha traducido en un
tamaño de partículas satisfactorio, las partículas se secan, por ejemplo, por aire caliente.
Un uso interesante de los ésteres de ácidos pécticas y pectınico reside en la formulación de
microesferas. Las microesferas pueden comprender los ésteres o sales de los mismos como el
único ingrediente, o pueden comprender otros ingredientes además a uno o más de los ésteres de
acuerdo con la invención o una sal del mismo. . Como el ingrediente que no es un éster de acuerdo
con la invención o una sal del mismo pueden mencionar las sustancias farmacológicamente
activas, seleccionados de entre el grupo de las sustancias mencionadas anteriormente, y
especialmente insulina. El microesferas preparadas con los ésteres de acuerdo con la invención y,
si se desea, ingredientes adicionales, se pueden usar en el sector biomédico o en el sector
agrícola-alimentario.
Microesferas que comprenden ésteres de acuerdo con la invención o sus sales se pueden preparar
disolviendo el éster o una sal del mismo en un disolvente, especialmente un disolvente aprótico tal
como dimetilsulfóxido, a una concentración entre 5 y 10% en peso, y la adición a esto el otro
ingrediente , tal como una sustancia farmacológicamente activa, opcionalmente en forma
disuelta. La fase líquida (fase discontinua) así preparado a continuación, puede ser emulsionada en
una fase continua que consiste de por ejemplo un aceite mineral con un tensioactivo incorporado
en la misma. Cuando la emulsificación se ha llevado a cabo, un líquido en el que el éster de
acuerdo con la invención y el otro ingrediente opcional no son solubles, pero la cual el líquido es
capaz de extraer los disolventes de la fase discontinua, se añade bajo agitación. La cantidad de
fase líquida debe ser preferiblemente de aproximadamente 2,5 veces el volumen total de la
emulsión. Una vez que la fase de disolvente discontinua ha sido extraído, el producto de la
emulsificación de la fase discontinua, las microesferas en bruto, se puede aislar y se secó.
Si un éster de acuerdo con la invención es el único ingrediente en las microesferas, un ingrediente
adicional tal como un ingrediente activo, por ejemplo, un ingrediente farmacológicamente activo, tal
como la insulina puede añadirse a las microesferas en bruto suspendido en un medio adecuado. El
producto formado se puede aislar y se secó. Otro uso de los ésteres de acuerdo con la invención o
sales del mismo es como aditivos para alimentos. Los ésteres se pueden usar como, conservantes,
emulsionantes, estabilizadores de agentes gelificantes o espesantes. Por ejemplo, los ésteres
parciales alifáticos de PGA o PGA-Me-x en la que el resto alifático que contiene 10-12 átomos de
carbono, de acuerdo con la invención, disuelto en agua (aproximadamente 1% w / v) se puede
formar de aceite-en-muy estable emulsiones de agua (por ejemplo, que contiene aproximadamente
20% w / v de aceite de cacahuete). Los mismos ésteres parciales también exhiben características
espumantes distintos. Para la formación de geles acuosos, ésteres de bencilo parciales de PGA se
pueden disolver (alrededor de 1% w / v) en agua a 70-80 ° C y una sal de calcio se pueden añadir
(por ejemplo, de CaCl 2 , alrededor de 1% w / v) . Después, la mezcla se enfría lentamente para
permitir la fijación de gel (aproximadamente 24 horas).
Cuando los nuevos ésteres se formulan en composiciones farmacéuticas, estos son para ser
utilizado en una manera correspondiente para el ingrediente activo real. Como un ejemplo se
puede mencionar composiciones farmacéuticas en las que el componente farmacológicamente
activo es un alcohol esteroide que se utiliza como esterificación de alcohol. Dicha composición se
utiliza de una manera correspondiente a la utilización conocida del alcohol esteroide real.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, sin estar limitada en su alcance por el
mismo.
Los datos relativos a PGA se refieren a una muestra de PGA, 97% en peso de los cuales está
constituido por ácido galacturic. En efecto, el peso equivalente de la muestra
(Sal de sodio), determinada por el potenciómetro, era 200. Una muestra con las mismas
características que las descritas anteriormente se obtuvo de Sigma Chemical Co. St. Louis, MO,
EE.UU. La relación de datos para PGA-Me-x se refieren a una muestra de
PGA-Me-x, con x = 35%. El peso equivalente de la muestra (sal de sodio, que contiene 80% de
ácido polygalacturic y 20% de otros azúcares neutros) fue determinada por el potenciómetro
386. Una muestra con las mismas características se obtuvo de Cesalpina.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de los métodos para la obtención de ésteres
del ácido péctico y pectınico acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1:
Preparación de las sales de tetrabutilamonio de
PGA y PGA-Me-x
i) 600 ml, igual a 950 meq de un ácido fuerte resina de intercambio iónico Dowex 50x8, forma H +,
se transforma en forma de tetrabutilamonio (TBA) por contacto bajo agitación con una solución
acuosa de tetrabutil-hidróxido amónico 1,0 N.
20 g de PGA (sal de sodio) igual a 100 meq se hacen pasar a través de una columna que contiene
la resina preparada como se indica anteriormente.
El eluato se recogió, se filtró y se secó por congelación. Se obtienen 36 g de PGA-TBA, con un
rendimiento del 87%. ii) Un procedimiento alternativo para obtener la sal de TBA-PGA es el
siguiente: 20,0 g de una muestra de PGA seco (sal de sodio), igual a 100,0 meq se solubilizan en
100,0 ml de agua destilada. La solución se pasa a través de una columna que contiene 600 ml de
resina de intercambio de iones fuertemente ácido (igual a 950 mEq) en forma de ácido. El eluato se
neutralizó cuidadosamente con hidróxido de tetrabutilamonio 1,5 M, después se filtró y se
liofilizó. Rendimiento: 35,7 g (igual a 87% del rendimiento teórico) iii) 30,0 g de muestra de PGA-
Me-x, con x = 35 (sal de sodio), igual a 78 meq se solubilizan en 1000 ml de agua destilada. La
solución se pasa a través de una columna que contiene 600 ml de resina de intercambio de iones
fuertemente ácido (igual a 950 mEq) en forma de ácido.
El eluato se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de tetrabutilamonio 1,5 M, después se filtró y
se liofilizó. Rendimiento: 39,0 g (igual al 85% del teórico).
Ejemplo 2:
Preparación del éster de PGA (parcial) que contiene 85% de sus grupos carboxilo en forma de
éster bencílico
35,4 g (84 mEq) de la sal de tetrabutilamonio de la AGP tal como se obtuvo en el Ejemplo 1, i) se
solubilizan en 400 ml de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) a 25 ° C bajo una corriente de nitrógeno
puro.
2 g de 3-terc-buty1-4-hidroxi anisol (inhibidor de radicales libres) se añaden y nitrógeno puro se
burbujea a través durante 12 horas.
Se añaden 17,52 g (102 meq.) De bromuro de bencilo. La solución se agitó bien durante 2 días a
25 ° C y durante 1 día a 37 ° C.
La mezcla de reacción se vierte gota a gota en un exceso de acetato de etilo enfriado
(aproximadamente 0 º C) mientras se agita, a continuación, de izquierda a agitar durante otra hora.
El precipitado se filtró y se lavó con un exceso de acetato de etilo, después se agitó con una
solución de NaCl al 3% en etanol / agua 01:01 para convertir los grupos carboxilo esterificados en
la sal de sodio.
El precipitado se filtró de nuevo y se lavó varias veces con etanol / agua 1:1, etanol y acetona en la
sucesión.
Se recoge el precipitado y a continuación se secó al vacío a 40 ° C durante 48 horas. Se obtienen
así 17,0 g de producto. La determinación cuantitativa del grado de esterificación del derivado de
PGA se llevó a cabo mediante RMN y cromatografía de gases.
Ejemplo 3:
Preparación del éster parcial de PGA que contiene 50% de los grupos carboxilo en la forma de
éster bencílico.
10,9 g (26,0 mEq.) De la sal de tetrabutilamonio de PGA se solubilizan en 140 ml de DMSO
anhidro a 25 * C bajo una corriente de nitrógeno puro.
Se añaden 0,7 g de 3-terbutil-4-hidroxianisol, manteniendo la corriente de nitrógeno puro, y la
solución se agita a continuación durante 12 horas.
Se añaden 2,2 g (13 mEq.) De bromuro de bencilo. La solución se agitó bien durante 48 horas a 25
° C y durante 24 horas a 37 ° C. Se añade la mezcla de reacción gota a gota a un exceso de
acetato de etilo enfriado (aproximadamente 0 º C) mientras se agita y luego a la izquierda de agitar
durante aproximadamente 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con un exceso de acetato de
etilo y se agitó con una solución de bromuro de tetrabutilamonio 1% en agua / etanol 01:01 a
asegurar que los grupos carboxilo libres se encuentran exclusivamente en forma de la sal de
tetrabutilamonio y, con ello, para obtener una muestra que es fácilmente soluble en DMSO para el
análisis de RMN posterior. El exceso de sal se elimina por lavado prolongado con agua destilada.
La muestra se lava con acetona y luego se seca a vacío a 45 ° C durante 48 horas. Rendimiento: 7
g.
La determinación cuantitativa del grado de esterificación del derivado de PGA se realizó por
cromatografía de gases y NMR.Ejemplo 4:
Preparación del éster parcial de PGA que contiene 10% de sus grupos carboxilo en la forma de
éster de decilo.
9,7 g (23,1 mEq.) De la sal de tetrabutilamonio de PGA se solubilizan en 100 ml de DMSO anhidro
a 25 ° C bajo una corriente de nitrógeno puro. Se añaden 0,5 g de 3-terbutil-4-hidroxi-anisol,
todavía bajo una corriente de nitrógeno puro durante 12 horas.
Se añaden 0,93 g (3,5 meq.) De yoduro de n-decilo. La solución es agitada durante 48 horas a 25 °
C y durante 24 horas a 37 ° C. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a un exceso de
acetona fría (aproximadamente 0 º C) y se deja agitar durante aproximadamente una hora.
El precipitado se filtró y se lavó con un exceso de acetona, después se agitó con una solución de
NaCl al 3% en agua con el fin de convertir todos los grupos carboxilo esterificados en la sal de
sodio.
El producto, se purificó por diálisis frente a agua destilada, demuestra ser fácilmente soluble en
agua de la que se separa por liofilización. Rendimiento: 4,7 g.
La determinación cuantitativa del grado de esterificación del derivado de PGA se realizó por
cromatografía de gases.
Ejemplo 5:
Preparación del éster mixto de PGA que contiene 50% de sus grupos carboxilo en la forma de
éster de bencilo y 50% de sus grupos carboxilo en la forma de éster etílico.
1,0 g (2,4 meq.) De la sal de tetrabutilamonio de PGA se solubilizan en 30 ml de DMSO anhidro a
25 ° C bajo una corriente de nitrógeno puro.
Se añaden 0,15 g de 3-terbutil-4-hidroxi-anisol, todavía bajo una corriente de nitrógeno puro
durante 12 horas.
Se añaden 0,3 g (1,8 meq.) De bromuro de bencilo y 0,28 g (1,8 meq.) De yoduro de etilo. La
solución es agitada durante 48 horas a 25 ° C y durante 24 horas a 37 ° C.
Se añade la mezcla de reacción gota a gota a un exceso de acetona fría (aproximadamente 0 º C)
con agitación, y la mezcla se deja a continuación, a agitar durante aproximadamente una hora.
El precipitado se filtró y se lavó con un exceso de acetona, y después se secó al vacío a 45 ° C
durante 48 horas.Rendimiento: 0,5 g.
La determinación cuantitativa del grado de esterificación del derivado de PGA se llevó a cabo
mediante RMN y de gas. Cromatografía.
Ejemplo 6:
Preparación del éster de bencilo (Bz) de PGA-Me-x con x = 35 y = Bz 65.
1,25 g (2,0 meq.) De la sal de tetrabutilamonio de PGA-ME35 se solubilizan en 50 ml de DMSO
anhidro a 25 ° C bajo una corriente de nitrógeno puro.
0,25 g de 3-ter-butil-4-hidroxi-anisol, todavía bajo una corriente de nitrógeno puro durante 12
horas. Se añaden 0,7 g (4,0 meq.) De bromuro de bencilo. La solución es agitada durante 48 horas
a 25 ° C y durante 24 horas a 37 ° C. Se añade gota a gota a un exceso de acetona fría
(aproximadamente 0 º C) y se dejó agitar durante alrededor de 1 hora la mezcla de reacción.
El precipitado se filtró y se lavó con un exceso de acetona y después se secó al vacío a 45 ° C
durante 48 horas.Rendimiento: 0,75 g.
La determinación cuantitativa de los grupos bencilo presentes a lo largo de la cadena de la muestra
se realizó mediante análisis de RMN y cromatografía de gases.
Ejemplo 7:
Espuma de características en medio acuoso del derivado preparado en el Ejemplo 4.
30 mg del producto del Ejemplo 4 se disuelven en 20 ml de agua y la solución resultante se agita
vigorosamente durante 30 segundos en un tubo de 100 ml calibrado con una tapa hermética.
La relación entre el volumen de espuma se mide después de 10 segundos y el volumen de la parte
de abajo de fase líquida fue 02:05. La espuma se prolongó durante muchos días, aunque con un
volumen menor.
La adición de NaCl a la solución hace que sea nublado, pero no tiene mucha influencia en el
volumen de la espuma.
Ejemplo 8:
Proceso para la producción de microesferas a partir de ésteres parciales de PGA
Un éster parcial de PGA, descrito en el ejemplo 2, se disuelve en un disolvente aprótico tal como
dimetilsulfóxido, a una concentración que varía entre 5 y 10% peso / volumen, generalmente 7%
w / v Una vez que el polímero se ha solubilizado, un polipéptido tal como la insulina humana, a la
concentración conjunto, aquí 5 UI por mg de polímero, se añade a la solución. La mezcla obtenida
se hará referencia en lo sucesivo como la fase discontinua. Al mismo tiempo, una mezcla de aceite
mineral de alta viscosidad que contiene Arlacel, un agente tensioactivo no iónico, al 1% w / v, se
prepara en un reactor. Esta mezcla se denominará en lo sucesivo como la fase continua. Se
mantiene a una temperatura controlada de 25 ° C y se agitó a una velocidad de 1000 RPM,
mientras que la fase discontinua se ha descrito anteriormente se añade a la misma. La
emulsificación de las dos fases es instantánea en estas condiciones. La relación entre las dos
fases (discontinua y continua) es aproximadamente 01:16. Después de 15 minutos se añade •
agitación, acetato de etilo. Este disolvente puede ser mezclado perfectamente con las dos fases de
la emulsión, pero no es un disolvente para el polímero o el polipéptido de insulina humana. Se ha
demostrado que para obtener la extracción completa de DMSO, el volumen del disolvente de
extracción debe ser dos veces y media el volumen total de la emulsión. Para facilitar la extracción,
la velocidad de agitación debe ajustarse a 1.400-1.500 rpm durante 10 minutos y después se
redujo a 500 rpm. La suspensión así obtenida se bombea con una bomba de tornillo, mientras que
todavía se agitaba, en una prensa de filtro en el que la presión se ha ajustado a 1 atmósfera. Una
vez que la filtración es completa, n-hexano se bombea en el filtro, este es un disolvente con la
doble acción de secar la preparación y de solubilizar cualquier residuo de tensoactivo que pueden
estar presentes en la superficie de las microesferas. El producto se recoge a continuación en
contenedores adecuados y almacenado a 4 ° C.En estas condiciones de trabajo, el tamaño medio
de las partículas es de 15 micras
La cantidad de insulina incorporada es de 4 IU por mg de microesferas.
Ejemplo 9:
Proceso para la producción de microesferas a partir de ésteres parciales de PGA.
Un éster parcial de PGA, se describe en el Ejemplo 2, se disuelve en un disolvente aprótico tal
como dimetilsulfóxido a una concentración que varía entre 5 y 10% peso / volumen, generalmente
7% w / v La solución obtenida se hará referencia en lo sucesivo como la fase discontinua. Al mismo
tiempo, una mezcla de aceite mineral de alta viscosidad que contiene Arlacel, un agente
tensioactivo no iónico, a una concentración de 1% w / v se prepara en un reactor. Esta mezcla se
denominará en lo sucesivo como la fase continua. Esta mezcla se mantiene a una temperatura de
25 ° C, se agitó a una velocidad de 1000 RPM, y a ella se añade la fase continua, preparado como
se ha descrito anteriormente. La emulsificación de las dos fases es instantánea en estas
condiciones. La relación entre las dos fases (discontinua y continua) es aproximadamente de 1 a
16. Después de 15 minutos de agitación, se añadió acetato de etilo. Este disolvente puede ser
mezclado perfectamente con las dos fases de la emulsión, pero no es un disolvente para el
polímero. Se ha demostrado que, para obtener extracción completa el volumen del disolvente de
extracción debe ser dos veces y media el volumen total de la emulsión. Para facilitar la extracción,
la velocidad de agitación debe ajustarse a 1.400-1.500 rpm durante 10 minutos, después se reduce
a 500 RPM. La suspensión obtenida de este modo continúa en agitación, mientras que se bombea
mediante una bomba de tornillo en una prensa iltrar donde la presión se ha ajustado a 1
atmósfera. Una vez que la filtración es completa, n-hexano se bombea en el filtro, este es un
disolvente con la doble acción de secar la preparación y solubilizar cualquier residuo de tensoactivo
que pueden estar presentes en la superficie de las microesferas. El producto se recoge a
continuación en contenedores adecuados y almacenado a 4 ° C. Las microesferas así obtenida se
suspenden en una solución de tampón fosfato que contiene una concentración de insulina de tal
manera que se alcanza un título de proteína de 5 UI por mg de microesferas
suspendidas. Después de 15 minutos de agitación por un sistema semiautomático, el recipiente se
sumergió en nitrógeno líquido hasta que la suspensión está completamente congelado.
Una vez congelado, que se liofiliza durante 24 horas y el producto liofilizado se almacena a
continuación a 4 ° C. El tamaño de las partículas es de 15 micras. La cantidad de insulina
incorporada es de 5 UI por mg de microesferas.
Ejemplo 10
Preparación de gránulos de ésteres de PGA o PGA-
Me-x
El éster parcial de PGA, preparado como se describe en el Ejemplo 2, se granula en un granulador
de lecho fluido. El polímero que es para formar los gránulos se muele a un tamaño de partícula
entre 10 y 50 micras. El polvo así obtenido se introduce en un reactor y se mantiene en suspensión
de vórtice con el aire, con el fin de obtener una mezcla homogénea.Después de 5 minutos, una
solución de líquido de granulación, agua que contiene alginato de sodio a una concentración de
aproximadamente 0,5% w / v, se nebuliza sobre la suspensión. Las partículas de polímero se
expanden lentamente alrededor de las gotitas que sirven como núcleos de condensación.
Durante esta última operación el aire se calienta a 100 ° C para permitir que el agua se evapore de
los formadores de gránulos y para obtener gránulos secos como producto final. Es posible obtener
gránulos con dimensiones entre 0,5 mm y 1,5 mm, dependiendo de las dimensiones del atomizador
y la presión de nebulización.
Ejemplo 11
Preparación de granulados a base de mezclas suaves de ésteres de PGA o PGA-Me-x y aditivos.
El éster parcial de PGA, preparado como se describe en el Ejemplo 2, se granula con un
granulador de lecho fluido.
El polímero que es para formar los gránulos se muele a un tamaño de partícula entre 10 y 50
micras. El polvo así obtenido se introduce junto con excipientes usados comúnmente en productos
granulados, tales como alginato de sodio, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, etc, en un
reactor y se mantiene en suspensión de vórtice con el aire, con el fin de obtener una mezcla
homogénea. Después de 5 minutos, una solución de líquido de granulación, agua que contiene
alginato de sodio a una concentración de aproximadamente 0,5% w / v, se nebuliza sobre la
suspensión. Las partículas de polímero se expanden lentamente alrededor de las gotitas que sirven
como núcleos de condensación.
Durante esta última operación el aire se calienta a 100 ° C para permitir que el agua se evapore de
los formadores de gránulos y para obtener gránulos secos como producto final. Es posible obtener
gránulos con dimensiones entre 0,5 mm y 1,5 mm, dependiendo de las dimensiones del atomizador
y la presión de nebulización.
Ejemplo 12:
Características emulsionantes en medio acuoso del derivado descrito en el Ejemplo 4.
A 5 ml de una solución acuosa que contiene 1% en peso del derivado descrito en el Ejemplo 4, se
añaden 0,5 ml de aceite de cacahuete.
La mezcla se trata con un sonicador Vibracell (Sonics & Materials, EE.UU.) y se forma una
emulsión por sonicación a la mínima potencia durante unos 3 minutos. La emulsión resultó ser
estable durante más de 40 días cuando se almacena a 4 ° C.
CITAS DE PATENTES
Patente citada
Fecha de Presentació
n
Fecha de publicación
Solicitante
Título
JP49039192B *
Título no disponible
JP50023671B *
Título no disponible
NL63942C *Título no disponible
SU584012A1 *
Título no disponible
Patente citada
Fecha de Presentació
n
Fecha de publicación
Solicitante
Título
US3326760 *17 de mayo 1966
20 de junio 1967
Synergistics, Inc.
Terapia poligalacturonato salicilato de colina
* Citada porción ExaminadorOTRAS CITAS
Referencia
1 *BASE DE DATOS WPI Semana 7446, Derwent Publications Ltd., Londres, GB; AN 80270V y JP, B, 49 039 192 (NIPPON CHEMICAL KK) 23 de octubre 1974
2 *BASE DE DATOS WPI Semana 7536, Derwent Publications Ltd., Londres, GB; AN 59703W y JP, B, 50 023 671 (NIPPON CHEMICAL IND KK) 09 de agosto 1975
3 *BASE DE DATOS WPI Semana 7844, Derwent Publications Ltd., Londres, GB; AN 79576A y SU, A, 584 012 (AS KIRG ORG CHEM) 01 de diciembre 1977
* Citada porción ExaminadorCITADA PORCIÓN
Patente citanteFecha de
Presentación
Fecha de publicación
Solicitante
Título
WO1995003786A2 *
29 de julio 1994
09 de febrero 1995
Benedetti, Luca
Nuevas composiciones farmacéuticas para uso tópico que contiene ácido hialurónico y sus derivados
US6129956 * 07 de febrero 1996
10 de octubre 2000
Fidia Advanced Bioplymers, Srl
Proceso para el recubrimiento de objetos con ácido hialurónico,
Patente citanteFecha de
Presentación
Fecha de publicación
Solicitante
Título
derivados de los mismos, y polímeros semisintéticos
* Citada porción ExaminadorCLASIFICACIONES
Clasificacion internacional
A61K8/49 , A61K8/72 , A61K9/16 , A23L1/05 , A61K8/11 , C11D3/22 , A61K47/48 , A61Q19/00 , A23L1/0524 , C08B37/00 , C09K3/00 ,C08B37/06 , A61K8/04 , A61K47/36 , A61K8/41 , A61K8/73
Clasificacion cooperativa
A61K9/1652 , A61K47/36 , A61K8/0204 , A61K47/4823 , A23L1/0524 , B82Y5/00 , A61K47/48969 , C08B37/0045
Clasificacion europea
B82Y5/00, A61K8/02A, A61K47/48K8, A61K47/48W18B, A23L1/0524, A61K9/16H6F, A61K8/73, A61K47/36, C08B37/00M5, A61Q19/00