insulina y farmacos antidiabeticos, mayo 2014
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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
Mayo, 2014
INSULINA Y INSULINA Y FARMACOS ANTIDIABETICOSFARMACOS ANTIDIABETICOS
PáncreasPáncreasIslote de Islote de
LangerhansLangerhans
Vaso Vaso sanguíneosanguíneo
INSULINAINSULINA
Célula betaCélula beta
Fibra muscularFibra muscular
GLUCOSAGLUCOSA
INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades
INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades
INSULINA+
péptido C
ProinsulinaProinsulina
PreproinsulinaPreproinsulina
Insulina
Proinsulina
Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775.
INSULINAINSULINAMecanismo de secreciónMecanismo de secreción
Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
Insulina Insulina (mU/l)(mU/l)
Glucosa Glucosa (mg/dL)(mg/dL)
INSULINAINSULINASecreción en condiciones fisiológicasSecreción en condiciones fisiológicas
Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.
INSULINAINSULINAVías de señalizaciónVías de señalización
EFECTOS EFECTOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS
DE LA INSULINADE LA INSULINA
Metabolismo
Tejido Hígado Tejido adiposo Músculo
Carbohidratos
Inhibe la gluconeogénesisInhibe la glucogenólisisEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis
Aumenta captación de glucosaEstimula síntesis de glicerol
Aumenta captación de glucosaEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis
Lípidos Estimula la lipogénesisInhibe la lipólisis
Estimula síntesis de triglicéridosEstimula síntesis de ácidos grasosInhibe la lipólisis
Proteínas Inhibe catabolismo proteico
Estimula la captación de aminoácidosEstimula síntesis proteica
OTROS EFECTOS Favorece la síntesis de ADN y proliferación celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. Riñón: favorece reabsorción de Na y agua. Gónadas: favorece esteroidogénesis. Acción vasodilatadora.
INSULINAINSULINAEfectos fisiológicos - farmacológicosEfectos fisiológicos - farmacológicos
1. Diabetes tipo 1– Autoinmune– Ideopática
2. Diabetes tipo 23. Otros tipos específicos
– Defectos genéticos en la función de la célula beta– Defectos genéticos en la acción de la insulina– Enfermedades del páncreas
• Pancreatitis • Neoplasia• Fibrosis Quística• Trauma/Pancreatectomía, etc
– Endocrinopatías• Acromegalia• Sindrome de Cushing• Feocromocitoma• Hipertiroidismo, etc
– Inducida por químicos y fármacos • Glucocorticoides • Hormonas tiroideas• Agonistas beta adrenérgicos• Tazidas, etc
– Infecciones • Rubeola congénita, • Citomegalovirus, etc
– Sindromes genéticos asociados a diabetes – Sindrome de Down – Sindrome deTurner– Sindrome de Klinefelter, etc
4. Diabetes mellitus gestacional
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association.
2013. Diabetes Care, 36(1):S67-74.
DIABETES DIABETES MELLITUSMELLITUS
Clasificación etiológicaClasificación etiológica
DIABETES MELLITUS TIPO 1DIABETES MELLITUS TIPO 1
Diabetes Mellitus insulino-dependiente. Representa el 5 – 10% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secreción de insulina endógena. Se ha relacionado con etiología autoinmune. Predisposición genética; factores ambientales.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINAREEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA
DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus no insulino-dependiente. Representa el 90 – 95% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer en la etapa adulta. Deficiencia relativa en la secreción de insulina
endógena. Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
SECRETAGOGOS DE INSULINA SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU)(sulfonilureas, no-SU)
SENSIBILIZADORES DE INSULINA SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas)(biguanidas, glitazonas)
POTENCIADORES DE LAS INCRETINASPOTENCIADORES DE LAS INCRETINAS
INSULINAINSULINA
DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS
DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2
DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Historia NaturalHistoria Natural
Ismail-Beigi F. Pathogenesis and Glycemic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: A physiological Approach. Arch Iran Med. 2012; 15(4):239 – 246.
DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUSComplicacionesComplicaciones
Principales causas de muerte diagnosticadas en Venezuela, año 2010
1. Enfermedades cardíacas (20.99% = 29.078) 2. Cáncer (15,30% = 21.185)3. Enfermedades cerebrovasculares (7,68% = 10.642)4. Suicidios y homicidios (7,12% = 9.817)5. Diabetes (6.89% = 9.537 fallecidos)
• DM tipo 1: 0,19% • DM Tipo 2: 4,67%• No especificada: 1,8%
Anuario de Mortalidad, 2010, MPPS.http://www.mpps.gob.ve
SE ESTIMA QUE EN VENEZUELA HAY ENTRE 1.500.000 Y SE ESTIMA QUE EN VENEZUELA HAY ENTRE 1.500.000 Y 1.800.000 PACIENTES DIABÉTICOS (50% NO ESTÁN 1.800.000 PACIENTES DIABÉTICOS (50% NO ESTÁN
DIAGNOSTICADOS)DIAGNOSTICADOS)
CAUSAS DE MUERTE EN VENEZUELACAUSAS DE MUERTE EN VENEZUELAESTADISTICAS AÑO 2010ESTADISTICAS AÑO 2010
TRATAMIENTO TRATAMIENTO SUSTITUTIVOSUSTITUTIVO
CON INSULINACON INSULINA
PREPARADOS DE INSULINAPREPARADOS DE INSULINA
• SEGÚN SU DURACIÓN DE ACCIÓN: – Ultrarrápida.– Rápida.– Intermedia– Prolongada.
Insulina humana recombinante
Análogos de la insulina humana
ANALOGOS DE LA INSULINAANALOGOS DE LA INSULINA
Owens D. 2002. New horizons – alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-540.
INSULINA REGULAR(pico: 2-4 horas)
ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDA
(pico: 1-2 horas)
INSULINA REGULAR Y ANALOGOS INSULINA REGULAR Y ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDADE ACCION ULTRARRAPIDA
Inyección SC de Glargina (solución
ácida, pH 4,0)
Microprecipitación en el tejido subcutáneo
(pH 7,4)
Liberación lenta a partir de los microprecipitados
GLARGINAGLARGINA
Acción Acción prolongadaprolongada
GLARGINAGLARGINAMecánica de liberación sostenidaMecánica de liberación sostenida
Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados
Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.
Representación gráfica del comienzo y duración de acción Representación gráfica del comienzo y duración de acción de los diferentes preparados de insulinade los diferentes preparados de insulina
INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados
Sitio de inyección
La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rápida absorción, le siguen glúteos y muslos (SC)
Profundidad La inyección IM es absorbida más rápidamente que la SC.
Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorción si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta
pH del preparado
La absorción es más rápida con preparados de pH neutro
Flujo sanguíneo en el sitio de inyección
Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguíneo y por ende su absorción. En posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas
INSULINAINSULINAFactores que influyen en su absorciónFactores que influyen en su absorción
INSULINADispositivos de administración
INSULINAINSULINADispositivos de administraciónDispositivos de administración
Viales
Plumas o bolígrafos
Bomba de insulina
HIPOGLICEMIAHIPOGLICEMIA
Efecto adverso más frecuente. Efecto adverso más frecuente.
Puede deberse a exceso absoluto Puede deberse a exceso absoluto
o relativo de insulina.o relativo de insulina.
INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos
Áreas de depresión en la piel, en sitios de inyección
de insulina
Imagen de RM que muestra pérdida del
tejido adiposo SC en el sitio de inyección
Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolución). Régimen de insulina: NPH +
insulina rápida. 20 años sin acudir a consulta.
Diagnóstico: lipohipertrofia inducida por insulina.
Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl
J Med. 361;19.
Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med. 2012;
366:e9
LIPODISTROFIALIPODISTROFIALipoatrofia-lipohipotrofiaLipoatrofia-lipohipotrofia
LipohipertrofiaLipohipertrofia
INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos
Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolución, tratada con insulina lispro.
REACCIONES ALÉRGICASREACCIONES ALÉRGICASLocales o sistémicas (raras)Locales o sistémicas (raras)
Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin. Book Reviews. N Engl J Med
358(9):975-976
RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINAAnticuerpos antiinsulina.Anticuerpos antiinsulina.
EDEMAEDEMARetención hidrosalina.Retención hidrosalina.Transitorio y reversibleTransitorio y reversible
AUMENTO DE PESOAUMENTO DE PESOEfecto adverso “per se” oEfecto adverso “per se” omejor control metabólico ?mejor control metabólico ?
INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos
HIPOKALEMIAHIPOKALEMIA(sin depleción de potasio)(sin depleción de potasio)Aumento de la entrada Aumento de la entrada
de Kde K++ a la célula a la célula
DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensación aguda.
DM tipo 2 en caso de: Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales. En las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc.
Diabetes secundaria a enfermedad pancreática
Diabetes gestacional
INSULINAINSULINAIndicacionesIndicaciones
Régimen fisiológico o INTENSIVORégimen fisiológico o INTENSIVO
ESQUEMAS DE ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINATRATAMIENTO CON INSULINA
Régimen no fisiológicoRégimen no fisiológico
FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTEHIPERGLICEMIANTE
AdrenalinaAdrenalinaGlucocorticoidesGlucocorticoides
DiuréticosDiuréticosAntipsicóticosAntipsicóticos
Agonistas beta adrenérgicosAgonistas beta adrenérgicosFenitoínaFenitoína
Opioides, entre otros.Opioides, entre otros.
FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTEHIPOGLICEMIANTE
SalicilatosSalicilatosBeta bloqueantesBeta bloqueantes
ClofibratoClofibratoTeofilinaTeofilina
SulfonamidasSulfonamidasAINEs, entre otros.AINEs, entre otros.
INSULINAINSULINAInteracciones farmacológicasInteracciones farmacológicas
ANTIDIABETICOSANTIDIABETICOSORALESORALES
MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KMODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATPATP
Son SECRETAGOGOS DE INSULINA.
Existen dos tipos:• SULFONILUREAS (SU)SULFONILUREAS (SU)
– Primera generación:Primera generación:• TolbutamidaTolbutamida• Clorpropamida Clorpropamida • Tolazamida Tolazamida • AcetohexamidaAcetohexamida
– Segunda generación:Segunda generación:• Glibenclamida Glibenclamida • GliclazidaGliclazida• Glipizida Glipizida • GlimepiridaGlimepirida
• NO – SULFONILUREASNO – SULFONILUREAS– RepaglinidaRepaglinida– NateglinidaNateglinida
Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26
MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KMODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATPATP
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
Fármaco Vida media
(h)
Fijación a proteínas
(%)
Metabolitos Excreción renal (% de
la dosis)
Duración de efecto
Dosis diaria (mg)
Número de
dosis/día
PRIMERA GENERACIÓN
AcetohexamidaTolbutamidaTolazamidaClorpropamida
3.5-114.0-25
724-48
95-97
88-96
Activos e inactivosInactivosInactivos y activosActivos e inactivos
601009560
12-186-12
12-1820-60
500-1500500-3000100-1000100-500
22-31-21
SEGUNDA GENERACIÓN (100 veces más potentes que los de primera generación)
GlibenclamidaGlicazidaGlimepiridaGlipizida
10-1612
9.2 3-7
9994
>9992-99
InactivosInactivosActivos e inactivosInactivos
5060-70
6068
10-246-24
16-246-12
1.5-2080-240
2-82.5-30
1-21-21
1-2Tomado de: Florez J. Farmacología Humana. Elservier Masson. 5ta edición. 2008
SULFONILUREASSULFONILUREASCaracterísticas farmacocinéticaCaracterísticas farmacocinética
• Administradas solas o en combinación con metformina, glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, GLP1-RA, inhibidores de la α-glucosidasa o insulina.
• PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: – Embarazo y lactancia.– DM tipo 1.– Disfunción hepática moderada o severa.– Disfunción renal moderada o severa.
SULFONILUREASSULFONILUREAS
• HIPOGLICEMIA: Efecto adverso más frecuente (+ SU de vida media larga). Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de función hepática y/o renal, pacientes de edad avanzada.
• Aumento de peso.
• Otros efectos adversos menos frecuentes: náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia, entre otros.
• Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia.
SULFONILUREASSULFONILUREASEfectos adversosEfectos adversos
SULFONILUREASSULFONILUREASInteraccionesInteracciones
ClofibratoSalicilatos
Sulfonamidas
Desplazan a las SU de las proteínas
plasmáticas
AlopurinolProbenecid
FenilbutazonaSalicilatos
Sulfonamidas
Disminuyen su excreción urinaria y
la de sus metabolitos
DicumarolCloramfenicol
Inhibidores de la MAOFenilbutazona
Reducen el metabolismo
hepático de las SU
INCREMENTAN LA ACCION INCREMENTAN LA ACCION HIPOGLICEMIANTE DE LAS HIPOGLICEMIANTE DE LAS
SULFONILUREASSULFONILUREAS
• Comienzo de acción más rápido que las SU y vida media más corta, se deben tomar 10min antes de las comidas.
• Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial.
• FarmacocinéticaFarmacocinética::
• Precauciones:Precauciones: disfunción hepática, insuficiencia renal (repaglinida)
• Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU)
• Pueden utilizarse en combinación con biguanidas y glitazonas.
Fármaco Biodisponibilidad
Unión a proteína
s
Metabolismo
Excreción Vida medi
a
REPAGLINIDA
56% 98% Hepático Fecal (90%)
1 h
NATEGLINIDA
70% 97% Hepático Renal (16%)
1.5 h
NO SULFONILUREASNO SULFONILUREASRepaglinida y NateglinidaRepaglinida y Nateglinida
• ACCIONES:ACCIONES:
– Disminuye la producción hepática de glucosa
– Mejora la sensibilidad periférica a la insulina
– Disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal
BIGUANIDASBIGUANIDASMETFORMINAMETFORMINA
• FARMACOCINÉTICA:FARMACOCINÉTICA: Administración oral, no se une a proteínas,
no es metabolizada, excreción renal sin cambios. Vida media: 2-
3h.
• EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensión abdominal,
anorexia, diarrea, sabor metálico (10-15%). Menos frecuentes:
riesgo de acidosis láctica (MÁS TEMIDO), mala-absorción de
vitamina B12 y folato. Rara vez causa hipoglicemia.
• CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES: Cetoacidosis diabética, deshidratación,
disfunción renal (depuración de creatinina <50ml/min),
disfunción hepática, alcoholismo, enfermedad cardíaca, pulmonar
y vascular periférica.
• Utilizada sola o en combinación con secretagogos de insulina (SU,
no-SU), glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, agonistas del GLP1 o
insulina.
BIGUANIDASBIGUANIDASMETFORMINAMETFORMINA
Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.
TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASMecanismo de acciónMecanismo de acción
• Mejoran sensibilidad periférica a la insulina.
• Reducen la lipólisis en el tejido graso.
• Inhiben gluconeogénesis hepática.
• Favorecen glucogenogénesis en músculo.
• Aumentan la síntesis y expresión de GLUT4 (adipocito y músculo).
• Inhiben liberación de leptina y TNF-α por el adipocito.
Son ligandos del receptor PPARSon ligandos del receptor PPARγγ
EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS:
• Aumento de peso,
• Edema periférico,
• Anemia,
• Hepatitis.
• Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. ↑ riesgo de fractura (reducen osteogénesis).
CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES:
Daño hepático, insuficiencia cardíaca moderada o grave, embarazo
Fármaco Biodisponibilidad
Unión a proteín
as
Metabolismo Excreción Vida media
ROSIGLITAZONA
99% 99% Hepático(metabolitos
inactivos)
Renal (64%)Fecal (23%)
3-4 h
PIOGLITAZONA 80% 99% Hepático(metabolitos
activos)
Renal y fecal
5-6 h(16-24
h)
TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONAROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA
MECANISMO DE ACCIÓN:MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición competitiva de las enzimas alfa glucosidasas
presentes en intestino, ↓ absorción de carbohidratos.
INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL
Enterocito
Microvellosidades
Oligosacárido
Oligosacárido
Glucosa
Microvellosidad α glucosidasa
ACARBOSAACARBOSA
ACARBOSAACARBOSA
α glucosidasa
MIGLITOLMIGLITOL(inhibidor de la α glucosidasa)
Borde en cepillo (intestino delgado)
Glucosa
Glucosa
Circulación Circulación
Comida
Diabético
Con tratamientoG
lice
mia
INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL
• Se administran por vía oral, al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos.
• Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM, con otros antidiabéticos orales, insulina o ambos; no como monoterapia.
• Reducen la progresión de la intolerancia a la glucosa hacia la DM tipo 2
• EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS: – Flatulencia, – Diarrea, – Dolor y distensión abdominal,– Aumento de niveles de enzimas hepáticas.
• CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES:– Enfermedad inflamatoria intestinal. – Evitarse en insuficiencia hepática.
Fármaco Absorción
Metabolismo Excreción
ACARBOSA
<2% Degradado por bacterias intestinales
Renal y fecal
MIGLITOL 90% No se metaboliza Renal
INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL
POTENCIADORES POTENCIADORES DE INCRETINASDE INCRETINAS
INCRETINOMODULADORESINCRETINOMODULADORES
EFECTO INCRETINAEFECTO INCRETINA
Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470–512.
SECRECION DE INCRETINASSECRECION DE INCRETINAS
Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010)
25:1207–1217.
ACCIONES DEL GLP-1ACCIONES DEL GLP-1
• Aumenta secreción de insulina
• Disminuye secreción de
glucagon
• Retarda el vaciamiento gástrico
• Disminuye el apetito (mediador
de la saciedad en SNC)
• Aumenta masa de células β
pancreáticas y mejora su
función (modelos animales)
INCRETINOMIMÉTICOS (análogos del GLP-1)
EXENATIDE LIRAGLUTIDE
INHIBIDORES DE LA DDP-4 Incretinofacilitadores
SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA
ESTRATEGIAS TERAPEUTICASESTRATEGIAS TERAPEUTICASBASADAS EN EL EFECTO INCRETINABASADAS EN EL EFECTO INCRETINA
INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOSEXENATIDEEXENATIDE
MECANISMO DE ACCIÓN: Agonista del receptor de GLP-1
FARMACOCINÉTICA: Administración: SC. T1/2: 2-4h. Excreción renal
FORMA DE PRESENTACIÓN: solución inyectable (5mcg/dosis, 10mcg/dosis)
EFECTOS ADVERSOS:
– Náuseas 15-30% (ceden espontáneamente)
– Hipoglicemia, cuando se asocia con otros fármacos hipoglicemiantes.
– Otros: vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo.
– Producción de anticuerpos contra el fármaco (40%).
CONTRAINDICACIONES:
– Enfermedad GI severa
– IR severa.
Monstruo de Gila
Parámetros Agonistas GLP-1R de acción corta Agonistas GLP-1R de acción larga
Compuesto Exenatide Liraglutide
Vida media 2–5 h 12 horas – varios días
Efectos
Niveles de glicemia en ayunas
Reducción moderada Reducción marcada
Hiperglicemia postprandial Reducción marcada Reducción moderada
Secreción de glucagon Reducción Reducción
Vaciamiento gástrico Retardo Sin efecto
Presión arterial Reducción Reducción
Frecuencia cardíacaSin efecto o incremento leve (0–2bpm)
Incremento moderado (2–5bpm)
Reducción de peso 1–5 kg 2–5 kg
Inducción de náuseas20–50% ceden lentamente (semanas a meses)
20–40%ceden rápidamente (4–8 semanas)
INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOS
Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology
Fármaco Biodisponibilidad
Excreción
Vida media
Efectos adversos Precaución
Sitagliptina
87% Renal (70% sin cambios)
11-14 h Vómitos, náuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU.
Disfunción renal moderada o
severa
Vildagliptina
85% Renal (85%)Fecal (15%)
2-3 h Mareos, cefalea, edema, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio
superior y artralgia. Menos frecuente disfunción
hepática
Contraindicada en: insuficiencia hepática, e IR moderada o
grave
Saxagliptina
75% Renal (75%)
2-3h Infección de tracto respiratorio superior y
urinario, gastroenteritis, cefalea, vómitos, mareos,
lesiones cutánea. Reacciones de hipersensibilidad,
pancreatitis
IH moderada. Contraindicada en IH grave. Ajustar dosis en
IR
Linagliptina
30% Heces (80%)
12h Reacciones de hipersensibilidad (urticaria,
angioedema, broncoespasmo y reacciones adversas
cutáneas)
INHIBIDORES DE LA DPP-4INHIBIDORES DE LA DPP-4
AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4
Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6)
Agonista del GLP-1R Inhibidor de la DDP-4
Administración SC Administración oral
Resistente a la acciónde la enzima DPP-4
Inhibe la acciónde la enzima DPP-4
Niveles farmacológicosAlarga la vida media de eliminación del GLP-1 endógeno (niveles fisiológicos)
Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)
Efectos digestivos y sobre el apetito:Promueve la saciedad, ↓ consumo de alimentosRetarda el vaciamiento gástrico
Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)
Efectos digestivos y sobre el apetito:NINGUNO
Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso (++) Bajo riesgo de hipoglicemia
Efectos adversos más comunes: Trastornos digestivos (náuseas)
Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso Bajo riesgo de hipoglicemia
Efectos adversos más comunes: Nasofaringitis, cefalea
HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA
PANCREAS
Disminución de la secreción de insulina
MUSCULO
Disminución de la captación periférica de glucosa
HIGADO
Aumento de la producción hepática de glucosa
DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Correlación: fisiopatología-farmacoterapiaCorrelación: fisiopatología-farmacoterapia
Absorción de glucosa
APARATO DIGESTIVO
ACARBOSA ACARBOSA MIGLITOLMIGLITOL
METFORMINAMETFORMINAROSIGLITAZONA ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONAPIOGLITAZONA
SECRETAGOGOS SECRETAGOGOS DE INSULINADE INSULINA
INHIBIDORES DE LA ALFA INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASAGLUCOSIDASA
(ACARBOSA, MIGLITOL)(ACARBOSA, MIGLITOL)Retardan la absorción de Retardan la absorción de
carbohidratoscarbohidratos
SECRETAGOGOS DE SECRETAGOGOS DE INSULINAINSULINA
SULFONILUREASSULFONILUREASNO-SULFONILUREASNO-SULFONILUREAS
Estimulan la secreción de insulinaEstimulan la secreción de insulina
SENSIBILIZADORES DE INSULINASENSIBILIZADORES DE INSULINA(METFORMINA Y GLITAZONAS)(METFORMINA Y GLITAZONAS)Reducen la excesiva producción Reducen la excesiva producción
hepática de glucosa.hepática de glucosa.Reducen la resistencia a la insulinaReducen la resistencia a la insulina
Tejido adiposo Músculo
INCRETINOMODULADORESINCRETINOMODULADORESAGONISTAS GLP-1*AGONISTAS GLP-1*
INHIBIDORES DPP-IVINHIBIDORES DPP-IV• Mejoran la secreción de insulina Mejoran la secreción de insulina
dependiente de glucosa. dependiente de glucosa. • Retardan el vaciamiento gástricoRetardan el vaciamiento gástrico**
INSULINA HUMANA Y INSULINA HUMANA Y ANALOGOS DE LA INSULINAANALOGOS DE LA INSULINA
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Inzucchi y col. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of ADA and EASD. Diabetes Care. 2012
““Lo que sabemos es una gota de Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el agua; lo que ignoramos es el
océano”océano” Isaac Newton
El principal reto del tratamiento es lograr normalizar las cifras de glicemia, reduciendo así el riesgo de complicaciones asociadas a la diabetes, sin aumentar con ello el riesgo de hipoglicemia.