Hipoglucemia delrecién nacido

Revisión efectuada porAnthony F Williams, DPhil, FRCP

Catedrático y consultor en NeonatologíaFacultad de Medicina del St. George Hospital

Londres, Reino Unido

Atención Integrada a las EnfermedadesPrevalentes de la Infancia

Programa de Enfermedades TransmisiblesDivisión de Prevención y Control de Enfermedades

Organización Pan Americana de la SaludOrganización Mundial de la Salud

Documento Original WHSCHD97.1 “Hipoglucemia del Recién Nacido”, Organización Mundial de Salud, Ginebra,Suiza. La traducción, impresión y distribución de la versión en español estuvo a cargo de la Unidad de AtenciónIntegrada a las Enfermedades Prevalentes de la Infancia, Programa de Enfermedades Transmisibles, Divisiónde Prevención y Control de Enfermedades

La Organización Mundial de la Salud (OMS) se reserva todos los derechos sobre este documento. La presenteedición no es una publicación oficial de la OMS y se puede comentar, resumir, reproducir o traducir libremente, enparte o en su totalidad, pero no para la venta o para utilizarla a la vez con fines comerciales.

Las opiniones expresadas en los documentos por autores cuyo nombre se menciona son de la responsabilidadexclusiva de estos.

Tabla de contenido

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Agradecimientos 2

Normas resumidas para la prevención y el manejo 3

Resumen 6

1. ANTECEDENTES HISTÓRICOS 9

1.1 Características de la hipoglucemia 9

1.2 Hipoglucemia “sintomática” y “asintomática” 10

1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales 11

2. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIÓN METABÓLICA AL NACER 11

2.1 El ambiente fetal nutricional y metabólico 11Cuadro 1. Efectos metabólicos de la insulina 12

2.2 Regulación de la concentración de glucosa sanguínea después del nacimiento 12Cuadro 2. Hormonas contrarreguladoras 13

2.3 Procesos metabólicos al nacer: función de la insulina y de los sustratos distintos de la glucosa 15

2.4 Homeostasis anormal de la glucosa 17Cuadro 3. Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente 22

3. EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 23

3.1 Anatomía patológica del daño cerebral asociado con la hipoglucemia 23

3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia 23

3.3 Resumen 24

4. DEFINICIÓN DE HIPOGLUCEMIA 26Cuadro 4. Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal 27

4.1 Definición estadística 27

4.2 Definición metabólica 29

4.3 Definición neurofisiológica 29

4.4 Definición basada en el desarrollo del sistema nervioso. 30

4.5 Resumen 31

5. TAMIZAJE 32

5.1 Métodos para medir la concentración de glucosa sanguínea y plasmática 32

5.2 Eficacia del tamizaje basado en los métodos de tiras reactivas 35Cuadro 5. Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con métodos de tiras reactivas 36

5.3 Incidencia de la hipoglucemia 36

5.4 Resumen: ¿es necesario el tamizaje de la hipoglucemia? 37

6. PREVENCIÓN 39

6.1 Factores relacionados con el parto 39

6.2 Pautas de alimentación 39

6.3 Aditivos para las tomas de leche 44

6.4 Lactantes que no pueden ser alimentados 44

7. TRATAMIENTO 46

7.1 Alimentación enteral 46

7.2 Tratamiento intravenoso 47

7.3 Medicamentos 48

8. INVESTIGACIÓN 49

8.1 ¿Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del sistema nervioso? 49

8.2 ¿Qué relación existe entre la ingestión temprana de leche materna y las concentraciones plasmáticas de sustratos metabólicos? 49

8.3 ¿Cuál es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países menos desarrollados? 49

8.4 ¿Cuál concentración umbral de glucosa sanguínea puede considerarse “sin riesgo” para un lactante de pretérmino? 49

8.5 ¿Cuál es la función de la administración de glucagon en la prevención y el tratamiento de la hipoglucemia neonatal? 50

8.6 ¿Es la leche materna más cetogénica que la leche maternizada? En caso afirmativo, ¿por qué? 50

8.7 ¿Qué función desempeña la medición de otros sustratos en la toma de decisiones clínicas? 50

8.8 Bebés pequeños para la edad gestacional (PEG). 51

Referencias 52

AgradecimientosSe agradece cumplidamente a las siguientes personas que se hayan dado tiempo para leer unborrador anterior de este trabajo y para hacer observaciones útiles y constructivas: Profa. AnnaAlisyahbana (Indonesia), Prof. A. Aynsley-Green (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dr.Anthony Costello (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dra. Armida Fernandes (Bombay), Dra.Jane Hawdon (Hospitales del University College, Londres), Prof. W.W. Hay (Colorado), Dra.Jane E. McGowan (Pensilvania), Dr. A. Mehta (Dundee), Dr. M. Ward Platt (Newcastle) y Dr.S.N. Vani (Ahmedabad).

Normas resumidas para la prevención y el manejo

1. La lactancia materna temprana y exclusiva es un medio inocuo de satisfacer lasnecesidades nutricionales de los recién nacidos de término sanos en todo el mundo.

2. Los recién nacidos de término sanos que se están amamantando a libre demanda nonecesitan someterse a tamizaje de la hipoglucemia, ni necesitan ningún alimento o líquidocomplementario.

3. Los recién nacidos de término sanos no contraen hipoglucemia “sintomática” comoresultado simplemente de la subalimentación. Si un lactante presenta signos indicativos dehipoglucemia (véase el punto 17), hay que buscar un trastorno subyacente. La detección y eltratamiento de la causa es tan importante como la corrección del nivel de la glucemia.

4. Además de la lactancia materna, la protección térmica (el mantenimiento de unatemperatura corporal normal) es necesaria para prevenir la hipoglucemia.

5. La lactancia materna debe iniciarse tan pronto como el lactante esté listo para recibirla,preferentemente en la hora siguiente al nacimiento. Inmediatamente después de nacer, hay quesecar al bebé y la madre debe sostenerlo contra su pecho, manteniendo el con contacto una pielcon la otra, para proporcionarle calor y para facilitar el inicio de la lactancia materna.

6. La lactancia materna debe seguir a libre demanda. Los recién nacidos de término sanosmuestran signos de disposición a alimentarse cuando tienen hambre, pero el intervalo entre lastomas varía considerablemente, sobre todo en los primeros días de la vida. No se ha comprobadoque los intervalos entre comidas largos perjudiquen a los recién nacidos sanos que se mantienencalientes y que son amamantados cuando muestran signos de hambre. Un lactante que nomuestra ningún signo de hambre o es renuente a alimentarse debe ser examinado para descartaralguna enfermedad subyacente.

7. Los recién nacidos en riesgo de hipoglucemia son los de pretérmino o los pequeños parala edad gestacional (PEG), los que padecieron asfixia durante el parto o están enfermos y losnacido de mujeres diabéticas.

8. En los recién nacidos en riesgo, la hipoglucemia tiene las mayores probabilidades deocurrir en las 24 primeras horas de la vida, a medida que el lactante se adapta a la vidaextrauterina. La hipoglucemia que se presenta después del primer día de vida, o que persiste oreaparece, no necesariamente indica alimentación insuficiente. Puede indicar enfermedadessubyacentes tales como infecciones o una variedad amplia de otras afecciones (véase el cuadro3). Deben consultarse los textos corrientes sobre el tema.

9. Para los recién nacidos en riesgo, la leche materna es el alimento más inocuo ynutricionalmente adecuado. Sin embargo, tal vez haya que complementarla con determinadosnutrientes en algunos lactantes de peso muy bajo al nacer.

10. Los recién nacidos en riesgo que tienen una edad gestacional de 32 semanas o más o quepesan más de 1500 g al nacer, pueden amamantarse en grado suficiente para satisfacer susnecesidades nutricionales (pero véase también el punto 12). Si están sanos, se les debe dar laoportunidad de amamantarse dentro de la hora siguiente al nacimiento, al igual que a los bebésde término.

11. Los recién nacidos en riesgo capaces de mamar suficientemente deben seguirseamamantando cuando muestran signos de hambre. Sin embargo, no se les debe dejar esperar másde 3 horas entre tomas. La temperatura corporal normal debe mantenerse cuidadosamente.

12. Los recién nacidos en riesgo que no son capaces de mamar adecuadamente y obtener todala leche que necesitan de la mama, pero cuyo estado les permite alimentarse por la boca, puedentomar leche materna extraída (LME) o, si fuera necesario, un sucedáneo de la leche maternaapropiado, por taza o por sonda gástrica (introducida por la boca o por la nariz). Las tomas debencomenzar dentro de las 3 horas siguientes al nacimiento, y de ahí en adelante deben continuar almenos cada 3 horas.

13. Deben consultarse los textos corrientes para conocer los detalles de la alimentación de losrecién nacidos que tienen menos de 32 semanas de edad gestacional, que tienen peso muy bajo alnacer, que están enfermos o nacieron de madre diabética o que no pueden alimentarse por víaenteral.

14. Si se cuenta con mediciones fiables de laboratorio, la concentración de glucosa sanguíneade los recién nacidos en riesgo debe medirse a las 4-6 horas después del nacimiento, antes de unatoma. Las mediciones que usan las tiras reactivas de papel a base de oxidasa de glucosa tienenpoca sensibilidad y especificidad en los recién nacidos y no se debe depender de ellas.

15. En los recién nacidos en riesgo que no muestran signos clínicos anormales(“asintomáticos”), la concentración de glucosa sanguínea debe mantenerse preferentemente en2,6 mmoll (47 mg 100 ml) como mínimo.

Si la concentración de glucosa sanguínea está por debajo de 2,6 mmoll:• Hay que alimentar al lactante. Se lo puede amamantar si la criatura puede mamaradecuadamente. De lo contrario, se le puede dar leche materna extraída o un sucedáneode la leche materna apropiado, con ayuda de una taza o sonda gástrica.

• La medición de la glucosa sanguínea debe repetirse preferentemente al cabo de 1 horay sin falta antes de la siguiente toma a las 3 horas. Si continúa todavía por debajo de 2,6mmoll, debe considerarse el tratamiento con glucosa intravenosa.

• Si no se consiguen fácilmente los medios para administrar la glucosa intravenosa, sele debe dar una toma complementaria por taza o sonda gástrica.• Debe continuarse la lactancia materna.

16. Si no se cuenta con mediciones fiables de laboratorio de la glucosa sanguínea, los reciénnacidos en riesgo debe mantenerse calientes y amamantados. Si la lactancia materna no esposible, se les deben dar suplementos de leche materna extraída o un sucedáneo de la lechematerna apropiado, por taza o sonda gástrica, al menos cada 3 horas. El lactante debe seguiramamantándose tanto como sea capaz.

17. Si un recién nacido está indispuesto o muestra signos de hipoglucemia (apnea, cianosis,agitación o convulsiones, es decir, “hipoglucemia sintomática”), las normas anteriores no seaplican. Hay que medir urgentemente la glucosa sanguínea y, si está por debajo de 2,6 mmoll, seadministrará glucosa intravenosa cuanto antes.

18. Para el manejo de la “hipoglucemia sintomática,” cuando el tratamiento intravenoso estáindicado y es factible, dar solución glucosada al 10% por la vena. Vigilar la glucosa sanguínea, yajustar en consecuencia la velocidad de goteo de la venoclisis. Continuar la alimentación normalcuanto antes.

19. Si no es posible la medición fiable de glucosa sanguínea, la solución glucosadaintravenosa debe reservarse para el tratamiento de las complicaciones graves asociadas con lahipoglucemia (por ej., convulsiones) y para las situaciones en que la alimentación enteral estácontraindicada. De lo contrario, el tratamiento enteral es preferible.

En el cuerpo del texto se dan más detalles acerca de los procedimientos mencionados.

Definición de términos

Lactancia materna exclusiva: A un lactante no se le da ningún alimento o bebida, incluida elagua, diferente de la leche materna (excepto gotas medicinales o jarabes que puedan estarindicados).

De pretérmino: Nacido antes de las 37 semanas de gestación.

Pequeño para la edad gestacional (PEG): Peso al nacer por debajo del 10.o percentil para loslactantes de la misma edad gestacional en la misma población.

Peso muy bajo al nacer: Peso al nacer menor de 1.500 gramos.

Resumen

1. El término “hipoglucemia” significa concentración baja de glucosa en la sangre. Lahipoglucemia neonatal no es una afección médica en sí, sino una característica de enfermedad ode la incapacidad para adaptarse al pasar del estado fetal, con un consumo continuo de glucosapor vía transplacentaria, a la vida extrauterina, donde el suministro de nutrientes es intermitente.Tiene mayor probabilidad de ocurrir cuando los lactantes se enfrían o cuando se retrasa el iniciode la alimentación.

2. La adaptación metabólica al nacer incluye la movilización de las reservas de glucógeno(glucogenólisis), la síntesis hepática de glucosa a partir de otros sustratos (gluconeogénesis) y laproducción de combustibles cerebrales alternativos como los cuerpos cetónicos. Los procesosque sirven para lograr que haya glucosa y otros combustibles se describen colectivamente comocontrarregulación. Se activan principalmente por el glucagon y la adrenalina. La concentraciónde glucosa en la sangre es solo una pieza de un rompecabezas metabólico complejo y no puedeinterpretarse por sí sola. (Sección 2.2; sección 3.2)

3. No se ha definido adecuadamente lo que constituye un “intervalo normal” para losvalores de glucosa sanguínea en el recién nacido. Los valores se ven influidos por el peso alnacer, la edad gestacional, el método de alimentación y la edad posnatal. Se han hecho pocosestudios de los lactantes amamantados, y en ellos no se han definido las modalidades dealimentación ni la ingestión láctea. (Sección 4.1)

4. Hay controversia sobre la definición de lo que constituye una concentración “sin riesgo”de glucosa sanguínea; es decir, un valor por debajo del cual hay riesgo de menoscabo deldesarrollo del sistema nervioso a largo plazo. La hipoglucemia asociada con signos clínicosanormales (hipoglucemia sintomática) acarrea consecuencias negativas a corto y a largo plazo,pero no son concluyentes las pruebas de que haya riesgo cuando faltan los signos clínicos(hipoglucemia asintomática). Esto era de esperar, puesto que el mantenimiento de la funcióncerebral depende por igual de la capacidad para movilizar los combustibles alternativos (por ej.,cetonas) y de la concentración de glucosa sanguínea. (Capítulo 1; capítulo 3)

5. De lo anterior se desprende que la madurez prevista de la respuesta contrarreguladora y lapresencia o la ausencia de síntomas influyen tanto como la concentración de glucosa sanguínea ala hora de decidir si se debe o no dar tratamiento. No puede establecerse una definición rígida dehipoglucemia que se aplique a todas las situaciones clínicas.

6. No se ha comprobado que las concentraciones bajas de glucosa sanguínea en los bebés detérmino sanos que son amamantados acarreen consecuencias perjudiciales. Los bebés de términosanos que son amamantados a libre demanda no requieren ningún alimento o bebida diferente dela leche materna. (Sección 6.2.1)

7. Todos los lactantes deben ser alimentados cuanto antes después del nacimiento. Los queestán sanos y lo suficientemente maduros para mamar deben amamantarse. Hay ciertos indiciosde que la leche materna promueve la cetogénesis más enérgicamente que la leche maternizada.(Sección 2.3)

8. El tamizaje de la hipoglucemia mediante tiras reactivas a base de oxidasa de glucosa tienepoca sensibilidad y especificidad. En los lactantes en riesgo, es preferible medir ocasionalmentela glucemia en el laboratorio antes de una toma. Además, el tamizaje de la hipoglucemia en losbebés de término sanos que son amamantados es inapropiado porque no se ha definido unintervalo normal de valores de la glucemia. (Sección 4.1; sección 5.1.6)

9. Hay ciertos indicios de que, frente a la hipoglucemia, los bebés de pretérmino y los bebésque son pequeños para la edad gestacional muestran una respuesta contrarreguladora limitada.Por consiguiente, es importante la detección y el tratamiento de la hipoglucemia en estos grupos.Otros grupos de lactantes en riesgo de hipoglucemia temprana son los que están infectados, losque han padecido asfixia durante el parto y los nacidos de mujeres diabéticas. Tal vez se requieraalimentación complementaria para prevenir y tratar la hipoglucemia en estos grupos. Lahipoglucemia que recurre o persiste más allá de las 48-72 horas de edad del niño sugiere unaafección médica subyacente (por ej., error congénito del metabolismo o trastorno endocrino).(Sección 2.3; capítulo 6; capítulo 7)

10. Los lactantes en riesgo de hipoglucemia que son lo bastante maduros para mamar debenser amamantados a libre demanda. Debe hacerse una determinación de la glucosa sanguíneaantes de una toma, aproximadamente alrededor de 4-6 horas después del nacimiento. Las pruebasactuales indican que debe considerarse la conveniencia de dar alimentación complementaria si laglucemia desciende a menos de 2,6 mmoll, aunque no hay pruebas concluyentes de que laexposición breve a niveles más bajos sea nociva en los lactantes asintomáticos. La medición dela glucemia debe repetirse 1 hora después de la toma. Si el valor persiste por debajo de 2,6mmoll, es necesario el tratamiento con solución glucosada administrada por venoclisis. (Sección6.2; sección 7.1)

11. A los lactantes demasiado inmaduros para mamar debe dárseles alimentacióncomplementaria, ya sea por taza o por sonda gástrica. La leche materna o la leche maternizada espreferible a la solución de dextrosa, pues tiene mayor densidad de energía y contiene grasa, lacual promueve la cetogénesis y disminuye la oxidación de glucosa. El volumen de lecheadministrado debe ser de 60 (mlkg)d el primer día, 90 (mlkg)d el segundo, 120 (mlkg)d eltercero y 150 (mlkg)d el cuarto. Los lactantes en condiciones estables sin dificultad respiratoriapueden tolerar volúmenes más grandes, comenzando con 100 (mlkg)d el primer día. Laconcentración de glucosa sanguínea debe medirse a las 4-6 horas de edad. (Sección 6.2)

12. Los lactantes enfermos con un cuadro clínico que contraindique la alimentación enteral(por ej., inestabilidad cardiorrespiratoria, distensión abdominal) debe recibir una venoclisis desolución de dextrosa al 10%, comenzando a razón de 60 (mlkg)d. Esta cantidad de glucosa (4(mgkg)min mantendrá la normoglucemia en la mayoría de los lactantes de peso apropiado para laedad gestacional. La velocidad del goteo debe ajustarse según la concentración de glucosasanguínea. (Sección 6.2; sección 7.1)

13. El tamizaje y la alimentación complementaria son inapropiados para los lactantes queestán sanos pero son grandes para la edad gestacional, a menos que se sepa que han nacido deuna mujer diabética. (Sección 5.3; sección 5.4; sección 6.2.5)

Hipoglucemia del recién nacido

1. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El término “hipoglucemia” se refiere a una reducción de la concentración de glucosa enel torrente sanguíneo. Ya ha transcurrido casi un siglo desde que se describió por primera vez enlos niños y más de cincuenta años desde que se reconoció en los recién nacidos y en los lactantesde más edad (1). Dados los numerosos adelantos que se han logrado desde entonces en laatención del recién nacido, es sorprendente que siga existiendo tanta controversia en cuanto a ladefinición, la importancia y el manejo de la hipoglucemia neonatal. Paradójicamente, losadelantos tecnológicos en la vigilancia de la glucosa a la cabecera del paciente en lugar de aliviarel problema lo han agravado al facilitar el tamizaje en una entidad clínica mal caracterizada.

1.1 Características de la hipoglucemia

La vulnerabilidad de los lactantes prematuros y de las madres diabéticas a lahipoglucemia se reconoció a principios de la historia de la neonatología (por ej., 2, 3, 4, 5). Elcarácter transitorio de la hipoglucemia y la infrecuencia evidente de manifestaciones clínicashicieron que muchos supusieran que las concentraciones bajas de glucosa sanguínea entre estosgrupos eran inocuas y “fisiológicas”, en contraposición a la hipoglucemia causada porenfermedades metabólicas y endocrinas. Sin embargo, en 1959 Cornblath et al. (6) describieron aocho lactantes de 2 días de edad, nacidos de madres con toxemia preeclámptica, que presentabansíntomas (apnea, cianosis, coma y convulsiones) junto con concentraciones reducidas de glucosasanguínea (1-24 mgdl) 11. Los autores describieron una respuesta clínica a una soluciónglucosada administrada mediante venoclisis y pusieron de relieve la evolución de lahipoglucemia: “desaparece espontáneamente pero es muy refractaria“. Le evolución de estegrupo pequeño de lactantes fue deficiente. Cinco de ellos eran normales en el momento delseguimiento al cabo de un período de dos semanas a once meses pero uno murió y en dos deellos persistían las anormalidades neurológicas. Después se hicieron otras descripciones de lassecuelas neurológicas relacionadas con la hipoglucemia sintomática (es decir, la relacionada consignos clínicos22 que desaparecen cuando aumenta la concentración de glucosa en la sangre) enel recién nacido.

Surgieron inquietudes de que la hipoglucemia sin signos2 clínicos (hipoglucemiaasintomática) también pudiera tener secuelas en el desarrollo del sistema nervioso. Esto condujoal intento de definir la hipoglucemia estadísticamente como la concentración de glucosasanguínea situada más de 2 desviaciones estándar por debajo de la media en poblaciones delactantes de término, sanos y de peso bajo al nacer. Esto, y la introducción a principios de losaños setenta de las mediciones de glucosa con tiras reactivas (por ej., Dextrostix TM ) para eltamizaje a la cabecera de los recién nacidos en riesgo, condujo a la clasificación clínica de lahipoglucemia neonatal (por ej. 7, 8). Gutberlet y Cornblath (8) calcularon la prevalencia dehipoglucemia (definida como la concentración sérica de glucosa <30 mg100 ml) en 4,4 por 1000nacidos vivos y 15,5 por 1000 lactantes de peso bajo al nacer. Lubchenco y Bard (9) calcularoncifras mucho mayores: 11,4% de todos los ingresados a las salas de recién nacidos y 20,3% delos prematuros o de peso bajo al nacer presentaron niveles de azúcar sanguíneo <30 mg100 mlcuando se realizaba el tamizaje antes de alimentarlos a las 6 horas de nacidos.

Obviamente, el cálculo de la frecuencia exacta de la hipoglucemia asintomática da porsentado lo relativo a la definición numérica. Esto se aborda en la sección 4, pero cabe señalarahora que la hipoglucemia transitoria es un problema común que se observa en los paísesindustrializados y los menos desarrollados. En estos últimos se han realizado pocos estudiosformales. Sin embargo, Anderson et al. (10) observaron que 38% de los lactantes de término queno presentaban complicaciones, nacidos en Katmandú (Nepal), tenían una concentración deglucosa sanguínea de <2,6 mmoll en las primeras 50 horas de vida. Por lo tanto, la detecciónfiable de la hipoglucemia y la institución de un tratamiento apropiado y sin riesgos, que no seanocivo para la lactancia materna, reviste importancia a nivel mundial.

1.2 Hipoglucemia ”sintomática“ y ”asintomática“

A pesar de la caracterización clínica de la hipoglucemia neonatal basada en laconcentración de glucosa sanguínea, se debatía si la hipoglucemia, en particular la que nopresentaba signos clínicos, solo se asociaba con secuelas en el desarrollo del sistema nervioso olas causaba. Las secuelas neurológicas a largo plazo se observaron en 35% de los que teníanhipoglucemia sintomática y en 20% de los que tenían hipoglucemia asintomática (11, 12);aunque otros no pudieron encontrar ninguna relación (13).

En un gran estudio retrospectivo de casos y testigos, Koivisto (14) y colegas observaron151 casos de hipoglucemia neonatal (definida como la concentración de glucosa sanguínea <30mgdl) durante un período que duró hasta cuatro años. La serie de testigos constó de 56 reciénnacidos asintomáticos tratados al mismo tiempo que no presentaban hipoglucemia nienfermedades neonatales. En el 94% de los 66 sujetos con hipoglucemia asintomática y el 95%de los testigos se observó un desarrollo normal en el seguimiento. Entre los 85 que habíanpadecido hipoglucemia sintomática, solo 50% de los que presentaban convulsiones (8 lactantes)y 88% de los que tenían síntomas no convulsivos presentaban un desarrollo normal. Porconsiguiente, en este estudio no se observó ninguna anormalidad importante en el desarrollo delsistema nervioso en los lactantes con hipoglucemia asintomática. Los autores pusieron de relievela tendencia que tiene la hipoglucemia sintomática de presentarse más tarde que la asintomáticaen la evolución clínica. Se sacaron conclusiones análogas en un estudio de seguimientorecientemente publicado que se realizó en la India, de 107 casos de hipoglucemia neonatalasintomática o sintomática (15).

Pildes et al. (16) examinaron el efecto del tratamiento en el pronóstico en un estudioprospectivo de 39 casos. Se seleccionaron 41 testigos en la primera semana de vida, tratando deequiparar en la mayor medida posible las características de sexo, peso, edad gestacional, grupoétnico, modalidad de parto, condiciones al nacer, composición química sérica y fecha denacimiento. En el momento del seguimiento (entre 5 y 7 años de edad), solo en dos casos lahipoglucemia ”adecuadamente tratada“ era el único factor asociado con secuelas neurológicasque pudo determinarse. Lamentablemente, a pesar del arduo esfuerzo para aparear los casos y lostestigos prospectivamente, había una diferencia sorprendente en el número de lactantes pequeñospara la edad gestacional (72,2% de los casos, 28,8% de los testigos). Esto pone de manifiesto ladeficiencia del método de casos y testigos para estudiar si la hipoglucemia misma influye en elresultado o si es solo un indicador aproximado de otros factores de riesgo. Sinclair (17) ha

señalado recientemente que todos los estudios realizados hasta la fecha han sido demasiadoimperfectos para demostrar una correlación definitiva entre la hipoglucemia y el resultado deldesarrollo. Parece probable que el único medio para estudiar adecuadamente este problema seríaun estudio aleatorizado de intervención.

1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales

La hipoglucemia sintomática se asocia con un riesgo de secuelas en el desarrollo delsistema nervioso a largo plazo, pero no son sólidas las pruebas que demuestran una relacióncausal. La controversia acerca de la importancia de la hipoglucemia asintomática persiste porvarias razones. En primer lugar, la glucosa es solo uno de los combustibles cerebrales y noparece probable que los lactantes de término sanos capaces de iniciar una respuestacontrarreguladora (sección 2) sufran secuelas si son asintomáticos. Un corolario es que loslactantes de pretérmino y los pequeños para la edad gestacional (PEG) pueden estar en mayorriesgo de sufrir secuelas (18) debido a la inmadurez metabólica (sección 2). Segundo, pareceprobable que los lactantes que contraen hipoglucemia sintomática sean hipoglucémicos peroasintomáticos en un estadio anterior de su evolución clínica. Por consiguiente, la clasificaciónrigurosa y dicotómica de la hipoglucemia sintomática y asintomática es filosóficamente difícil.

2. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIÓNMETABÓLICA AL NACER

2.1 El ambiente fetal nutricional y metabólico

La glucosa, los aminoácidos y el lactato son los principales sustratos de energía durantela vida fetal, y la glucosa satisface aproximadamente la mitad de la necesidad energética total. Laglucosa atraviesa la placenta por difusión facilitada por un gradiente deconcentración entre el plasma materno y el fetal, y las concentraciones de glucosa en el plasmafetal equivalen a 70-80% de las del plasma venoso materno. El consumo neto de glucosa fetaldepende en gran medida de la concentración de glucosa sanguínea materna y del gradiente deconcentración placentaria, pero por término medio es de aproximadamente 7 g por kg de pesofetal por día (5 (mgkg)min), cifra que es casi equivalente a la tasa de producción de glucosaendógena después del nacimiento. Los sistemas enzimáticos que participan en lagluconeogénesis y la glucogenólisis están presentes en el hígado fetal, pero permaneceninactivos a menos que los active el ayuno materno extremo. Peso por peso, el hígado fetalcontiene cerca de tres veces más glucógeno que el hígado adulto y las reservas de glucógenohepático al nacer constituyen aproximadamente el 1% de las reservas de energía de la criatura alnacer.

La tasa de transporte de ácidos grasos placentarios varía entre las especies en proporcióna la adiposidad del recién nacido. Se cree que la oxidación de grasas es cuantitativamente menosimportante que la oxidación de aminoácidos y glucosa, y las tasas de producción de cuerposcetónicos son bajas durante la vida fetal (19). El medio endocrino fetal está dominado por lainsulina. La insulina no atraviesa la placenta y la secreción fetal se ve influida por las

concentraciones de glucosa y aminoácidos en el plasma fetal. Por consiguiente, el eje de insulinafetal es independiente del eje de insulina de la madre. Las células beta del páncreas fetal sevuelven sensibles a la glucosa en etapa relativamente avanzada de la gestación y la masa decélulas beta aumenta notablemente en el último trimestre del embarazo. Se ha sugerido que estepuede ser un período crucial del desarrollo en el que la disponibilidad de sustratos programairreversiblemente el desarrollo de los islotes pancreáticos, lo cual influye en la respuestametabólica a la glucosa en etapa posterior de la vida y predispone a ciertas características deenfermedades en la edad adulta (20). La insulina promueve el anabolismo en el feto al estimularla captación de glucosa en los músculos y el tejido adiposo (cuadro 1). Por lo tanto, el últimotrimestre del embarazo es un período de crecimiento fetal rápido, en particular de depósito degrasa en el tejido adiposo. De esta forma, se establecen reservas energéticas en preparación parael nacimiento.

Cuadro 1Efectos metabólicos de la insulina(+ indica estímulo, - indica inhibición)

Captación de glucosa en los músculos +Captación de glucosa en el tejido adiposo +Liberación de aminoácidos del músculo -Liberación de ácidos grasos del tejido adiposo -Gluconeogénesis -Cetogénesis -

2.2 Regulación de la concentración de glucosa sanguínea después del nacimiento

Normalmente, la concentración de glucosa sanguínea se regula dentro de un intervalomucho menor que otros combustibles metabólicos, y varía solo en un factor de 2 a 3. En cambio,las concentraciones de cuerpos cetónicos y de ácidos grasos no esterificados pueden variar en unfactor de diez a cien en diferentes condiciones fisiológicas. Este control estricto de laconcentración de glucosa sanguínea durante el estado posterior a una comida (o posprandial) y elestado de ayuno (o posabsortivo) se realiza al equilibrar el uso de glucosa en los tejidos con laproducción de glucosa endógena. El hígado es el principal sitio de producción de glucosaendógena; aunque, después del ayuno prolongado, hasta el 10% de la glucosa circulante puedeoriginarse en el riñón. La glucosa se produce mediante la degradación de glucógeno(glucogenólisis) o se sintetiza a partir de glicerol, lactato, piruvato y los precursores deaminoácidos glucogénicos, de los cuales la alanina es cuantitativamente la más importante. Eltérmino general usado para describir los procesos mediante los cuales el cuerpo pone la glucosa adisposición en el estado de ayuno es contrarregulación.

2.2.1 Metabolismo del glucógeno. El glucógeno puede ser sintetizado directamente a partir dela glucosa o indirectamente a partir de otros precursores como el lactato, el piruvato y el glicerol.El equilibrio entre la síntesis y la degradación de glucógeno está determinado por las actividadesrelativas de la sintasa de glucógeno y la fosforilasa, respectivamente. Una cinasa proteínica,activada por mayores concentraciones de cAMP en los hepatocitos, activa simultáneamente la

fosforilasa hepática y desactiva la sintasa de glucógeno. Por lo tanto, el aumento de los nivelesde cAMP en los hepatocitos estimula la degradación del glucógeno; la reducción estimula lasíntesis de glucógeno.

Los cambios en los niveles de cAMP en los hepatocitos son efectuados por las hormonasque regulan el metabolismo de la glucosa. Estas pertenecen a dos grupos: insulina y lasdenominadas hormonas contrarreguladoras (cuadros 1 y 2).

Cuadro 2Hormonas contrarreguladoras

GlucagonCatecolaminasCortisolHormona del crecimiento

La insulina se secreta en respuesta a un aumento de las concentraciones de glucosasanguínea. Los niveles de cAMP en los hepatocitos se reducen en presencia de insulina, con locual se estimula la síntesis de glucógeno. Las principales hormonas contrarreguladoras son elglucagon y la adrenalina. Ambos hacen aumentar los niveles de cAMP en los hepatocitos yfacilitan la degradación de glucógeno. La adrenalina también promueve la liberación de sustratosglucogénicos (lactato y alanina) de los tejidos periféricos mediante el estímulo de los receptoresperiféricos beta.

2.2.2 Gluconeogénesis. La glucosa se sintetiza a partir del lactato o del piruvato (que sederivan en parte de la alanina) esencialmente mediante el proceso opuesto al de la vía glucolítica.Ciertos pasos reguladores están sujetos a la activación e inhibición endocrina o del sustrato.Estos son: deshidrogenasa de piruvato, carboxilasa de piruvato, carboxicinasa defosfoenolpiruvato (PEPCK), cinasa de piruvato y fructosa-1,6-bifosfatasa. Los detalles precisosde la activación o inhibición en cada uno de estos pasos son complicados (consúltese lareferencia 21), pero para los fines del presente análisis basta con señalar que el efecto general dela insulina consiste en inhibir la gluconeogénesis, mientras que el glucagon la activadirectamente. Aparte de la razón insulinaglucagon, la acumulación intracelular de precursores(por ej., piruvato), la concentración de acetil-CoA y la razón NADHNAD+ ejercen influenciasreguladoras. Las grasas y los ácidos grasos en sí no se convierten en glucosa. Sin embargo, laoxidación de las grasas promueve la gluconeogénesis al hacer aumentar la concentración deacetil-CoA intracelular y la razón NADHNAD+ . La adrenalina estimula indirectamente lagluconeogénesis mediante la movilización periférica estimulante de los ácidos grasos noesterificados del tejido adiposo y su oxidación posterior en el hígado. Las concentraciones deadrenalina plasmática inmediatamente después del nacimiento son más elevadas que en cualquierotro momento de la vida, lo cual es prueba inductiva de la función clave que desempeña estahormona en la adaptación metabólica y cardiorrespiratoria perinatal.

2.2.3 Utilización periférica de la glucosa. La mayoría de los tejidos, incluido el cerebro, captanla glucosa en proporción al gradiente de concentración entre el interior y el exterior de lamembrana celular; pero en los músculos, el tejido adiposo y el hígado el proceso es sensible a la

insulina. La glucosa intracelular se fosforila a glucosa-6-fosfato (G6P) mediante la acción de lahexocinasa. Cuando las células oxidan las grasas, las concentraciones citoplasmáticas deglucosa-6-fosfato (G6P) aumentan, con lo cual se inhibe la hexocinasa y se reduce la capacidadcelular de ”atrapar“ la glucosa mediante la fosforilación. Por lo tanto, el suministro de grasasreduce la captación de glucosa en las células y favorece la gluconeogénesis en el hígado.

2.2.4 Recambio de la glucosa: el equilibrio entre producción y utilización. En años recientesha sido posible medir las tasas de producción de glucosa en los recién nacidos mediante isótoposestables (no radiactivos) de glucosa marcada con deuterio (2 H) o 13 C (6,62 H2 glucosa, 1-13 Cglucosa y U-13 C glucosa). Los experimentos en los que se usan trazadores con 2 H arrojancálculos de la producción de glucosa que son aproximadamente 15% superiores a los obtenidosmediante trazadores con 13 C, puesto que parte del 13 C se recicla mediante el ciclo de Cori. Con6,62 H2 glucosa, Bier et al. (22) calcularon la tasa de producción de glucosa en los lactantes demás de 1 día de nacidos en 4,3-8,5 (mgkg)min. En cambio, Kalhan et al. (23) obtuvieron unacifra de 3,8-4,9 (mgkg)min con 1-13 C glucosa en lactantes de 2 horas de nacidos.Indudablemente, la gluconeogénesis se puede demostrar en el segundo día de vida en los reciénnacidos de término sanos. Denne y Kalhan (24) usaron D-[U-13 C]-glucosa para medir las tasasde producción de glucosa en el segundo día de vida en lactantes que no habían comido durante 9horas. Calcularon la proporción de glucosa sintetizada a partir de glucosa reciclada (medida apartir de enriquecimiento con 13 C-1) en aproximadamente 36% ó 1,870,74 (mgkg)min de la tasatotal de producción de glucosa de 5,020,41 (mgkg)min.

Otros estudios posteriores, en los que se usó 6,62 H2 glucosa, observaron tasas deproducción de glucosa equivalentes en lactantes con peso apropiado para la edad gestacional(AEG) de pretérmino y de término (media DE: 3,50,4 (mgkg)min y 3,50,3 (mgkg)minrespectivamente). En el mismo experimento, los lactantes pequeños para la edad gestacional(PEG) registraron tasas mayores de producción de glucosa (4,31,0 (mgkg)min). Se ha sugeridoque esto refleja un coeficiente mayor entre el cerebro y la masa corporal de los bebés PEG (25) yque las necesidades de glucosa se correlacionan más estrechamente con el cerebro que con elpeso corporal (22).

La venoclisis de solución glucosada en los adultos inhibe la producción de glucosaendógena mediante el efecto directo de la concentración de glucosa y mediante el estímulo de lasecreción de insulina (véase la sección 2.2.2). El mismo fenómeno se ha observado en los reciénnacidos normales aunque el grado de inhibición es muy variable y menos marcado en loslactantes enfermos y estresados, en particular los que son muy prematuros (26, 27). Estoprobablemente demuestra la expresión variable de la respuesta contrarreguladora en los reciénnacidos hipoglucémicos y estresados.

2.2.5 Resumen. El control endocrino continuo de la concentración de glucosa sanguínea selogra mediante los efectos opuestos de la insulina y el glucagon. La adrenalina ”impulsa“ larespuesta contrarreguladora durante el estrés. Otras hormonas actúan permisivamente; el cortisolejerce poco efecto, a corto plazo y directo en las concentraciones de glucosa sanguínea pero elefecto del glucagon se reduce cuando hay deficiencia de cortisol. Las concentraciones de sustratoinfluyen directamente en la tasa de la gluconeogénesis. La administración de glucosa inhibe lagluconeogénesis mientras que el lactato, el piruvato y los aminoácidos glucogénicos la activan.

La mayor oxidación de ácidos grasos no esterificados facilita la gluconeogénesis indirectamenteen el hígado al hacer aumentar las concentraciones de acetil-CoA y de NADH. También reducelas necesidades periféricas de glucosa.

2.3 Procesos metabólicos al nacer: función de la insulina y de los sustratos distintos de la glucosa

Insulina. Al nacer, la criatura debe cambiar bruscamente de un estado de captación netade glucosa y de síntesis de glucógeno a la de producción independiente de glucosa. Elmantenimiento de la normoglucemia depende de reservas suficientes de glucógeno, de lamaduración de las vías glucogenolíticas y gluconeogénicas, y de una respuesta endocrinaintegrada. Los procesos endocrinos que se cree que desencadenan la liberación de glucosa y lamovilización de las grasas a partir de las reservas periféricas son el aumento de la secreción deadrenalina y una rápida disminución de la razón insulinaglucagon durante las primeras horas devida, que se atribuyen a una disminución de la concentración de insulina plasmática y unaumento de la concentración de glucagon (28). Todavía se debate si la concentración de insulinarealmente baja. Hawdon et al. (29) no pudieron confirmarlo en un estudio transversal de reciénnacidos de término y de pretérmino sanos con peso apropiado para la edad gestacional. Unproblema metodológico es la reacción cruzada entre la insulina, la proinsulina y otrospropéptidos en las técnicas radioinmunológicas. Mediante pruebas sumamente específicasHawdon et al. (30) observaron que la razón insulinaglucosa sigue siendo alta en los lactantes depretérmino sanos, mientras que la proinsulina y la proinsulina de 32-33 fragmentos representan34-70% de la concentración total de insulinapropéptido de insulina. Hasta la fecha, no se hanestudiado lactantes de término sanos. Todavía queda mucho por aprender en cuanto a lamaduración de la insulina y la secreción de propéptido de insulina en el período neonatal y suimportancia en la regulación metabólica.

Sustratos metabólicos. Los datos relativos a las concentraciones de sustratos metabólicosdurante la adaptación posnatal temprana del recién nacido humano son relativamente pocos ymuchos de ellos datan de la época en que se acostumbraba a no alimentar al recién nacido y laalimentación (generalmente con leche maternizada) se posponía durante horas o días después delnacimiento (31, 32, 33, 34, 35). Las observaciones principales de estos estudios fueron, enprimer lugar, que la concentración de glucosa sanguínea disminuye conforme a la duración delayuno y, segundo, que las concentraciones de otros sustratos metabólicos (ácidos grasos libres,cuerpos cetónicos y glicerol) aumentan a medida que baja la concentración de glucosa sanguínea.

Por ejemplo, Beard et al. (31) asignaron alternativamente lactantes de término y depretérmino a un grupo de ”alimentación temprana“ (alimentados con leche maternizada a partirde las 6 horas de edad) y a un grupo de ayuno de 72 horas. La concentración de glucosasanguínea media a las 72 horas fue de 40 mgdl (2,2 mmoll) en los lactantes de término quehabían ayunado, comparada con 68 mgdl (3,8 mmoll) en el grupo que había recibido“alimentación temprana”. El 58% de los lactantes prematuros que habían ayunado tuvieron unaconcentración de glucosa sanguínea <25 mgdl (1,4 mmoll) a las 72 horas de edad, comparadacon solo 4% (1 lactante) en el grupo que recibió alimentación temprana. No se observó ningunacomplicación. El grupo que había ayunado también registró un pequeño aumento de laconcentración de glucosa sanguínea tras la inyección de glucagon y adrenalina, lo cual indicabauna reducción relativa de sus reservas de glucógeno. Sin embargo, las concentraciones de ácidos

grasos libres aumentaron en los lactantes que habían ayunado y más del 50% de los lactantesprematuros sanos que habían ayunado presentaron cetonuria a las 48-72 horas de edad. Delmismo modo, Persson y Gentz (33) observaron aumentos de las concentraciones de ácidos grasoslibres, glicerol y cuerpos cetónicos entre los lactantes de término que habían ayunado. Losvalores más elevados se observaron en los bebés que tenían las concentraciones más bajas deglucosa sanguínea. No obstante, los aumentos de la concentración de los precursoresglucogénicos (alanina y lactato) y las concentraciones de cuerpos cetónicos debidas al ayuno enesta etapa de la vida son más reducidos que los observados en los niños mayores que tienen bajasconcentraciones de glucosa análogas (34, 35). Además, es importante recalcar que los bebés”prematuros“ de hace treinta años tal vez eran más maduros como grupo que los lactantes depretérmino actuales, cuya capacidad de adaptación puede estar incluso menos desarrollada.

Más recientemente, Hawdon et al. (36) realizaron un estudio transversal de laconcentración de glucosa de sangre entera entre 156 bebés de término sanos. Este trabajo esimportante por muchas razones. Primero, los lactantes fueron alimentados a libre demanda.Segundo, se estudiaron bebés amamantados (46% de la muestra). Tercero, se midieron sustratosmetabólicos distintos de la glucosa (glicerol, lactato, piruvato, alanina, ácidos grasos noesterificados, cuerpos cetónicos). Por último, los lactantes se estudiaron a lo largo de la primerasemana y no solo entre las primeras ocho horas (34) y los tres primeros días (31, 35). Sedemostró de manera fehaciente que aunque los bebés de término amamantados sanos teníanconcentraciones de glucosa sanguínea significativamente inferiores a las de los bebés que habíansido alimentados con biberón (media en los amamantados: 3,6 mmoll, intervalo: 1,5-5,3 mmoll;media en los alimentados con biberón: 4,0 mmoll, intervalo: 2,5-6,2 mmoll), respondieronaumentando las concentraciones de cuerpos cetónicos. Se registró una correlación negativaestadísticamente significativa entre el logaritmo de la concentración de cuerpos cetónicos y deglucosa sanguínea a los 2-3 días de edad, pero no en las primeras 24 horas ni después de 3 días.Lucas et al. (37) también observaron que los bebés amamantados tenían concentraciones decuerpos cetónicos significativamente mayores que los bebés alimentados con leche maternizadaque habían sido estudiados en el sexto día de vida.

En resumen, la concentración de glucosa sanguínea disminuye en los bebés que no sealimentan. Pero los bebés de término sanos con peso apropiado para la edad gestacional (AEG)responden movilizando los sustratos metabólicos alternativos (ácidos grasos libres y cuerposcetónicos). Como grupo, los bebés amamantados tienen concentraciones de glucosa sanguíneainferiores (lo cual se denomina más adelante ”hipoglucemia producida al mamar“) y niveles decuerpos cetónicos mayores que los bebés que son alimentados con biberón. No está claro si estorefleja un estímulo especial de la cetogénesis (por ej., por la grasa de la leche materna u otrocomponente lácteo), o si es sencillamente resultado de las diferencias en las concentraciones deglucosa sanguínea y los incrementos posprandiales de la concentración de insulina plasmática.

2.4 Homeostasis anormal de la glucosa

2.4.1 Bebés de pretérmino. Se ha reconocido durante muchos años que las concentraciones deglucosa sanguínea de los lactantes de pretérmino tienden a ser inferiores a las de los lactantes detérmino. Esto se consideraba un estado “fisiológico”, aunque no se ha comprobado que loslactantes de pretérmino sean más resistentes a los efectos de la hipoglucemia que los de término.

Las razones de la propensión del lactante de pretérmino a contraer hipoglucemia sonmuchas. En primer lugar, las reservas de energía al nacer, tanto de glucógeno hepático como degrasas, son sumamente reducidas. Las diferencias en el contenido de grasas son particularmenteimportantes; las grasas representan solo 2% del peso corporal a las 28 semanas de gestación perocasi 16% al término del embarazo. Aunque las grasas en sí no se pueden convertir en glucosa, sumovilización y oxidación reduce la captación y la oxidación de la glucosa (sección 2.2.3).

En segundo lugar, resultados recientes indican que los lactantes de pretérmino presentanconcentraciones de insulina plasmática superiores a las de los lactantes de término cuando serelacionan con la concentración de glucosa plasmática. Al parecer, la razón insulinaglucosaelevada y la inmadurez relativa de la cetogénesis persisten durante algunos meses después delnacimiento (38). Este fenómeno no ha sido explicado, aunque es posible que la mayor ingestaproteínica de los lactantes de pretérmino, necesaria para responder a su potencial de crecimientomás rápido, sea un estímulo insulinógeno. Se ha sabido durante años que la secreción de insulinaen los lactantes de término (como lo indica la excreción de péptido C) se modifica mediante laingesta proteínica alimentaria y se relaciona con la razón valinaglicina plasmática (39).

Tercero, es probable que las vías gluconeogénicas sean menos maduras que en loslactantes de término. Por ejemplo, la expresión de glucosa-6-fosfatasa en los microsomas erareducida en las muestras de necropsia hepática obtenidas de lactantes de pretérmino de hasta 1año de edad y entre 24-36 semanas de gestación al nacer. Esta enzima cataliza el paso final de laglucogenólisis y de la gluconeogénesis (40).

Dado el mayor riesgo de hipoglucemia asociada con el nacimiento de pretérmino, algunasinvestigaciones recientes se han centrado en la eficacia de la respuesta contrarreguladora.Hawdon et al. (36) estudiaron a 62 bebés de pretérmino clínicamente estables (media degestación: 31 semanas, intervalo: 25-36 semanas; media de peso al nacer: 1760 g, intervalo: 830-3203 g). Las concentraciones de ácidos grasos no esterificados y cuerpos cetónicos de loslactantes de pretérmino eran significativamente inferiores a las de los lactantes de término.Además, los lactantes de pretérmino que tenían concentraciones de glucosa sanguínea bajas nopresentaban concentraciones mayores de cuerpos cetónicos como se observó en los lactantesnacidos a término. El intervalo de edad gestacional en este estudio es notable. A las 36 semanasde gestación se observó un aumento considerable del potencial cetogénico, pero este estudio deobservación transversal no pone de manifiesto si esto es un suceso relacionado con el desarrollo,o si refleja sencillamente las diferencias en el manejo clínico de los bebés <36 semanas degestación. Recuérdese (véase la sección 2.3) que Beard et al. (31) observaron cetonuria en másde 50% de lactantes prematuros después de un ayuno prolongado (48-72 horas). Sin embargo, nose midieron las concentraciones de cetona sanguínea.

En resumen, los lactantes de pretérmino presentan una mayor incidencia de hipoglucemiay una capacidad reducida de movilizar los combustibles metabólicos alternativos. Por lo que serefiere al manejo de la lactancia materna en los lactantes de leve pretérmino (32-36 semanas degestación), se requieren más datos sobre la maduración de la respuesta contrarreguladora paraevitar una intervención excesiva.

2.4.2 Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG). Desde hace mucho tiempo se hareconocido que este grupo corre un riesgo mayor de contraer hipoglucemia neonatal (6). Másrecientemente se ha detectado hipoglucemia durante la vida fetal en los lactantes pequeños parala edad gestacional al nacer. Entre los factores que pueden explicar esto figura una alta razóncerebromasa corporal (con el aumento correspondiente de consumo de glucosa), reservas degrasas reducidas, fracaso de la contrarregulación (incluida la maduración retardada de lagluconeogénesis) e hiperinsulinismo.

Kalhan et al. (25) observaron que los lactantes PEG en estado basal (ayuno) en el primerdía de vida presentaban tasas significativamente mayores de producción de glucosa endógena(4,250,98 (mgkg)min) que los lactantes con peso apropiado para la edad gestacional (AEG)(3,530,32 (mgkg)min; p <0,03). Se sugirió que ello reflejaba el mayor peso cerebral de loslactantes PEG comparado con el de los lactantes AEG. Varios estudios han revelado que loslactantes PEG, cuando se comparan con los lactantes AEG, presentan concentracionesplasmáticas elevadas de sustratos glucogénicos (41, 42, 43, 44). Entre los sustratos glucogénicos,las concentraciones de alanina y lactato en particular habían aumentado. Cuando se administraalanina por venoclisis a lactantes PEG, esta desaparece más lentamente que en los recién nacidosde término normales y AEG (44), y tiene menos efecto en las concentraciones de glucosasanguínea (45). Estos cambios se manifiestan más en las primeras horas de vida, y se ha sugeridoque reflejan un retraso en la maduración de las vías glucogénicas, en particular la inducción de lacarboxicinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK) (43). Hawdon y Ward Platt (46), en un estudiolongitudinal de 33 lactantes PEG realizado durante la primera semana posnatal, observaron quelos altos niveles sanguíneos de lactato y otros sustratos gluconeogénicos totales persistían hastael cuarto día posnatal en los lactantes PEG de pretérmino pero que disminuían en las primeras 24horas en los lactantes PEG de término y luego se situaban en un nivel inferior al de los lactantesAEG. Esto parece compatible con la hipótesis de que las concentraciones elevadas de sustratosgluconeogénicos reflejan una maduración retardada de las vías gluconeogénicas en los lactantesPEG, en particular en los de pretérmino.

Al nacer, las concentraciones de cuerpos cetónicos de los lactantes PEG y AEG noparecen diferir; aunque a las 24 horas de edad (43), y a lo largo de la primera semana posnatal(46) las concentraciones de cuerpos cetónicos en los lactantes de término y de pretérmino PEGsiguen siendo bajas comparadas con las observadas en los lactantes AEG en concentracionesequivalentes de glucosa sanguínea. Puede debatirse si ello refleja la incapacidad del lactante PEGde iniciar una respuesta cetogénica, o simplemente una atención más fuerte al manejo nutricionaly a la prevención de hipoglucemia entre los lactantes estudiados. En los estudios de Hawdon yWard Platt (46) menos lactantes PEG que AEG tenían una concentración de glucosa sanguínea<3 mmoll.

Hay algunas pruebas obtenidas con el método de Doppler de que en los lactantes PEGcon adaptación metabólica anormal las velocidades de flujo en la telediástole (VFT) en la arteriaumbilical son anormales. Hawdon et al. (47) observaron que un grupo de 11 fetos sin VFTpresentaba menos concentraciones de glucosa sanguínea y de ácidos grasos libres en las seisprimeras horas de vida que un grupo de 14 lactantes PEG testigos con VFT normales. En esteestudio pequeño, el grupo sin VFT tenía un peso al nacer medio inferior (1525 g, intervalo: 668-2020 g, frente a 1903 g, intervalo: 859-2296 g), aunque la diferencia no tuvo significación

estadística (p = 0,065).

Varios autores también han estudiado la adaptación endocrina en los bebés PEG. Lamayoría de ellos no han presentado ninguna diferencia entre los lactantes AEG y PEG en lasconcentraciones de insulina y de glucagon, aunque el intervalo observado en ambas poblacioneses amplio. Sin embargo, algunos bebés PEG parecen tener concentraciones elevadas de insulinaplasmática y necesidades elevadas de glucosa, lo cual es compatible con hiperinsulinismo (48,49, 50). Un estudio prospectivo de lactantes PEG internados en una sola unidad de neonatologíadurante más de un año reveló que 10 de 27 se volvieron hipoglucémicos y que la mitad de ellospresentó una concentración de insulina plasmática inapropiadamente alta en el momento en queocurrió la hipoglucemia (50). Aunque la prueba usada no distinguió entre la insulina y suspropéptidos, y por lo tanto puede haber sobreestimado la concentración “verdadera” de insulina(30), las concentraciones plasmáticas bajas de ácidos grasos libres y las necesidades de glucosaaltas (que excedían 10 (mgkg)min en dos lactantes) constituían prueba fisiológica dehiperinsulinismo.

Algunos de los bebés también presentaron concentraciones bajas de glucagon plasmático,lo cual planteaba la posibilidad de que la falta de aumento del glucagon después del nacimientorepresenta una función tan importante en la causa de la hipoglucemia en los lactantes PEG comoel hiperinsulinismo (51). Mestyan et al. (52) estudiaron esta posibilidad mediante el gota a gotade glucagon en lactantes PEG normoglucémicos e hipoglucémicos. Solo el grupo denormoglucémicos respondió presentando una reducción de la concentración de aminoácidosglucogénicos. Se señaló que los lactantes PEG tal vez presenten resistencia al glucagon (véase lasección 7.3.1).

2.4.3 Hipoglucemia por estrés. La hipoglucemia puede presentarse en varios trastornosneonatales asociados con estrés intenso. Los más comunes son la septicemia y la asfixiaperinatal, pero también se observa en la cardiopatía congénita (insuficiencia cardíaca ycardiopatía cianótica grave) y en la lesión neonatal por frío con necrosis grasa.

Aunque la respuesta de las catecolaminas al estrés es una característica crucial de lacontrarregulación, la insuficiencia circulatoria periférica que ocurre en la septicemia y la asfixiapuede producir una movilización reducida del sustrato de la periferia y la acumulación de lactatoen presencia de glucólisis anaerobia. Esto conduce al agotamiento del glucógeno hepático y lacapacidad reducida de gluconeogénesis, que puede complicarse con daño hepático anóxico. Enestas circunstancias también pueden presentarse hiperinsulinismo y una mayor sensibilidad a lainsulina.

2.4.4 Hiperinsulinismo transitorio. La hipoglucemia asociada con hiperinsulinismo transitoriose ve más comúnmente en lactantes nacidos de madres diabéticas. También se observa enlactantes que padecen eritroblastosis fetal. Los factores yatrogénicos, como el uso de venoclisisde solución glucosada durante el trabajo de parto y la administración de simpatomiméticos beta ala madre, pueden producir hiperglucemia materna e hiperinsulinismo fetal asociado. Menoscomúnmente, el hiperinsulinismo se asocia con el infrecuente síndrome de Beckwith-Wiedemann o puede ser idiopático.

El lactante macrosómico nacido de madre diabética (LMD) tiene un habituscaracterístico. Mientras que en el lactante que sencillamente es grande para la fecha calculadahay aumentos proporcionales del tamaño cerebral y del perímetro abdominal, en el LMDmacrosómico hay aumento de la masa muscular, adiposa y hepática, tal como podría predecirsebasándose en los efectos de la insulina conocidos (cuadro 1). Por lo tanto, en la vida fetal, elLMD presenta un aumento de la razón perímetro abdominalperímetro cefálico (53). Durantemuchos años, el hiperinsulinismo fetal se ha imputado a la hiperglucemia materna seguida por lafetal (54). Más recientemente se ha propuesto que otros factores, en especial las concentracionesde aminoácidos, deben operar puesto que el tejido pancreático humano de mediados de trimestrepresenta poca respuesta insulínica a la concentración de glucosa in vitro (55). El riesgo dehipoglucemia en el período neonatal (56) se puede reducir mediante la vigilancia cuidadosa de laconcentración de glucosa sanguínea materna durante el embarazo, pero es incluso mayor en losLMD de peso apropiado para la edad gestacional que en la población neonatal normal. Elhiperinsulinismo produce concentraciones reducidas de ácidos grasos libres y de cuerposcetónicos asociadas con hipoglucemia, lo cual indica una mayor tasa de captación de glucosa yuna tasa reducida de producción de glucosa (57). Parece que el hiperinsulinismo va acompañadode un pequeño aumento posnatal del glucagon (58).

Algunos aspectos del manejo obstétrico pueden causar hiperinsulinismo transitorio ehipoglucemia en lactantes que, por lo demás, son normales. Lucas et al. (59) observaron que lavenoclisis de >10 gh de solución glucosada durante el trabajo de parto se asoció con un aumentosignificativo de la concentración de insulina en la sangre del cordón umbilical. DiGiacomo yHay (60) examinaron ensayos aleatorizados posteriores que estudiaban el efecto en lasconcentraciones de glucosa sanguínea y la incidencia de hipoglucemia en el recién nacido.Cuando las madres recibieron >25 gh de solución glucosada por venoclisis en las 2 horas antesdel parto se produjo un aumento de 17% de la media (IC de 95%: 5-30) en la incidencia dehipoglucemia (glucosa sanguínea <2,2 mmoll). La media de la glucosa sanguínea del bebéobservada a las 2 horas de nacido fue de 0,8 mmoll (IC de 95%: 0,5-1,1), inferior a la de losbebés nacidos de madres que no habían recibido solución glucosada. La diferencia a 1 hora deedad no fue estadísticamente significativa. Las diferencias más pequeñas en las concentracionesde glucosa sanguínea a las 2 horas también eran evidentes en el bebé, incluso cuando se habíanadministrado por venoclisis de <25 gh de solución glucosada (media: 0,4 mmoll, IC de 95%: 0-0,8), aunque la incidencia de la hipoglucemia no fue significativamente diferente (media de larazón de posibilidades [odds ratio]: 2,6; IC de 95%: 0,61-11,34).

La administración oral prolongada (61) y la intravenosa a corto plazo de agonistas beta(62) empleada para inhibir el trabajo de parto de pretérmino se ha asociado con mayoresconcentraciones de insulina en la sangre del cordón umbilical. Esto puede ser resultado del pasotransplacentario del medicamento y de la presencia de hiperglucemia en la madre (63). Epstein etal. (61) observaron una hipoglucemia transitoria en el bebé, pero Jouppila et al. (64) observaronun aumento de la concentración de glucosa sanguínea del bebé cuando se administraba fenoterolbrevemente para inhibir las contracciones uterinas antes de la operación cesárea.

2.4.5 Hiperinsulinismo persistente, trastornos endocrinos y errores congénitos delmetabolismo. La hipoglucemia neonatal que persiste o reaparece después de los primeros días devida debe plantear la posibilidad de diagnóstico de un trastorno endocrino o error congénito delmetabolismo (cuadro 3).

Entre los trastornos endocrinos más comunes figuran la insuficiencia suprarrenal, elhipopituitarismo y el “síndrome de disregulación de las células beta” (nesidioblastosis). Los dosprimeros pueden asociarse con anormalidades de los genitales externos. La displasia septo-ópticatambién puede asociarse con el hipopituitarismo. Los lactantes con hiperinsulinismo orgánicotienen un habitus que se asemeja al de los LMD en ausencia de características de la diabetesmellitus gestacional en la madre. Los lactantes con deficiencia de glucagon congénita o adquiridatambién presentan hipoglucemia intensa y prolongada (65, 66, 67), lo cual ilustra claramente laimportancia que reviste esta hormona en la adaptación perinatal.

Los errores congénitos del metabolismo que pueden presentarse como hipoglucemia en elperíodo neonatal incluyen enfermedades glucogénicas, defectos de la oxidación beta (aciduriadicarboxílica), defectos de la gluconeogénesis (por ej., carencia de fructosa-1,6-difosfatasa) yalgunos defectos del metabolismo de aminoácidos.

El diagnóstico y tratamiento de esos trastornos están fuera del ámbito de este trabajo y,por consiguiente, se remite al lector a los artículos de revisión recientes (68, 69, 70, 71).

Cuadro 3Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente

(71)

Deficiencia endocrina Hipopituitarismo Carencia de la hormona del crecimiento Carencia de glucagon Carencia de cortisol o insensibilidad a laACTH

Hiperinsulinismo Síndrome de Wiedemann-Beckwith Síndrome de disregulación de las células beta

Trastornos del metabolismo de carbohidratos Enfermedades glucogénicas tipo I Intolerancia a la fructosa Galactosemia Carencia de sintasa de glucógeno Carencia de fructosa-1,6-difosfatasa

Trastornos del metabolismo de aminoácidos Enfermedad de la orina con olor a miel de arce Acidemia propiónica Acidemia metilmalónica Tirosinemia Carencia de liasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

Trastornos del metabolismo de ácidos grasos Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena mediana Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena larga

3. EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

A pesar de la falta de pruebas clínicas en lactantes humanos de que la hipoglucemia es lacausa de las secuelas de la hipoglucemia sintomática (sección 1), los resultados de estudiosrealizados en animales y de estudios post mortem en lactantes humanos indican que lahipoglucemia intensa y prolongada puede correlacionarse con características neuroanatómicasparticulares de daño cerebral. En años recientes también se ha aprendido mucho acerca de losmecanismos excitotóxicos que producen lesiones en la hipoglucemia.

3.1 Anatomía patológica del daño cerebral asociado con la hipoglucemia

La corteza cerebral, el hipocampo y el núcleo caudado son las regiones principalmenteafectadas por la hipoglucemia provocada experimentalmente, suficiente para crear un EEGisoeléctrico. Esto es diferente de la distribución del daño hipóxicoisquémico; la fascia dentatamuy rara vez se ve afectada por la isquemia pero el daño que ocurre en la hipoglucemia esdistintivo. El tallo encefálico y las estructuras de la fosa posterior se ven menos afectadas por lahipoglucemia (revisado en las referencias 72, 73).

Ahora está claro que la muerte neuronal atribuible a la hipoglucemia no resultasencillamente del desgaste metabólico sino de un proceso excitotóxico activo. La microscopíaelectrónica revela la lesión dendrítica (que no afecta a los axones) que caracteriza a este proceso.Comprender el carácter de la lesión celular puede ser importante en la prevención del dañocerebral hipoglucémico, pues se ha observado que el pretratamiento con medicamentosantagonistas (en especial el maleato de dizocilpina) del n-metil-d-aspartato (NMDA) tiene unefecto protector en los modelos de cultivos celulares y animales (revisado en las referencias 73,74).

3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia

Sustratos alternativos. La hipoglucemia reduce el consumo de glucosa cerebral en losanimales recién nacidos sin que ocurra una reducción equivalente del consumo de oxígenocerebral. Esto indica que se utilizan combustibles metabólicos alternativos. Los candidatosprincipales son los cuerpos cetónicos y el lactato. El lactato revierte el estupor asociado con lahipoglucemia provocada por la insulina en los ratones amamantados y en destete (75) y se hademostrado que sirve de combustible cerebral en otras especies de animales recién nacidos (76).La hipoglucemia provocada por insulina (glucosa sanguínea <0,5 mmoll) en perros reciénnacidos se acompañó de una disminución de más de 50% en la tasa metabólica cerebral deglucosa (TMCgluc ) y de un aumento superior a 15 veces la tasa metabólica cerebral de lactato(TMClac ), que se convirtió en el combustible metabólico predominante en este estadohipocetonémico (77). Estudios recientes realizados en humanos adultos hipoglucémicos ydiabéticos también han demostrado que el cerebro consume lactato (78). Se cree que la acidosisláctica ejerce un efecto protector durante los episodios profundos y prolongados de hipoglucemiaobservados en los lactantes que padecen enfermedad glucogénica tipo I (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa) (79).

La capacidad del recién nacido de promover la cetogénesis ante la “hipoglucemiaproducida al mamar ” se ha descrito anteriormente (sección 2.3). En los recién nacidos detérmino aumenta rápidamente el flujo de los cuerpos cetónicos hasta alcanzar las tasasobservadas en los adultos, pero solo después de varios días de ayuno, pues el flujo (es decir, tasade recambio de cuerpos cetónicos) se correlaciona con la concentración de cuerpos cetónicosplasmáticos (80). Además, las concentraciones de ácidos grasos libres, de glicerol (33) y decuerpos cetónicos (36) están inversamente relacionadas con la concentración de glucosasanguínea. Los resultados de extensos estudios realizados con especies animales (81, 82),incluidos los primates (83), demuestran que los cuerpos cetónicos son sustratos importantes deenergía cerebral. Owen et al. (84) fueron los primeros en demostrar que el cerebro humanoconsume cetonas. Cateterizaron los vasos cerebrales de tres adultos y observaron que los cuerposcetónicos se convirtieron en el combustible cerebral predominante tras ayuno prolongado (5-6semanas). Otros estudios análogos con cateterismo realizados en lactantes (media de la edad: 5meses) sometidos a cirugía electiva demostraron tasas de captación de cuerpos cetónicossuperiores a las registradas en adultos (85). Los sistemas enzimáticos necesarios para elmetabolismo de las cetonas están presentes en el cerebro fetal de los seres humanos (86) y lacaptación de cuerpos cetónicos se ha demostrado en preparaciones de cerebro en perfusión,obtenido de fetos abortados a las 12-21 semanas de gestación (87). Kraus et al. (88) estudiaron ladiferencia arteriovenosa cerebral (DAV) de la concentración de cuerpos cetónicos entre 11 reciénnacidos de pretérmino y 2 de término que habían ayunado durante 6 horas. La DAV y laconcentración de cuerpos cetónicos presentaron una correlación positiva con la captacióncerebral de cuerpos cetónicos, lo cual representa aproximadamente 10% del equilibrio de energía cerebraltotal. En estos estudios se observó una producción cerebral neta de lactato y piruvato, lo cual indica que los cuerposcetónicos son más importantes que el lactato como combustible cerebral alternativo a la glucosa.

Flujo sanguíneo cerebral. En los animales completamente desarrollados el flujosanguíneo cerebral local (FSCL) se corresponde bien con la tasa metabólica cerebral local de laglucosa (TMCgluc ). En los perros recién nacidos el flujo sanguíneo cerebral total se mantuvoincluso en concentraciones sanguíneas de glucosa <0,5 mmoll (77). Sin embargo, el cursocronológico del desarrollo de los mecanismos responsables puede variar de una especie a otra(revisado en la referencia 89) y toda extrapolación a los recién nacidos humanos debe hacersecon cautela. Pryds et al. (90, 91) detectaron un aumento de las concentraciones de adrenalinaplasmática y del flujo sanguíneo cerebral (medido con 133 Xe) en lactantes de pretérmino cuyaglucosa sanguínea bajó a menos de 1,7 mmoll. En otros estudios se observó que la reducción delvolumen sanguíneo cerebral (medido mediante espectroscopia de la zona cercana a losinfrarrojos) iba acompañada de la restauración de la concentración de glucosa sanguínea normalen los lactantes de pretérmino hipoglucémicos (92). Los autores conjeturaron que la velocidaddel cambio refleja la existencia de un “sensor” cerebral de glucosa sanguínea que mantiene elsuministro de glucosa cerebral mediante el uso de capilares con poco riego sanguíneo.

3.3 Resumen

El daño cerebral hipoglucémico difiere del daño cerebral isquémico en cuanto a ladistribución y el mecanismo de la lesión celular. El recién nacido presenta respuestas deadaptación a la hipoglucemia que tal vez protejan el metabolismo cerebral. Entre estas respuestasfigura el aumento del flujo sanguíneo cerebral y el uso de sustratos metabólicos alternativos, enparticular de cuerpos cetónicos y lactato. Los mayores conocimientos acerca del mecanismo dela lesión cerebral hipoglucémica revelan que los antagonistas de NAMM tal vez lleguen adesempeñar una función clínica en la protección cerebral.

4. DEFINICIÓN DE HIPOGLUCEMIA

Koh et al. (93) documentaron bien la confusión acerca de la definición de “hipoglucemianeonatal”. Examinaron los libros de texto de pediatría y pidieron la opinión de pediatrasconsultores en el Reino Unido (cuadro 4). En otros artículos posteriores de revisión se harepetido la controversia (17, 69, 71, 94, 95, 96).

Cuadro 4Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal

Libros de texto PediatrasDe término AEG < 1,7 (< 1,0 - 2,5) < 2,0 ( < 1,0 - < 4,0)

De pretérmino o PEG < 1,1 (< 1,0 - 2,5) < 1,1 ( < 1,0 - < 4,0)El cuadro presenta la moda (intervalo entre paréntesis) de la concentraciónde glucosa sanguínea (mmoll) definida como hipoglucemia neonatal en loslibros de texto de pediatría o según los pediatras en ejercicio (93).

Entre los métodos para definir la concentración de glucosa sanguínea anormalmente bajafiguran: método estadístico (4.1), método metabólico (4.2), método neurofisiológico (4.3) ymétodo basado en el desarrollo del sistema nervioso (4.4).

4.1 Definición estadística

En términos generales, un valor “bajo” de cualquier variable bioquímica normalmentedistribuida se define como un valor por debajo de 2 desviaciones estándar de la media de unapoblación sana. Lamentablemente, este método plantea muchos problemas cuando se trata de laglucosa sanguínea.

En primer lugar, el resultado depende del origen de la muestra de sangre, del método devaloración y si se determina la concentración de glucosa sanguínea o plasmática. Estos aspectosse tratan más detalladamente en el capítulo 5. Segundo, las pautas tempranas de alimentaciónejercen un efecto importante en las concentraciones de glucosa sanguínea, pero han cambiado

mucho desde que se realizaron los primeros estudios (7, 9, 97, 98). Incluso actualmente varíanenormemente entre un hospital y otro, y se han estudiado pocos lactantes que amamantan (10,36). Tercero, es un problema definir lo que se quiere decir con “bebé de término sano normal” eneste contexto; en un estudio (99), 72% de los bebés presentaban uno o varios de los “factores deriesgo” de hipoglucemia que describieron Cornblath y Schwartz (100). Cuarto, existe un dilemaético en cuanto a la toma de muestras de sangre longitudinales de bebés sanos simplemente paradefinir un intervalo bioquímico “normal”. Por lo tanto, los únicos datos disponibles relativos alos bebés amamantados son los de estudios transversales (36).

Cornblath y Reisner (97) fueron los primeros en publicar datos sobre las concentracionesde glucosa sanguínea en recién nacidos normales. Observaron que 95% de los valores registradosen los lactantes de término eran >30 mgdl y que 98,4% de los valores en los lactantes“prematuros” eran >20 mgdl. Definieron la hipoglucemia en lactantes de término “de tamañonormal” como un valor de glucosa sanguínea inferior a 30 mgdl en las primeras 48 horas einferior a 40-50 mgdl después de 48 horas de edad. Los bebés PEG no se consideraron como ungrupo especial. La hipoglucemia entre los bebés de peso bajo al nacer se definió como <20 mgdl.Estos valores marcaron la pauta del manejo de la hipoglucemia neonatal durante muchos años.Además, la aceptación de un umbral de concentración más bajo en los bebés más pequeños solose ha puesto en tela de juicio desde hace poco tiempo.

En la época en que se realizó este estudio generalmente se desalentaba la alimentacióntemprana (97). Srinivasan et al. (101) han publicado más recientemente concentraciones deglucosa plasmática 33 de 344 lactantes de término sanos y con peso apropiado para laedad gestacional (AEG). La media y los intervalos de confianza de 95% (IC de 95% ) secalcularon a partir de una combinación de datos seriados y transversales. El valor calculadoinferior de IC de 95% relativo a las muestras de sangre del cordón umbilical era de 3,3 mmoll, ybajó a 1,4 mmoll (26 mgdl) a 1 hora de edad. Después de 2 horas fue de más de 2,3 mmoll (42mgdl). La aplicabilidad de incluso estos datos al bebé recién nacido normal y amamantado esdudosa pues la atención temprana de los lactantes estudiados se describe del siguiente modo:

“Todos los recién nacidos se internaron en una sala de neonatología de observacióndonde se registraron el peso, la temperatura y otros signos vitales. Cada lactante se colocó bajoun calentador a panel radiante servocontrolado para mantener la temperatura de la piel en 36,5°C. El lactante fue bañado y se le aplicaron cuidados a la piel después de que se estabilizó latemperatura corporal central. Todos los lactantes fueron alimentados con 20 caloríasoz de lechematernizada a las 3-4 horas de edad; después de alimentarlos, fueron trasladados a sus salas deneonatología respectivas y alimentados cada 4 horas; 10-15% de los lactantes fueronamamantados”.

Heck y Erenburg (102) hicieron mediciones longitudinales de la concentración deglucosa sérica en 64 lactantes amamantados y 50 lactantes de término alimentados con biberóndurante las primeras 48 horas de vida. Ambos grupos parecen haberse alimentado por primeravez a las 2 horas de nacidos y luego a intervalos “programados” de 3-4 horas. Un número noespecificado de lactantes amamantados recibieron agua o suplementos de leche maternizada(aunque no antes de tomarse la muestra de sangre). Las concentraciones de glucosa sanguíneadel 5.0 percentil de los grupos combinados de lactantes amamantados y alimentados con biberón

fueron más bajas a las 6-12 horas de edad (1,9 mmoll), y aumentaron a 2,7 mmoll a las 48 horas.Se registraron valores <2,2 mmoll en el 16% de la muestra estudiada. Es interesante señalar quela concentración media de glucosa sérica de los bebés alimentados con biberón era 0,22 mmollinferior a la de los lactantes amamantados a las 5-6 horas de edad. Esta diferenciaestadísticamente significativa tal vez se debió a los niveles de insulina posprandial más elevadosen los bebés alimentados con biberón (37).

Los datos publicados por Hawdon et al. (36) se examinaron en una sección anterior (2,3).Estos autores midieron transversalmente varios sustratos metabólicos, no solo la glucosa, enlactantes sanos, de término, amamantados a libre demanda y alimentados con biberón. Eldocumento proporciona información limitada acerca del manejo de la lactancia materna en loslactantes estudiados, y solo se afirma que los lactantes fueron “alimentados a libre demanda”. Nose administraron suplementos de agua ni de leche maternizada (JM Hawdon, comunicaciónpersonal). La amplia variación tanto en las concentraciones de glucosa sanguínea como en las deotros sustratos hizo que los autores pusieran de relieve un problema final en la definición de lahipoglucemia para el manejo clínico:

“...otros factores aparte de la concentración de glucosa sanguínea absoluta sonimportantes en el período neonatal y, aunque las normas son importantes para el manejo clínico,las definiciones rígidas [de la hipoglucemia] son inadecuadas y deben evitarse. La influencia dela edad gestacional, de las prácticas de alimentación y la capacidad contrarreguladora... debetenerse en cuenta al interpretar los datos metabólicos neonatales”.

En resumen, las prácticas cambiantes de la atención neonatal explican la amplia variedadde umbrales de las concentraciones de glucosa plasmática y sanguínea usados en el pasado paradefinir estadísticamente la “hipoglucemia”. Hay muy pocos datos sobre los bebés amamantados.Los estudios más recientes acerca de la función que desempeñan los sustratos distintos de laglucosa en la adaptación metabólica perinatal indican que no vale la pena intentar determinar unaconcentración “sin riesgo” de glucosa sanguínea mediante la definición de un intervalo“normal”.

4.2 Definición metabólica

Si la glucosa se considera como el combustible metabólico primario, ¿indica un valor“sin riesgo” la concentración de glucosa en la que se activa la respuesta contrarreguladora?Actualmente no puede determinarse esa cifra a partir de los pocos datos publicados; pocosestudios han medido las concentraciones de los sustratos metabólicos que no sean la glucosa y lavariabilidad en la concentración de algunos, por ejemplo, los cuerpos cetónicos, parece aun mayor quela de la glucosa.

Sin embargo, los estudios metabólicos plantean una cuestión esencial acerca de ladefinición de la hipoglucemia. Las respuestas contrarreguladoras difieren considerablementeentre los lactantes de término y de pretérmino (36), lo cual indica que el umbral de unaconcentración “sin riesgo” de glucosa sanguínea en el lactante de pretérmino es mayor que el deun lactante de término y no inferior, como lo han dado a entender los datos anteriores (97).

4.3 Definición neurofisiológica

Si la meta máxima de detectar y tratar la hipoglucemia es el mantenimiento delmetabolismo cerebral normal, ¿puede determinarse una concentración umbral de glucosasanguínea asociada con un trastorno de la función neurofisiológica?

Koh et al. (103) estudiaron la latencia de la forma de onda de la respuesta auditivaevocada (AEP) en 17 niños; algunos eran espontáneamente hipoglucémicos y otros se estabansometiendo a una prueba de estrés de hipoglucemia inducida por insulina. Se detectaronanormalidades en algunos cuando la concentración de glucosa sanguínea bajó a menos de 2,6mmoll, pero es muy difícil formular generalizaciones que puedan aplicarse al recién nacido sano,por dos razones. En primer lugar, solo cinco de los sujetos eran bebés recién nacidos. Segundo,los lactantes eran relativamente hipocetonémicos y, por lo tanto, no tenían combustiblescerebrales alternativos (sección 3.3), a diferencia del lactante amamantado sano. También esimportante señalar que las anormalidades electrofisiológicas detectadas no fueron permanentes.

Otros no lograron observar un efecto de la hipoglucemia en la AEP en el recién nacido(104). Además, Pryds et al. (90) no pudieron detectar anormalidades de la señal del EEG deamplitud integrada ni potenciales evocados visuales instantáneos únicos (VEP) en nuevelactantes de pretérmino hipoglucémicos (media de la edad gestacional: 30,8 semanas; intervalo:26-34 semanas). Las concentraciones de glucosa sanguínea en el momento del estudio oscilaronentre <0,5 mmoll (en cinco lactantes) y 1,5 mmoll.

En resumen, las pruebas actuales publicadas que correlacionan los trastornosneurofisiológicos con la concentración de glucosa sanguínea son equívocas y se basan en muypocas observaciones para fijar un umbral “sin riesgo” para los lactantes de término o depretérmino.

4.4 Definición basada en el desarrollo del sistema nervioso.

La mayoría de los estudios que examinan el pronóstico del desarrollo del sistemanervioso después de una hipoglucemia sintomática o asintomática han comparado sujetos testigocon lactantes en los que la concentración de glucosa sanguínea se había situado por debajo de unvalor definido (sección 1.2). Mediante una estrategia diferente, Lucas et al. (18) correlacionaronla concentración de la glucosa plasmática con los resultados finales en un amplio estudio en elque participaron 661 lactantes de pretérmino que pesaban <1850 g al nacer. Se hizo unaregresión de las puntuaciones Bayley del desarrollo motor y mental, determinadas por el métodociego a los 18 meses de edad, contra las concentraciones más bajas de glucosa que se habíanregistrado entre 0,5 y 4,0 mmoll, con ajustes para tener en cuenta el sexo, la edad gestacional, elpeso al nacer, los días de ventilación y otros factores de riesgo detectables perinatales y sociales.El coeficiente máximo de regresión de la concentración de glucosa plasmática y de laspuntuaciones de Bayley se observó en un umbral de 2,5 mmoll, pero no se manifestó ningunacorrelación con los resultados finales cuando las concentraciones de glucosa plasmática eran>4,0 mmoll. Las puntuaciones también se correlacionaron significativamente con el logaritmodel número de días en que se registraron concentraciones de glucosa plasmática <2,6 mmoll. Lahipoglucemia “moderada” frecuente (glucosa plasmática <2,6 mmoll) se asoció más fuertemente

con los déficit del desarrollo que con la hipoglucemia más acentuada pero menos frecuente. Seobservaron grandes diferencias entre los lactantes euglucémicos y los que registraron unadisminución de la glucosa plasmática a menos de 2,6 mmoll en cinco días o más, nonecesariamente consecutivos. Las puntuaciones medias (EE) en estos grupos respectivos delíndice Bayley respecto al desarrollo motor fueron de 96,1 (1,3) frente a 84,4 (3,2) (p<0,001) y102,0 (1,5) frente a 85,6 (3,7) (p <0,005) respecto al desarrollo mental. Además, el riesgo dedeficiencia del desarrollo del sistema nervioso (definido como parálisis cerebral o unapuntuación del desarrollo motor y mental de Bayley <70) en los lactantes cuya glucosaplasmática bajó a menos de 2,6 mmoll en cinco días o más fue de 3,5 (IC de 95%: 1,3-9,4;p<0,02) en relación con el riesgo que corrían los lactantes en los que no se registró hipoglucemia.

Este estudio es notable por el tamaño de la muestra y el poder estadísticoextraordinariamente elevado. Sin embargo, tiene varias limitaciones como guía para determinarconcentraciones de glucosa plasmática “sin riesgo”. En primer lugar, se aplica solo a lactantes depretérmino y cada vez hay más pruebas de que la respuesta contrarreguladora de este grupopuede hacerlos más vulnerables a los efectos de la hipoglucemia (sección 2.4.1). Segundo, esimportante reiterar (sección 1.3) que las pruebas de que existe una relación entre la hipoglucemiay los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso en los estudios de este tipo quizá noreflejen las causas. Es posible que la hipoglucemia solo haya actuado como un sustituto de otrosfactores de riesgo no detectados que no formaban parte del modelo de regresión múltiple. Nopuede suponerse que el mantenimiento de una concentración de glucosa plasmática en >2,5mmoll hubiera evitado las secuelas en el desarrollo del sistema nervioso.

4.5 Resumen

No hay suficientes datos para definir un intervalo normal de valores de glucosa sanguíneaen bebés de término sanos amamantados. Los pocos estudios que han examinado este problemano han descrito detalladamente el manejo de la lactancia materna. Incluso si se pudieradeterminar un intervalo normal de concentraciones de glucosa sanguínea, este no podríaestablecer un nivel de glucosa sanguínea del umbral en el que se deba iniciar un tratamiento en elbebé de término asintomático, porque las concentraciones de los combustibles cerebralesalternativos (en particular de los cuerpos cetónicos, los ácidos grasos y el lactato) siguen siendodesconocidos. La concentración de glucosa es solo una pieza de un rompecabezas metabólicocomplejo y su importancia no puede determinarse aisladamente.

En el caso de los bebés de pretérmino y los bebés de término sintomáticos se requieremás cuidado. Los datos limitados indican que la cetogénesis está restringida en los lactantes depretérmino (sección 2.4; sección 4.2) y que la presencia de una concentración de glucosaplasmática <2,6 mmoll en este grupo se asocia con resultados adversos del desarrollo del sistemanervioso (sección 4.4). Los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso de los bebés detérmino sintomáticos con hipoglucemia también son peores que en los asintomáticos. Aunqueestas asociaciones no son prueba de que exista una relación causal, parece prudente adoptar unenfoque cauteloso cuando hay síntomas e instituir rápidamente el tratamiento para aumentar laconcentración de glucosa sanguínea aunque no exista un valor medido, puesto que no se puedefijar un umbral definitivo.

5. TAMIZAJE

Las pruebas que usan tiras reactivas para medir la glucosa sanguínea ideadas en los añossetenta facilitaron la práctica del tamizaje de la hipoglucemia en los recién nacidos. ¿Cuánfiables son estas pruebas y en qué medida se justifica el tamizaje?

5.1 Métodos para medir la concentración de glucosa sanguínea y plasmática

5.1.1 Métodos de medición por reducción. Los métodos tradicionales para medir la glucosasanguínea se basaban en la propiedad de reducción de la glucosa. Un ejemplo es el método deferricianuro, que puede adaptarse para uso en un autoanalizador. Estos métodos miden lasconcentraciones totales de azúcar de reducción. La diferencia entre las concentraciones totales deazúcar de reducción y de glucosa generalmente no tiene importancia en presencia deconcentraciones altas de glucosa, pero adquiere importancia clínica significativa en presencia deconcentraciones bajas de glucosa sanguínea. Un paso preliminar de la diálisis de la muestra en elmétodo de ferricianuro completamente automatizado evita este problema. Los métodosenzimáticos (105) han reemplazado en gran medida los métodos de medición por reducción en lapráctica clínica, donde se requiere la medición precisa de las concentraciones de glucosasanguínea o plasmática.

5.1.2 Método de la oxidasa de glucosa. La oxidasa de glucosa cataliza la oxidación de laglucosa para producir ácido glucurónico y peróxido de hidrógeno. La concentración de peróxidode hidrógeno liberado se mide usando un paso de la peroxidasa acoplado a un aceptor de oxígenocoloreado o un electrodo (105). Estas reacciones son la base del método de tiras reactivas y delmétodo de medición de la glucosa con electrodos de laboratorio. Las limitaciones de estos métodosse describen más detalladamente más adelante (sección 5.1.6, 5.1.7).

5.1.3 Método de la hexocinasa. La hexocinasa cataliza la fosforilación de la glucosa por elATP. Luego, la glucosa-6-fosfato es reducida por la deshidrogenasa de glucosa y se produceNADPHH+ , que puede medirse con un sistema indicador espectrofotométrico apropiado. Estemétodo es preciso y sumamente específico respecto a la glucosa (105).

5.1.4 Precisión y fuentes de error en la determinación de la concentración de glucosasanguínea y plasmática. Los requisitos del método ideal para medir las concentraciones deglucosa en la práctica clínica son: exactitud, precisión y procesamiento rápido de muestraspequeñas sin necesidad de pasos preparatorios. El método también debe ser suficientementesencillo para que el personal médico y de enfermería pueda usarlo sin tener que recibiradiestramiento extenso en técnicas de laboratorio. Los métodos elaborados y empleados conmayor frecuencia en los dos últimos decenios para la vigilancia realizada a la cabecera dellactante de las concentraciones de glucosa sanguínea y plasmática incluyen las tiras reactivas depapel y los métodos de medición de glucosa con electrodos. Ambos dependen de la reacción dela oxidasa de la glucosa (sección 5.1.2). Otro método ideado más recientemente (el fotómetroHemoCue, sección 5.1.8) emplea la deshidrogenasa de la glucosa para reducir el NAD, peromide el cambio de color del indicador mediante espectrofotometría de transmisión en vez de latécnica de reflectancia empleada en los métodos de tiras de papel.

5.1.5 Propiedades de la muestra y fuentes de error. La sangre arterial tiene una concentración

de glucosa levemente superior a la venosa. La magnitud de esta diferencia varía según lasdemandas de glucosa tisular y será mayor en condiciones anaerobias. Las muestras capilares noson fiables si el flujo de sangre periférica es reducido. Las muestras siempre deben fluirlibremente puesto que apretar el talón causa hemólisis, lo cual dificulta la valoración a menosque se realice una desproteinización (véase más adelante). La contaminación por el alcoholusado para la preparación de la piel produce valores erróneamente altos (106, 107). La muestradebe analizarse inmediatamente o desproteinizarse (por ej., con ácido perclórico) y enfriarse. Delo contrario, continúa el proceso de la glucólisis. Los tubos que se encuentran en el comerciorecubiertos de fluoruro de sodio no siempre garantizan una concentración de fluoruro suficientepara inhibir la glucólisis (108).

Uno de los problemas más graves que se presentan con las muestras neonatales es que elhematócrito puede variar entre <40 y >70%. Los eritrocitos contienen menos agua que unvolumen equivalente de plasma (aunque la concentración de glucosa en agua de estas células esla misma que la plasmática). Por consiguiente, la concentración de glucosa plasmática es mayorque la de la sangre entera, que en promedio es de aproximadamente 18% (69). Además, todos losmétodos que emplean tiras reactivas de papel son objeto de un sesgo intrínseco del hematócrito;cuanto mayor sea el valor del hematócrito, más bajo será el resultado. Entre las posibles razonesque explican este fenómeno figuran el cambio de color de la almohadilla reactiva y la resistenciaal lavado o a la limpieza antes de la lectura. Asimismo, la mayor viscosidad de la muestra impidela difusión del plasma en la almohadilla reactiva de la tira. La preparación de una muestra deplasma, por ejemplo, en un tubo heparinizado de microhematócrito, evita este problema (109).

La bilirrubina, el ácido úrico y la hemólisis también causan interferencia en los métodosde tiras reactivas a base de oxidasa-peroxidasa de glucosa. La bilirrubina inhibe ambos pasos dela valoración, lo cual produce valores falsamente bajos (110). La hemólisis también producevalores falsamente bajos. Esto puede atribuirse a la presencia de hemoglobina o a la liberación deglutatión reducido que compite con el cromógeno por el peróxido de hidrógeno liberado en lavaloración. La interferencia por parte de los hemolisados, el ácido úrico y la bilirrubina puedeevitarse mediante la desproteinización de la muestra.

5.1.6 Tiras de papel. Originalmente estas se concibieron para vigilar la concentración deglucosa sanguínea en la diabetes, y no para la detección de hipoglucemia. Se debe prestarcuidado para evitar la contaminación con limpiadores de la piel que tienen alcohol, cubrir toda lasuperficie de la almohadilla reactiva y medir el tiempo de la reacción con precisión antes delimpiar la tira. Aun cuando se adoptan esas precauciones, todas tienden a subestimarsistemáticamente la media de una serie de mediciones dentro del intervalo de concentraciones deglucosa pertinentes al diagnóstico de la hipoglucemia neonatal (<2,6 mmoll; aproximadamente <50 mgdl) y son imprecisas; por lo general, dan valores solo dentro de un límite de 0,5 mmollincluso cuando se usan junto con un sistema de medición de reflectancia (por ej., Reflolux).

Existen varios métodos que pueden obtenerse en el comercio y que se han evaluado parauso neonatal, entre los que figuran Dextrostix (Ames Co.) (111, 112), BM-test-glycemie 1-44 (10,112, 113) y Chemstrip bG (Boehringer Mannheim) (109, 114). La mayoría de los estudios hancomparado los métodos mediante análisis de correlación lineal (por ej., 109, 112, 115, 116, 117,118, 119), pero una forma más informativa de comparar dos métodos de medición es hacer ungráfico con las diferencias entre los resultados obtenidos con cada método y el promedio de los

dos (120). Esto describe más claramente la inexactitud (la diferencia sistemática entre losmétodos) y la imprecisión (variación aleatoria de los resultados alrededor de la media).

Cuatro estudios examinaron el problema como se describe a continuación. Uno (69)comparó las mediciones de glucosa sanguínea tomadas usando la tira BM glycemie 1-44 y elmedidor de reflectancia Reflolux con mediciones tomadas usando un autoanalizador en elintervalo de concentraciones de glucosa sanguínea de 0,8-2,8 mmoll. Los límites de confianza de95% (precisión) en este intervalo fueron de aproximadamente 0,5 mmoll y hubo una diferenciasistemática pequeña de 0,05 mmoll en todas las concentraciones. Anderson et al. (10)compararon la tira de BM con el sistema de medición de glucosa con electrodos de YellowSprings Instruments. La prueba de glucemia BM dio resultados de un promedio de 0,37 mmollinferiores a los obtenidos con el electrodo de glucosa en el intervalo de concentraciones de 1-5mmoll. No se dieron los límites de confianza.

El tercer estudio (113) examinó la eficacia de los métodos de tiras de papel en el tamizajede hipoglucemia neonatal (véase 5.2 más adelante), definida como una concentración de glucosasanguínea <2,0 mmoll determinada a la cabecera del recién nacido con la prueba BM glycemie 1-44 (cuadro 5). El método Kodak Ektachem se usó como referencia comparativa de laboratorio.Los valores medios obtenidos con la prueba BM glycemie subestimaban los valores mediosobtenidos con Kodak Ektachem en una cifra que asciende hasta 1,5 mmoll en presencia de unaconcentración de glucosa determinada con BM de 1 mmoll, pero eran equivalentes en unaconcentración de 3,5 mmoll. En todas las concentraciones se observó una amplia dispersión delos resultados, de tal manera que la glucosa sanguínea de laboratorio con un valor BM de 2,0mmoll podía haberse situado entre 1,4 y 4,3 mmoll en el 95% de las veces. Hameed et al. (119)comparó de forma análoga las estimaciones de reflectancia de muestras venosas y capilarescalculadas usando la prueba de BM, con valores de laboratorio obtenidos usando la técnica de lahexocinasa y observó que el valor de la media de la prueba BM tendía a subestimar con unaamplia dispersión de los valores individuales (IC de 95%: aproximadamente ± 1,6 mmoll).

En resumen, los métodos de tiras reactivas tienden a registrar muchos errores cuando seusan para el tamizaje de la hipoglucemia neonatal. La media de una serie de mediciones puedesubestimarse en un intervalo que puede ascender hasta 0,5-1,0 mmoll. En consecuencia, nodebe instaurarse tratamiento basándose en los resultados obtenidos con estas pruebassolamente.

5.1.7 Métodos de medición de glucosa con electrodos. Un estudio (121) examinó la fiabilidadde un analizador de glucosa a base electrodos (YSI) (Yellow Springs Instruments, Modelo 23A)usado por enfermeras en entornos clínicos. El dispositivo mide la concentración de glucosaplasmática en sangre entera no centrifugada en una muestra de 25 mcl. Un estudio in vitroobservó una buena concordancia lineal (r = 0,99) en el intervalo 0-100 mgdl (0 - 5,6 mmoll)entre los resultados obtenidos con el YSI y los obtenidos usando un método de oxidasa deglucosa de laboratorio. La ecuación de regresión fue la siguiente:

glucosa sanguínea de YSI (mgdl) = 0,95 valor de laboratorio + 0,76 mgdl.El error estándar de la estimación (n=49) fue de 3,0 mgdl (0,17 mmoll), que fue

significativamente mejor que la concordancia obtenida entre el método YSI y el de la tirareactiva (Glucometer II, Chemstrip bG, Dextrostix, Glucostix) respecto a los cuales el errorestándar de la estimación osciló entre 15-20 mgdl. La interferencia de la bilirrubina es mínima enpresencia de las concentraciones observadas en la práctica, y el hematócrito de la muestra noinfluye en la valoración. Existen sistemas completamente automatizados pero son costosos(aproximadamente $15.000) comparados con los medidores de reflectancia. Una vez adquirido,los gastos de funcionamiento del YSI son casi iguales a los de las tiras reactivas desechables.

5.1.8 Otros sistemas que se usan a la cabecera del paciente. El fotómetro de HemoCue de β-glucosa (Hemo-Cue AB, Angelholm, Suecia) es un método óptico que mide la glucosa en sangreentera en muestras pequeñas (5µcl) y emplea tubos desechables. La sangre se hemolisa en eltubo y la NADH formada por oxidación enzimática de la glucosa reduce el tetrazolio demetiltiazolildifenilo y produce un colorante de formazán, cuya concentración se determinamediante espectrofotometría. Solo un estudio ha evaluado la aplicación de este método a lasmuestras neonatales (122). Además, su fiabilidad para la detección de hipoglucemia no puedeestablecerse porque muy pocas observaciones se situaron en el intervalo de importancia (<3mmoll) y los resultados se expresaron solo en función de la correlación estadística y no enlímites de concordancia (véanse comentarios en la sección 5.1.7). Además, el costo por prueba eselevado cuando se compara con las tiras reactivas o con los métodos de electrodos. La variaciónde la temperatura de almacenamiento de los tubos y de la temperatura ambiental puedenintroducir errores, aunque estos son más significativos en las concentraciones altas de glucosaque en las bajas. Un estudio reciente (123) realizado en Nepal observó que HaemoCue tendía asobreestimar las concentraciones de glucosa sanguínea de las muestras neonatales y no eraadecuado para la detección de hipoglucemia (<2 mmoll).

5.2 Eficacia del tamizaje basado en los métodos de tiras reactivas

El cuadro 5 resume los datos relativos a la eficacia del tamizaje a partir de dos estudiospublicados. Un valor predictivo positivo (VPP) de 0,18 ó 0,52 significa que una medición contiras reactivas predijo la hipoglucemia verdadera (es decir, confirmada por medición en unlaboratorio) en solo 18 casos, es decir, en el 52% de las ocasiones. La discrepancia observadaentre los estudios en cuanto al valor predictivo positivo calculado, probablemente refleja unaincidencia de hipoglucemia diferente. En uno de ellos (114), la proporción de positivosverdaderos fue 21% de todas las pruebas; en el otro (113) fue <10%. En general, cuanto más bajasea la incidencia de un trastorno, mayor será la probabilidad de hacer un diagnóstico positivofalso mediante una prueba de tamizaje y más deficiente será su valor predictivo positivo (124).Los valores de sensibilidad y especificidad no se ven afectados por la incidencia de un trastornoy las estimaciones en estos dos estudios, de 82% y 86% respecto a la sensibilidad y de 70% y78% respecto a la especificidad, fueron equivalentes. Con el uso de un valor de especificidadpromedio de 74%, puede calcularse que aproximadamente 1 de cada 4 bebés normoglucémicoshabrían sido clasificados erróneamente como hipoglucémicos. Un tercer estudio (125, que noaparece en el cuadro 5), en el que se usó el BM-test Glycemie 20-800 y el medidor Reflolux, diocálculos análogos: 88% de sensibilidad y 81% de especificidad.

Cuadro 5Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con métodos

de tiras reactivas

Definición: <2,0 mmoll <1,9 mmollSensibilidad 82% 86%Especificidad 70% 78%Valor predictivo positivo 0,18 0,52Valor predictivo negativo 0,98 0,95Hipoglucemia definida como <2,0 mmoll al usar el método BMglycemieReflolux (113) o como <1,9 mmoll al usar Chemstrip BGcon comparación visual (114).

Sensibilidad = positivos verdaderos [positivos verdaderos + negativos falsos]Especificidad = negativos verdaderos [negativos verdaderos + positivos falsos]Valor predictivo positivo = positivos verdaderos [positivos verdaderos + positivos falsos]Valor predictivo negativo = negativos verdaderos [negativos verdaderos + negativos falsos]

En resumen, estos estudios revelan que el tamizaje con tiras reactivas detecta soloaproximadamente 85% de los casos verdaderos de hipoglucemia y 75% de los bebésverdaderamente normoglucémicos. Por lo tanto, las pruebas de tiras reactivas no sonapropiadas para diagnosticar la hipoglucemia neonatal y no deben usarse. Son preferibleslas mediciones de glucosa menos frecuentes pero más exactas realizadas en un laboratorio ocon electrodos en el pabellón en los bebés que corren riesgo (sección 6).

5.3 Incidencia de la hipoglucemia

Los cálculos de la incidencia de la hipoglucemia varían claramente conforme a ladefinición elegida, la población estudiada (edad posnatal, edad gestacional, peso para la edadgestacional) y las modalidades de cuidados que el bebé recibe.

Sexson (99) examinó el efecto del umbral diagnóstico de hipoglucemia en la incidenciadel trastorno entre 232 bebés recién nacidos de madres de bajo riesgo en Ohio. No se dio ningunainformación acerca de las pautas de alimentación. Setenta y dos por ciento (168) tenía uno ovarios factores de riesgo para la hipoglucemia como la define Cornblath y Schwartz (100). Seusó el método Dextrostix para el tamizaje de hipoglucemia, práctica que probablementesobreestime la incidencia verdadera (sección 5.1.6; sección 5.2), aunque los valores bajos seconfirmaron con análisis de laboratorio. La hipoglucemia se definió como un valor de glucosasanguínea <2,2 mmoll (<40 mgdl). Ninguno de los 64 lactantes que no tenían ningún factor deriesgo eran hipoglucémicos cuando se les hizo la prueba a las 5 horas de edad (antes de laprimera toma), pero 28,6% de los 168 lactantes que tenían un factor de riesgo desarrollaronhipoglucemia en las 12 primeras horas de vida. La media de la glucosa sanguínea de los lactanteshipoglucémicos fue de 1,5 mmoll (intervalo: 0-2,1 mmoll) y la media de la edad en el momento

del diagnóstico fue de 3,4 horas (intervalo: 0,5-12 horas). La incidencia general de lahipoglucemia en la muestra entera de 232 bebés fue de 20,6% pero es difícil situar esto encontexto, puesto que no se dieron datos relativos al peso al nacer ni a la edad gestacional. Sinembargo, si se hubiera utilizado la definición propuesta por Cornblath et al. (<1,7 mmoll), solo el8,1% de los bebés se hubieran calificado como hipoglucémicos (17).

Holtrop (126) estudió la incidencia de hipoglucemia en recién nacidos GEG y PEGestadounidenses, cuyo peso al nacer se clasifica en >90.o ó <10.o percentil, respectivamente. Ladefinición de hipoglucemia elegida fue la que sugirieron Srinivasan et al. (101): unaconcentración de glucosa sérica <35 mgdl a <3 horas de edad, <40 mgdl a las 3-24 horas de edady <45 mgdl a >24 horas de edad. Se detectó hipoglucemia en 8,1% (24298) de los lactantes GEGy 14,7% (30204) de los lactantes PEG. Salvo en tres lactantes, esta ocurrió en todos los PEG enlas primeras 10 horas de vida. Aunque se dieron datos relativos a la media del peso al nacer y dela edad gestacional, no se presentó información acerca de las pautas de alimentación.

En un estudio británico de 164 bebés PEG (127) se detectó hipoglucemia (definida comoun valor Dextrostix <1,4 mmoll) en solo 3104 con peso al nacer >2,3.o percentil y 660 con pesoal nacer <2,3.o percentil. Solo uno de los 9 lactantes estaba sintomático, y se describió como“agitado”. Hawdon et al. (36), al revisar la bibliografía, citan incidencias de “hipoglucemia”

44 en lactantes de término que oscilan entre 0 y 8% y entre 3 y 15% en los lactantes depretérmino.

La información sobre la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países endesarrollo es muy limitada. Anderson et al. (10) realizaron un estudio transversal de 226 reciénnacidos de término, que no sufrían complicaciones, en un hospital en Katmandú (Nepal). Seobservó hipoglucemia, definida como un valor de glucosa sanguínea <2,6 mmoll durante lasprimeras 50 primeras horas de vida (103), en el 38% de ellos. Siete por ciento tenían unaconcentración de glucosa sanguínea <2,0 mmoll. El peso bajo al nacer y la hipotermia seasociaron con hipoglucemia, la cual ocurrió en 55% de los que pesaban <2500 g, y en 32% de losque pesaban >2500 g. Del mismo modo, 57% de los que tenían una temperatura rectal de <35,5°C en el momento de la toma de la muestra eran hipoglucémicos, comparados con 32% de losque no lo eran. Más de la mitad de los bebés estudiados recibieron tomas prelácteas (agua deazúcar) y muchas madres retardaron el inicio de la lactancia materna durante más de 24 horas ydesecharon el calostro. Los autores propusieron razonablemente que estos eran factoresetiológicos importantes pero no trataron sistemáticamente de correlacionar estas prácticas con lahipoglucemia en su estudio.

5.4 Resumen: ¿es necesario el tamizaje de la hipoglucemia?

El término “tamizaje” se usa aquí para denotar la medición programada de la glucosasanguínea en los lactantes asintomáticos.

Lactantes de término. El tamizaje de la hipoglucemia en lactantes de término sanos esdefectuoso por dos razones principales. En primer lugar, no puede fijarse una concentracióndiagnóstica de glucosa sanguínea (sección 4). Segundo, no existe ningún método fiable que sepueda emplear a la cabecera del recién nacido: los métodos de la tiras reactivas sobreestiman

enormemente la frecuencia verdadera de hipoglucemia en esta población (sección 5.2) y puedenhacer que se realicen investigaciones y tratamientos innecesarios.

Lactantes de pretérmino. Los pocos datos disponibles suscitan la inquietud de que loslactantes <37 semanas de gestación tienen una respuesta contrarreguladora inmadura ante lahipoglucemia (sección 2.3, sección 2.4). Parece aconsejable mantener en este grupo laconcentración de glucosa plasmática en >2,6 mmoll (18). Para lograr este objetivo, la prevención(sección 6) mediante la alimentación enteral temprana (o administración de solución glucosadapor vía intravenosa a los que no son capaces de alimentarse) es más importante que ladeterminación frecuente de la glucosa sanguínea. Las mediciones de laboratorio diarias o dosveces al día son preferibles a las mediciones frecuentes pero incorrectas realizadas con tirasreactivas. Deben ser suficientes en la mayoría de los casos para adaptar las pautas dealimentación a las necesidades de cada lactante.

Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG). Debe tenerse cuidado con eldiagnóstico de PEG (véase la sección 6.2.3). Este grupo es muy heterogéneo y no todos susmiembros corren el riesgo de contraer hipoglucemia. Los que se clasifican <3.er percentil (pesoal nacer <2 DE de la media de la edad gestacional) (71, 127), y los que son desproporcionados(mayor razón perímetro cefálicopeso corporal) o con características de velocidad de flujo deDoppler de la arteria umbilical anormales en la vida fetal (47), son probablemente másvulnerables. La policitemia es un factor de riesgo adicional que se excluye fácilmente (sección6.1). El muestreo de sangre excesivamente frecuente no es necesario para detectar a los que estánen riesgo. Las mediciones fiables de laboratorio de la glucosa de la sangre del cordón umbilical yla glucosa sanguínea a las 4-6 horas de edad (antes de la segunda toma) son preferibles (46).

Lactantes de término grandes para la edad gestacional (GEG). Los lactantes pococomunes que presentan hiperinsulinismo orgánico generalmente son grandes al nacer, y estaasociación ha dado lugar al tamizaje de los lactantes cuyo peso al nacer excede el 90.o percentilde la edad gestacional. A veces, la característica GEG se asocia con diabetes gestacional maternaque no ha sido detectada todavía. Pero la mayoría de los lactantes GEG son simplementelactantes sanos grandes y normales (véase la sección 2.4.4). Como ocurre con los lactantes AEG(36), las concentraciones de glucosa sanguínea pueden bajar a menos de 2 mmoll en este grupo,generalmente en las 8 primeras horas de vida (126). No se ha comprobado que la hipoglucemiatransitoria en este grupo perjudique los resultados finales. En consecuencia, no son apropiados eltamizaje con tiras reactivas, la alimentación complementaria ni el tratamiento de la hipoglucemiatransitoria leve sin síntomas.

Lactantes nacidos de madres diabéticas. La mayoría de estos lactantes presentanhiperinsulinismo transitorio y por lo tanto corren el riesgo de sufrir hipoglucemiahipocetonémica. Debe iniciarse el tamizaje como mínimo en las primeras 24 primeras horas devida y mantenerse la concentración de glucosa sanguínea en >2,6 mmoll. Las pruebas puedensuspenderse una vez que se mantengan concentraciones satisfactorias de glucosa sanguínea sintomas complementarias o terapia intravenosa.

6. PREVENCIÓN

6.1 Factores relacionados con el parto

6.1.1 Factores durante el parto. Aunque muchos factores presentes durante el parto quepredisponen a la hipoglucemia neonatal son inevitables (por ej., la administración desimpatomiméticos beta para inhibir el trabajo de parto pretérmino, la cesárea), algunos sí puedenevitarse. Uno de ellos es la administración excesiva de solución glucosada por venoclisis a lamadre durante el trabajo de parto. La limitación a <10 gh no debe tener efectos considerables enla concentración de insulina de la sangre del cordón umbilical o en la incidencia de hipoglucemia(sección 2.4.4).

6.1.2 Manejo en el posparto temprano. El bebé debe secarse de inmediato para reducir lapérdida de calor evaporable, que hace aumentar las necesidades energéticas. El contacto de lapiel de la madre con la del bebé lo más pronto posible después del parto es importante paramantener la temperatura central corporal (128). La alimentación enteral temprana debe tener lamás alta prioridad en los lactantes sanos, ya sean de término o de pretérmino (129, 130).

6.1.3 Factores de riesgo neonatales. En la sección 2.4 se examinaron los factores que hacenaumentar el riesgo de hipoglucemia neonatal. A continuación se sugieren pautas de alimentaciónpara las distintas categorías de bebés en riesgo (sección 6.2). La policitemia (volumen de célulasaglomeradas, o PCV, >0,65) puede asociarse con hipoglucemia en algunos bebés, en particularen los que son pequeños para la edad gestacional y los lactantes nacidos de madres diabéticas. Elmanejo de la policitemia neonatal es controversial; algunas autoridades (131) recomiendan elintercambio de disolución parcial con albúmina al 5% en los lactantes que están “sintomáticos”(incluidos los que son hipoglucémicos) pero no se han comprobado sistemáticamente susbeneficios a corto o a largo plazo en los lactantes que están bien de salud (132).

6.2 Pautas de alimentación

El método más eficaz de prevenir la hipoglucemia es la alimentación con leche cuantoantes después del parto. El ayuno prolongado se asocia con una disminución progresiva de lamedia de la glucosa sanguínea tanto en lactantes de término como en los lactantes de pretérminoy en los de tamaño apropiado o los pequeños para la edad gestacional (31). La leche materna seprefiere a la leche maternizada porque al parecer promueve la cetogénesis (36). Además, hayalgunas pruebas de que las concentraciones de glucosa sanguínea tempranas en los bebés detérmino que se han alimentado con leche maternizada son menores que las de los bebésamamantados (102). Esto puede reflejar el efecto insulinógeno de las proteínas presentes en laleche maternizada (37) (sección 4.1).

Lactantes de término. No hay ninguna razón que justifique dar a los lactantes de términosanos agua con dextrosa al 10% u otro tipo de tomas prelácteas. Aunque esta práctica fue una vezcorriente, en particular en las salas de neonatología estadounidenses y canadienses, ahora está endesuso. El agua con dextrosa tiene menos densidad energética que la leche, la cual contienegrasa. La práctica de alimentar con agua con dextrosa probablemente surgió por la preocupaciónde que ocurriera aspiración de la primera toma, pero no se ha comprobado que la aspiración decalostro sea más nociva que la aspiración de dextrosa o agua.

En algunas partes del mundo, particularmente en el subcontinente indio, la alimentaciónpreláctea y la retención del calostro son comunes. En un estudio colaborativo del Consejo Indiode Investigación Médica sobre alimentación infantil, solo 32% de las madres amamantaron a subebé en las primeras 24 horas de vida y solo 13% en las primeras 8 horas. Setenta y uno porciento de las madres ofrecieron alimento distinto de la leche materna, como agua con miel o conazúcar (10). Tales prácticas parecen tener muchas probabilidades de hacer aumentar la incidenciade hipoglucemia neonatal, aunque al parecer ningún estudio de intervención ha documentado esasuposición.

6.2.2 Lactantes de pretérmino. Ya han transcurrido más de treinta años desde que dos estudiosbritánicos documentaran que la alimentación “temprana” con la leche materna extraída reducía laincidencia de hipoglucemia (glucosa sanguínea <20 mgdl) en los lactantes de pretérmino (129,130). En los años cuarenta y cincuenta, a los lactantes de pretérmino se los hacía ayunar durantelas primeras 24 horas de vida para reducir la incidencia de neumonía por aspiración. Smallpeicey Davies (129) demostraron que la alimentación por sonda nasogástrica de los lactantespequeños (peso al nacer de 1-2 kg) con volúmenes graduados de leche era inocua y reducía lafrecuencia de hipoglucemia, ictericia y deshidratación, en comparación con los testigoshistóricos. El régimen de alimentación que ellos adoptaron, que comenzaba con 60 (mlkg)d yaumentaba diariamente en volúmenes de 30 (mlkg)d a 150 (mlkg)d en el cuarto día de vida,todavía se recomienda de forma generalizada en los textos estándar de neonatología, aunquenunca se ha evaluado sistemáticamente. Wharton y Bower (130) observaron que esta prácticareducía a la mitad la incidencia de hipoglucemia asintomática (grupo alimentadoinmediatamente, 544; grupo alimentado tardíamente, 1054) y eliminaba la hipoglucemiasintomática (044 alimentados inmediatamente; 454 alimentados tardíamente), aunque se asociócon un mayor riesgo de mortalidad, a menudo relacionado con la neumonía por aspiración.

Otra posibilidad puede ser la de administrar 100 (mlkg)d el primer día, 75 (mlkg)d elsegundo y 50 (mlkg)d el tercero, a medida que aumenta el volumen de la leche materna obtenidacon el amamantamiento (JM Hawdon, M Ward Platt; comunicaciones personales, 1996). Lainquietud acerca de la relación entre el alto volumen de las tomas tempranas y la enterocolitisnecrosante puede ser injustificada, puesto que se basa en datos de casos y testigos (133, 134) yen estudios controlados retrospectivamente (135, 136). Ningún ensayo pequeño con testigos yaleatorizado respaldó dicha inquietud (137). Además, en los estudios que han examinado elvolumen de las tomas no se controló adecuadamente el efecto protector de la leche materna (138,139).

Los lactantes de pretérmino con síntomas de dificultad respiratoria (taquipnea,quejido espiratorio, tiraje) no deben alimentarse por vía enteral, sino con solución glucosadaintravenosa (véase la sección 6.4) hasta que la frecuencia respiratoria empiece a descender. Lostubos de alimentación siempre deben introducirse por la boca en los lactantes que se estánrecuperando de la dificultad respiratoria, puesto que los tubos nasogástricos hacen aumentar laimpedancia de las vías respiratorias y pueden desencadenar apnea (140). Otra posibilidad esalimentar a los lactantes por taza (141). Inicialmente, se deben ofrecer alícuotas pequeñas dealimento cada hora y aumentar los intervalos a cada tres horas según la tolerancia del lactante.

Los lactantes de pretérmino sanos de 32-36 semanas de gestación. La coordinaciónsostenida de succión e ingestión está presente aproximadamente a partir de las 32 semanas degestación (142) y a muchos de esos lactantes se les puede dar la oportunidad de mamar. Amenudo se subestima la capacidad de los bebés pequeños de alimentarse de la mama. Pearce yBuchanan (143) informaron que 12 de 17 bebés de peso muy bajo al nacer internadosconsecutivamente en una unidad de neonatología comenzaron a amamantar cuando tenían unpeso medio de 1,324 ± 0,099 kg (media, ± DE) y una media de edad de 11 días. Diez de ellosfueron amamantados de forma exclusiva a una media de edad de 27 días cuando pesaban 1,600 ±0,139 kg.,

Debe ofrecerse la mama cuanto antes después del nacimiento y a intervalos de 3 horasposteriormente. Es inútil insistir si el lactante está soñoliento, no muestra signos de hambre y esrenuente a pegarse o mamar. Es posible que no se obtengan directamente todos las necesidades,y las tomas complementarias se deben dar después de amamantar durante los primeros días devida. El volumen de los suplementos se debe reducir a medida que mejora el amamantamiento yel lactante recupera el peso que tuvo al nacer (véase las normas en 6.2.2 arriba). De preferencia,las tomas se deben ofrecer por taza o sonda gástrica en vez de biberón. La leche materna extraídaes el alimento preferido; pero si no se tiene, la leche maternizada es preferible al agua condextrosa.

Lactantes de pretérmino sanos menores de 32 semanas de gestación. La mayoría deestos no podrán mamar eficazmente y requerirán alimentación por sonda gástrica, aunque laalimentación por taza es posible a partir de las 30 semanas de gestación (141). Si se requiere, eltubo gástrico debe introducirse por vía oral y no nasal (140). En el primer día, se debeadministrar un volumen de 60 (mlkg)d dividido en alícuotas por hora. Si se cuenta conestablecimientos para la terapia intravenosa debe iniciarse cuanto antes una venoclisis desolución glucosada al 10% después del nacimiento (sección 6.4). Entre las contraindicacionesabsolutas a la alimentación se incluyen el aspirado gástrico teñido de bilis y la distensiónabdominal, que en la mayoría de los casos es atribuible al íleo. Deben suspenderse los alimentosy comenzar la venoclisis de solución glucosada al 10% (o nutrición parenteral cuando se puedausar). La alimentación enteral puede reanudarse cuando desaparezcan los signos, suponiendo quese ha excluido la enterocolitis necrosante (ECN). Esta y otras enfermedades asociadas con íleo(por ej., septicemia, enfermedades respiratorias) deben ser tratadas según los libros de textocorrientes.

La mayoría de los lactantes <28 semanas de gestación presentan características deinmadurez de la motilidad intestinal, aunque se ha demostrado que la alimentación tempranaacelera la adaptación a las características observadas en los bebés más maduros (144). Unestudio con testigos y aleatorizado de bebés de <1850 g de peso al nacer reveló que laalimentación con leche materna se toleraba más rápidamente que la alimentación con lechematernizada (145).

Manejo de la madre. Si el bebé es incapaz de mamar, las madres deben extraerse laleche materna cuanto antes después del parto y seguir haciéndolo como mínimo cada tres 3horas, incluso en la noche. Debe darse toda la leche extraída al bebé. Si el bebé es capaz demamar pero parece incapaz de obtener todo lo que requiere, la madre debe extraerse lechedespués de cada toma. Se ha demostrado en un estudio aleatorizado y con testigos que elcontacto de la piel de la madre con la del bebé (“cuidados de canguro”) aumenta la duración dela lactancia entre las madres de los lactantes de pretérmino muy pequeños (146).

6.2.3 Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG)

Detección de los bebés PEG. Generalmente, los bebés PEG son los que tienen un peso alnacer por debajo del 10.o percentil de la edad gestacional. Esta cruda clasificación pasa por altoel fuerte efecto de la talla y el peso maternos en el peso al nacer. Hay una diferencia deaproximadamente 500 g entre la media de los pesos al nacer de los bebés de término nacidos demadres de 1,45 m o de 1,75 m de estatura. Si también se tienen en cuenta los extremos del peso amitad del embarazo, la diferencia se aproxima a 1 kg (147). Un estudio de bebés británicos (148)calculó que 28% de los lactantes convencionalmente clasificados como PEG tenían un pesoapropiado cuando se tenían en cuenta la raza, la talla, el peso y el número de partos de la madre.Del mismo modo, 24% de los bebés convencionalmente clasificados como apropiados para laedad gestacional (AEG) eran PEG verdaderos. Lo ideal sería que se ajustara el peso al nacer paratener en cuenta por lo menos el efecto de la talla, el número de partos y el peso a mitad delembarazo de la madre (147) antes de calificar a los bebés de PEG.

A medida que la tasa de producción de glucosa endógena y las necesidades de glucosa secorrelacionan más estrechamente con el peso cerebral que con el peso corporal, los bebés PEGque corren mayor riesgo de sufrir hipoglucemia probablemente son los que tienen aspectodesproporcionado con una razón alta de PCPB (perímetro cefálicoperímetro bicipital) o dePCpeso corporal. Lamentablemente, no hay datos suficientes en este momento para establecer unumbral suficientemente preciso que sirva para detectar a una población en riesgo. Además, elcálculo de tal índice a partir de dos parámetros independientes duplica el potencial de errores demedición.

Manejo de lactantes PEG. Las razones que explican la mayor incidencia dehipoglucemia entre los lactantes PEG se examinaron en la sección 2.4: la respuestacontrarreguladora y la cetogénesis están restringidas si se comparan con las de los lactantesAEG, pero parece que maduran con la alimentación. En consecuencia, se cree que laalimentación temprana es tan importante en este grupo como en los lactantes de pretérmino depeso normal. Las tasas de producción de glucosa en los lactantes PEG son mayores que en los

lactantes AEG (sección 2.2.4). Por consiguiente, comenzamos la alimentación enteral en loslactantes PEG sanos con 90 (mlkg)d en tomas administradas cada 3 horas el primer día y seaumenta en volúmenes de 30 mlkg diariamente.

En un estudio realizado en Cambridge (149) de 269 lactantes que pesaban 1,8-2,5 kg yque recibieron 60 (mlkg)d de leche el primer día (con aumentos de alícuotas de 30 (mlkg)d), solo5 contrajeron hipoglucemia55. Todos eran asintomáticos. Cincuenta y cinco por ciento de loslactantes “...manifestaban algún indicio de que trataban de mamar en el momento del alta”. Otroestudio realizado en Cambridge de 164 lactantes cuyo peso al nacer estaba por debajo del 5.o

percentil a 37 semanas y que se alimentaron según esta pauta observó solo 9 casos dehipoglucemia (nota de pie de número 4). La mayoría de ellos eran lactantes con <2 desviacionesestándar por debajo de la media del peso al nacer para la edad gestacional. De esos 9 casos, 8eran asintomáticos y uno se describió como “agitado”.

No hay ningún estudio con testigos adecuado sobre la incidencia de hipoglucemia entrelos bebés pequeños (PEG y de pretérmino) exclusivamente amamantados a libre demanda oamamantados con suplementos. Este tipo de estudio se necesita urgentemente para determinar laincidencia y la evolución de la hipoglucemia, la incidencia de los efectos adversos asociados conla administración de suplementos de leche maternizada y la magnitud de cualquier efectonegativo en la lactancia materna. Otro campo que merece ser estudiado puede ser la función de laantropometría sencilla (por ej., la razón perímetro cefálicoperímetro o longitud del brazo) paradetectar con más precisión los lactantes pequeños para la edad gestacional que corren riesgo.

6.2.4 Lactante nacido de madre diabética. Estos lactantes presentan hiperinsulinismotransitorio. El riesgo es mayor entre los que son macrosómicos (sección 2.4). No es probable queocurra hipoglucemia después de las primeras 24 horas de vida. Los lactantes afectados deben seramamantados cuanto antes después del nacimiento y posteriormente a libre demanda. Si laestimación de la glucosa sanguínea antes de la toma de alimento a las 3 horas de edad es normal,es improbable que se requieran suplementos. Pero si la glucosa plasmática es <2,6 mmoll a estaedad, deben instituirse tomas complementarias (90 (mlkg)d) en las primeras 24-48 horas de vida,teniendo en cuenta que la hipocetonemia puede poner en peligro la capacidad de estos lactantesde oponer resistencia a la hipoglucemia. Tranquiliza señalar que la mayoría de los estudios hanobservado que los resultados del desarrollo del sistema nervioso entre los lactantes nacidos demadres diabéticas son análogos a los de los testigos, siempre y cuando la hipoglucemia se hayatratado apropiadamente.

6.2.5 Lactantes grandes para la edad gestacional (GEG). El lactante GEG se definegeneralmente como el que tiene un peso al nacer >90.o percentil de la edad gestacional. Loslactantes con hiperinsulinismo persistente (por ej., atribuible al síndrome de disregulación de lascélulas beta) son típicamente GEG, como lo son los nacidos de madres con diabetes gestacionalno reconocida. La adaptación metabólica no se ha estudiado tan cuidadosamente en los lactantesGEG como grupo, lo cual sí se ha hecho, por ejemplo, con lactantes PEG o de pretérmino. Laincidencia de hipoglucemia 66 en un estudio estadounidense (126) de lactantes GEG fue de8,1%, pero no se especifica cuáles pautas de alimentación se aplicaron. En el mismo estudio,14,7% de lactantes PEG eran hipoglucémicos, según los mismos criterios. La hipoglucemia delos lactantes GEG ocurrió temprano (media de la edad: 2,9 horas) y ningún caso ocurrió en los

lactantes de más de 8 horas de edad. El hiperinsulinismo orgánico persistente en lactantes por lodemás sanos es muy poco común y es dudoso que se justifique el tamizaje y la alimentacióncomplementaria de los lactantes GEG que son amamantados.

6.3 Aditivos para las tomas de leche

Se investigó la eficacia de complementar las tomas con carbohidratos en un ensayoaleatorizado con testigos que incluía a 130 lactantes de término y GEG77 (150). Los lactantesfueron internados en una sala de neonatología durante las primeras 24 horas de vida y sealimentaron con leche maternizada estándar, sola o complementada con 5 g de “azúcar” en polvopor 100 ml. A ambos grupos se les administró 80 (mlkg)24 h por biberón o sonda gástrica, demodo que el suministro de glucosa promedio de los dos grupos fue de 5 ó 7,8 (mgkg)min,respectivamente. Las concentraciones de glucosa sanguínea (determinadas en un autoanalizador)de los dos grupos a las 12 horas de edad fueron 53,37,1 y 71,66,5 mgdl, respectivamente.Además, un número significativamente menor de lactantes en el grupo que recibió complemento(4,6%) que en el grupo testigo (16,9%) registró una glucosa sanguínea <30 mgdl (riesgo relativo:4,2; IC de 95%: 2,88-5,44; p <0,05).

Lamentablemente, este estudio no aborda la cuestión de si la concentración mayor deglucosa sanguínea en el grupo que recibió complemento había sido beneficiosa para el resultadofinal. Además, es probable que la incidencia de hipoglucemia en ambos grupos sea falsamentealta pues se usó el método Dextrostix para detectar casos (sección 5.1.6; sección 5.2). Se planteaotra pregunta acerca de la inocuidad del aumento de la osmolaridad del alimento mediante laadición de azúcar. En este estudio, los alimentos complementados contenían 363 mosml,comparados con 290 mosml en los alimentos ordinarios. No se observó distensión abdominalpero...

“...el 10,8% de los bebés que recibían alimentos fortificados no los saborearon,comparados con 4,8% que habían recibido leche ordinaria.”

Se requieren más estudios sobre los resultados y la inocuidad antes de que se puedaapoyar esta práctica.

La administración de suplementos de grasas de los alimentos enterales puede tener unafunción en la prevención de la hipoglucemia (151). Se ha comprobado que la administración porvía oral de lípidos (como triglicéridos de cadena mediana) hace aumentar la concentración deglucosa sanguínea en los bebés de pretérmino y PEG que no han sido alimentados (152, 153).Sin embargo, el uso excesivo de suplementos grasos puede causar diarrea y existe también laposibilidad de causar enfermedades graves en los pocos lactantes que tienen vías de oxidaciónbeta defectuosas.

6.4 Lactantes que no pueden ser alimentados

La alimentación enteral inmediata está contraindicada en algunas situaciones, porejemplo, en presencia de dificultad cardiorrespiratoria, malformaciones congénitas del tubodigestivo, íleo y prematuridad extrema (gestación <28 semanas). La venoclisis de soluciónglucosada debe comenzarse a una velocidad que se aproxime a la tasa endógena de producciónde glucosa hepática (sección 2.2.4), que es la siguiente:

Lactante de término, peso apropiado para la edad 3-5 (mgkg)mingestacional

Lactante de pretérmino, peso apropiado para la edad 4-6 (mgkg)mingestacional

Lactante pequeño para la edad gestacional 6-8 (mgkg)min

Nota: 60 (mlkg)24 h de dextrosa al 10% proporciona 4,2 mg de glucosa por kg y por min (notade pie de número 8)

Las emboladas o “miniemboladas” de glucosa en el tratamiento de la hipoglucemiadocumentada son motivo de controversia (véase la sección 7.2), pero hay acuerdo en que soninnecesarias cuando se inicia una venoclisis de solución glucosada para prevenir la hipoglucemiaen los bebés que no pueden alimentarse enteralmente. No es aconsejable reducir bruscamente lavenoclisis de solución glucosada. La concentración de glucosa administrada por una venaperiférica no debe exceder 10%. Si las necesidades de glucosa exceden ese porcentaje, puede sernecesaria la inserción de un catéter venoso central, aunque la inyección de glucagon intravenoso(200 mcgkg) puede ser una opción (sección 7.3.1, 154).

7. TRATAMIENTO

Tan pronto como aparezca la hipoglucemia se debe buscar la causa de inmediato. Esparticularmente importante destacar que los bebés de término amamantados no contraenhipoglucemia sintomática sencillamente como resultado de la subalimentación. La presencia dehipoglucemia en este grupo probablemente sea manifestación de una enfermedad subyacente,como por ejemplo septicemia. La detección y el tratamiento de la causa es tan importante comola corrección de la concentración de la glucosa sanguínea.

7.1 Alimentación enteral

La hipoglucemia moderada asintomática debe ser tratada primero ajustando lascaracterísticas de la alimentación enteral. Si esta estrategia fracasa, debe instituirse la terapiaintravenosa cuando se disponga de los medios apropiados (véase la sección 7.2).

7.1.1 ¿Agua con dextrosa o leche administrada por vía oral? Algunas autoridadesrecomiendan la alimentación oral con 10 mlkg de agua con dextrosa al 10% (71). Otros (46, 69)señalan que la leche (10 mlkg) tiene más densidad energética (100 ml de leche maternacontienen 70 kcal; 100 ml de solución de dextrosa al 10% contienen 40 kcal) y que elcomponente graso es beneficioso en teoría; las grasas promueven la cetogénesis y reducen lacaptación de glucosa en las células (sección 2.2.3; sección 2.3). Ya sea que se administre glucosao leche, debe repetirse la medición de glucosa sanguínea preferentemente dentro del plazo de unahora. Se deben continuar la administración frecuente de alimentos y las mediciones preprandialesde glucosa sanguínea (por lo menos cada 3 horas).

7.1.2 Lípidos. Los estudios realizados en lactantes hipoglucémicos, de pretérmino y PEG hanrevelado que la alimentación con lípidos produce un aumento de la glucosa sanguínea y lasconcentraciones de ácidos grasos no esterificados (152, 153) (sección 2.2.3; sección 2.3).Hawdon et al. (155) administraron 5 mlkg de triglicéridos de cadena mediana (TCM) por víaintragástrica y midieron aumentos pequeños pero significativos de la concentración de glucosasanguínea, junto con un cambio sumamente variable de la tasa de producción de glucosa. Lavariabilidad se atribuyó a las diferencias de absorción (aunque esta no se midió). A pesar de queel efecto glucémico de la administración de 200 mcgkg de glucagon fue mayor que el producidocon la administración de 5 mlkg de TCM, la cetogénesis se estimuló con mayor eficacia con losTCM y ese cambio puede tener una importancia equivalente a la del efecto glucémico, dada laimportancia probable de los cuerpos cetónicos como combustibles cerebrales (sección 3.2).

7.1.3 Gel de dextrosa concentrada. Ha habido informes anecdóticos del uso del “Hypostop”,gel de dextrosa al 40% en el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. En un estudio sin testigos,0,5 mlkg de Hypostop se aplicó con masaje en la mucosa bucal después de secarla con unhisopo de gasa. Se afirma que 67% de los lactantes de término respondieron con un aumento dela concentración de glucosa sanguínea 0,5 mmoll (156). Puesto que no se han realizado estudioscon testigos, no podemos recomendarla como eficaz y nos preocupa que pueda retrasar laaplicación de tratamientos más apropiados para corregir la hipoglucemia y el tratamiento de lacausa.

7.2 Tratamiento intravenoso

Si se cuenta con los medios apropiados, se debe instaurar el tratamiento intravenoso encualquiera de las siguientes circunstancias:

A. Cuando ha fracasado el tratamiento enteral (véase la sección 7.1)B. Cuando la hipoglucemia es acentuada (<1,1 mmoll)C. Cuando el bebé está indispuesto o muestra signos que puedan atribuirse a

la hipoglucemia (hipoglucemia “sintomática”).

La conveniencia de una “embolada” inicial de glucosa (2,5-3,0 (mlkg)min de solución dedextrosa al 10% administrada a una velocidad de 1 mlmin) antes de administrar una venoclisis desolución glucosada, es tema de controversia. Algunos autores (71, 157, 158) la recomiendan,pero otros han argumentado que la tasa de entrada de glucosa en esas circunstancias excede lacaptación (154), lo cual provoca una “hipoglucemia de rebote” al estimular la secreción deinsulina y al inhibir la secreción de glucagon. Además, la administración excesivamente rápidade glucosa puede causar edema cerebral hiperosmolar, como se ha observado en los niñosmayores (159). Toda embolada administrada debe ir seguida de una venoclisis continua desolución glucosada, que proporcione inicialmente 4-8 (mgkg)min. El tratamiento con emboladasintermitentes de glucosa solas no está indicado.

En los Estados Unidos, es práctica común administrar una “miniembolada” de 2 mlkg desolución de dextrosa al 10% por vía intravenosa antes de comenzar una venoclisis continua,repitiendo la embolada después de 1 hora si la concentración de glucosa sanguínea sigue siendobaja (JE McGowan, comunicación personal, 1995). En un estudio con testigos históricos, Lilienet al. (157) demostraron que la concentración de glucosa sanguínea se había restaurado másrápidamente de esa forma que solo con la venoclisis continua de solución glucosada (8(mgkg)min). Solo un lactante sufrió hipoglucemia transitoria. Hawdon et al. (158) recomendaronque se usara una embolada inicial de 3 mlkg de una solución de dextrosa al 10% para loslactantes sintomáticos, y que se hiciera una corrección más lenta solo con venoclisis continua(por lo menos 5 (mgkg)min) en los lactantes hipoglucémicos pero por lo demás sanos (95).

Es posible que sea necesario ajustar la velocidad de goteo de la venoclisis hasta que laconcentración plasmática de glucosa se corrija y se estabilice. Las necesidades que pasan de 10-12 (mgkg)min, o cuando hay dependencia después de 5-7 días de edad, indican la posibleexistencia de una causa que requiere investigación y tratamiento adicional (sección 2.4.5; cuadro3).

La venoclisis de solución glucosada no debe suspenderse bruscamente. La velocidad delgoteo debe reducirse gradualmente al mismo ritmo que aumenta el volumen de toma de alimentoenteral (se recomiendan incrementos de 1 (mlkg)h). La extravasación en los sitios de goteorequiere atención urgente para garantizar el suministro continuo de glucosa y prevenir el dañotisular; las soluciones glucosadas son irritantes y las concentraciones que exceden 10% no debenadministrarse por venas periféricas. Tal vez se necesite un catéter venoso central si lasnecesidades de glucosa exceden 10,5 (mgkg)min (150 (mlkg)d de solución de dextrosa al 10%).

La inyección de glucagon (200 mcg) puede ser una opción si no se puede insertar un catétervenoso central.

7.3 Medicamentos

7.3.1 Glucagon. Mehta et al. (160) describieron cuatro lactantes de término que presentabaninicialmente hipoglucemia sintomática asociada con concentraciones “normales” de insulina. Losestudios que usaron el trazador 6,6-dideuteroglucosa indicaron una tasa reducida de producciónde glucosa hepática. La inyección de glucagon (200 mcgkg i.v.) produjo un aumento rápido ypersistente de la tasa de producción de glucosa hepática y se restauró la concentración de glucosaplasmática. Hawdon et al. (155) también describieron aumentos rápidos de la concentración deglucosa plasmática, del sustrato glucogénico total y de la tasa de producción de glucosa tras laadministración de una embolada intravenosa de 200 µgkg de glucagon en 1011 lactanteshipoglucémicos de término y de pretérmino. En un estudio sin testigos, Carter et al. (161)describieron una respuesta a la venoclisis continua de glucagon en 2025 lactantes PEGhipoglucémicos cuya concentración de glucosa sanguínea había seguido siendo <2,0 mmoll apesar de la venoclisis de 6,5 (mgkg)min de solución glucosada. La dosis inicial empleada fue de0,5 mgd y se aumentó si era necesario a 20 mgd. En cierto sentido, estos resultados sonsorprendentes puesto que los lactantes PEG pueden ser resistentes al glucagon, probablementecomo resultado de la maduración retrasada de las vías gluconeogénicas (sección 2.2; sección 2.4)(52).

La conveniencia de administrar glucagon en el tratamiento de la hipoglucemia neonatales tema de controversia (154, 158). Teóricamente, una embolada intravenosa de 200 µgkgestimula la gluconeogénesis y la cetogénesis (sección 2.2), y persiste durante muchas horas,aunque se ha notificado un efecto producido por dosis que oscilan entre 3 y 300 µgkg. Losefectos colaterales del glucagon incluyen vómito, diarrea e hipocaliemia. En dosis altas puedeestimular la liberación de insulina. Se necesitan estudios con testigos sobre la eficacia relativadel glucagon y la alternativa más convencional de la venoclisis de solución glucosada a unavelocidad >6 (mgkg)min. También se requiere más información acerca de la dosificación.

7.3.2 Otros medicamentos: diazoxida, somatostatina y octreotida. Estos medicamentosdesempeñan una función especial en el manejo del hiperinsulinismo persistente y no estánindicados para el manejo de la hipoglucemia transitoria asociada con la adaptación metabólicaanormal en los lactantes PEG y de pretérmino (véase 71, 95). Deben consultarse los libros detexto apropiados.

8. INVESTIGACIÓN

Se ha concluido que la respuesta a las siguientes preguntas es crucial para mejorar la prevencióny el manejo de la hipoglucemia del recién nacido.

8.1 ¿Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del sistema nervioso?

No se ha respondido a la pregunta relativa al efecto que la hipoglucemia, particularmentela hipoglucemia asintomática, tiene en los resultados del desarrollo del sistema nervioso (sección1; sección 3). Al parecer, los estudios aleatorizados de intervención de la hipoglucemiaasintomática son los únicos medios de obtener una respuesta definitiva. Es evidente que estaestrategia no sería conforme a las normas de la ética en la hipoglucemia sintomática.

8.2 ¿Qué relación existe entre la ingestión temprana de leche materna y las concentraciones plasmáticas de sustratos metabólicos?

El lactante de término, sano y amamantado debe representar una norma bioquímica; sinembargo, hay pocos datos sobre la concentración de la glucosa sanguínea y de otros sustratosmetabólicos. La mayoría de los estudios se refieren a lactantes que se alimentaron con lechematernizada o agua glucosada según una pauta programada, a menudo después de un ayunotemprano. Además, los estudios que sí se refieren a lactantes amamantados no dan ningunainformación acerca de la frecuencia de las tomas y el grado de alimentación complementaria, nimucho menos acerca de las mediciones de la ingesta de leche materna. Se necesita urgentementeun estudio detallado sobre la relación entre las pautas de alimentación, la ingesta de lechematerna y las concentraciones de sustratos (incluida la glucosa) para caracterizar el modelonormal de adaptación metabólica. Es preciso que tales estudios se realicen en los países menosdesarrollados y en los industrializados.

8.3 ¿Cuál es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países menos desarrollados?

Se necesitan urgentemente estudios sobre la incidencia de la hipoglucemia y sus causasen los países menos desarrollados. La mayor incidencia de peso bajo al nacer hace que talesestudios sean vitales para la formulación de recomendaciones para la prevención y eltratamiento.

8.4 ¿Cuál concentración umbral de glucosa sanguínea puede considerarse“sin riesgo” para un lactante de pretérmino?

Varias autoridades han recomendado que se instaure tratamiento cuando la concentraciónde glucosa sanguínea es < 2,6 mmoll. Esta cifra se justifica por tres razones principales. Enprimer lugar, la respuesta contrarreguladora de los lactantes de pretérmino es limitada. Segundo,se ha comprobado la disfunción neurofisiológica en presencia de esta concentración. Tercero, seha comprobado el retraso del desarrollo del sistema nervioso posterior en los lactantes de

pretérmino expuestos a una hipoglucemia tan grave. Sin embargo, cada una de estasjustificaciones puede ponerse en tela de juicio (sección 4).

Los estudios como los de Hawdon et al. (36, 47, 162) han indicado que los lactantes PEGy de pretérmino tienen menos capacidad de iniciar una respuesta contrarreguladora que loslactantes de término. Pero esos estudios eran observacionales y solo servían para indicar el éxitodel manejo médico en la prevención de la hipoglucemia y no la inmadurez metabólica. A esaexplicación se contrapuso la observación de una concentración baja de cuerpos cetónicos enpresencia de concentraciones de glucosa sanguínea asociadas con una respuesta cetogénicaenérgica en los lactantes de término sanos. Sin embargo, los estudios iniciales demostraron lapresencia de cetonuria en los lactantes “prematuros” en ayuno, y sigue la controversia en cuantoa si la hipoglucemia leve (glucosa plasmática <2,6 mmoll) influye en la latencia de lospotenciales evocados visuales o auditivos en este grupo.

Se necesitan estudios de intervención para establecer con más precisión si lahipoglucemia leve o moderada requiere tratamiento en los lactantes de pretérmino. El uso delumbral de intervención sugerido de 2,6 mmoll tal vez sea innecesario, en particular en lactantesde pretérmino más maduros (de 32-36 semanas de gestación) que, por lo demás, están sanos.

8.5 ¿Cuál es la función de la administración de glucagon en la prevención y el tratamiento de la hipoglucemia neonatal?

Se ha demostrado la eficacia del glucagon en inducir la glucogenólisis y lagluconeogénesis en los lactantes hipoglucémicos. No se han realizado estudios con testigos quecomparen el tratamiento con glucagon y el tratamiento corriente, o sea, la venoclisis de soluciónde dextrosa. Es necesario establecer mediante estudios aleatorizados y con testigos ladosificación, la eficacia y la inocuidad del glucagon como alternativa de la venoclisis de soluciónglucosada (en particular cuando las necesidades exceden 10 (mgkg)min).

8.6 ¿Es la leche materna más cetogénica que la leche maternizada? En caso afirmativo, ¿por qué?

Algunos autores han postulado que la leche materna es específicamente cetogénica(sección 2.3). No está muy claro si esta refleja la promoción activa de la cetogénesis por parte deun elemento constitutivo de la leche materna o si es simplemente una consecuencia de latendencia hacia concentraciones de glucosa sanguínea algo inferiores que se observa entre loslactantes amamantados.

8.7 ¿Qué función desempeña la medición de otros sustratos en la toma de decisiones clínicas?

Se ha hecho mucho hincapié en el efecto protector que ejercen los sustratos metabólicoscerebrales alternativos en la hipoglucemia; no obstante, rara vez se tienen en cuenta en el manejoclínico. ¿Deben las decisiones sobre el tratamiento basarse no solo en las concentraciones deglucosa sanguínea sino también en la concentración simultánea de los cuerpos cetónicos y otrossustratos en la sangre, o en la presencia o ausencia de la cetonuria?

8.8 Bebés pequeños para la edad gestacional (PEG).

Estos bebés son muy importantes porque representan el grupo más grande queprobablemente reciba suplementos para prevenir la hipoglucemia. Se necesitan urgentementeensayos aleatorizados sobre la alimentación complementaria en este grupo para establecer laincidencia y el resultado de la hipoglucemia durante la lactancia materna exclusiva y los efectosadversos (incluida la cesación de lactancia materna) de los suplementos tempranos de la lechematernizada (sección 6.2.3).

También se requiere determinar factores antropométricos predictivos de la hipoglucemiaen los lactantes de PEG que sean mejores que el peso para la edad gestacional (sección 6.2.3).

Estos dos aspectos revisten importancia crucial en el manejo de los lactantes PEG en lospaíses menos desarrollados.

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1 18 mgdl = 1 mmoll de glucosa.

2 Es técnicamente incorrecto hablar de “síntomas” en el contexto de un lactante porque el término

describe cambios notificados por un paciente. El término “signos” describe más exactamente lasobservaciones clínicas. Sin embargo, se hace referencia a la hipoglucemia “asintomática” y “sintomática”en todo el documento ya que estos términos se han adoptado de forma generalizada en la literatura.

3 Generalmente 15-20% más alta que las concentraciones de glucosa sanguínea. Sección 5.1.5.4 Hipoglucemia definida como <30 mgdl (1,6 mmoll) en lactantes de término de <48 horas de

edad y <40 mgdl si son mayores de 48 horas de edad. Hipoglucemia en lactantes pretérminodefinida como <20 mgdl (1,1 mmoll).5 Valor Dextrostix de <25 mgdl.

6 Definida aquí como una concentración de glucosa sérica de <35 mgdl a las <3 horas de edad,<40 mgdl a las 3-24 horas de edad y <45 mgdl a las >24 horas de edad.

7 Definido como peso al nacer en >90.o percentil en los gráficos locales de la India.