fÁrmacos fibrinolÍticos dra. sheyla casas lago. mir ii cardiologÍa tutora: dra. rosa campo...
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FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA
TUTORA: DRA. ROSA CAMPOTUTORA: DRA. ROSA CAMPO
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A
CORUÑACORUÑA
1. Fibrinolisis endógena2. Clasificación de fibrinolíticos3. Características de fibrinolíticos
EstreptoquinasaUroquinasaAPSACProuroquinasaActivador tisular del plasminógeno y sus derivados
4. Indicaciones5. Contraindicaciones6. Resultados
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
PLASMINA
Principal enzima del sistema fibrinolítico
Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561)
Funciones:
- Degradar fibrina a PDF
- Degradar fibrinógeno circulante
- Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII
- Inhibir adhesión plaquetaria
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Ñññ
Fibrina
Plaqueta
s
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
FIBRINA
ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO
PLASMINÓGENO
Antiplasmina α2
PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA
PLASMINA
PAI-1
Vía extrínseca: t-PA Vía intrínseca: UK
FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
1980
1990
2000
CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA:
1. Fibrinolíticos de 1ª generación:Estreptoquinasa (SK)
Uroquinasa (UK)
2. Fibrinolíticos de 2ª generación:Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA)
Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC)
Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA)
3. Fibrinolíticos de 3ª generación:Reteplasa (r-PA)
Tenecteplasa (TNK-tPA)
Lanoteplasa (n-PA)
CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos:- Estreptoquinasa (SK)
- Uroquinasa (UK)
- Anistreplasa (APSAC)
2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos:- Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados
- Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA)
FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN
ESTREPTOQUINASA (SK)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
FARMACOCINÉTICA: [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK]
Efecto no directamente proporcional a dosis
Excreción renal
Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$
EFECTOS ADVERSOS: Complic. hemorrágicas: locales o HIC
hTA y bradicardia
Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico
Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal…
ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK)
Cadena polipeptídica. PM: 47 kDa.
Precisa unión a plasminógeno (1:1)
No fibrinoespecífico: fibrinógeno a 20%
UROQUINASA (UK)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa obtenida de células renales fetales 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 kDa.
Activador directo de plasminógeno
No fibrinoespecífico
FARMACOCINÉTICA: Vm: 12-20 minutos.
Efecto fibrinolítico proporcional a dosis
Excreción vía renal
Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusión (60-90 min)
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
Reacciones alérgicas (raro)
FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN
COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa Centro catalítico cubierto protección frente a inhibidores No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK)
FARMACOCINÉTICA: Vm: 60-90 minutos Dosis: 30 UI
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Hipotensión y bradicardia: - frecuente Reacciones alérgicas Molestias digestivas
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK) PM: 46 kDa.
Activador directo de plasminógeno
Fibrinoespecífico (a diferencia de UK)
FARMACOCINÉTICA: Vm: 10 minutos.
Excreción vía renal
Dosis: infusión de 80 mg (1 h)
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
Reacciones alérgicas (raro)
ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
PLASMINÓGENO t-PA
TROMBO CON
FIBRINA
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
Reacciones alérgicas e hTA
FARMACOCINÉTICA: Vm: 2-8 minutos.
Eliminación hepática
Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA)
Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$
ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa sintetizada por células endoteliales Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa.
Por acción de proteasas: cadena única ► doble
5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa
Fibrinoespecífico
FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN
RETEPLASA (r-PA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli Sin dominio Finger ni EGF ni K1. PM: 39 kDa.
Fibrinoespecífico (< que rt-PA)
FARMACOCINÉTICA: Vm: 15 minutos.
Excreción renal
Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
TENECTEPLASA (TNK-tPA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Mutante triple de la rt-PA PM: 70 kDa.
Fibrinoespecífico (> que rt-PA)
Mayor resistencia a PAI-1
FARMACOCINÉTICA: Vm: 20 minutos.
Eliminación hepática
Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
LANOTEPLASA (n-PA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1 PM: 53 kDa. Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA)
FARMACOCINÉTICA: Vm: 30-45 minutos.
Administración en bolo
EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas
NUEVOS FIBRINOLÍTICOS
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
DESMOTEPLASA (bat-PA)
t-PA aislado de la saliva del murciélago
Carece de dominio Kringler 2
Más específica para fibrina que t-PA
En estudio para ACV isquémico
INDICACIONES
IAM CON ELEVACIÓN DE ST
ICTUS ISQUÉMICO
TROMBOSIS CEREBRAL
TEP
TVP
TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO
TEP
INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS
SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del
IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47
FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso)
Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso
Inicio prehospitalario (indicación clase IIa)
FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA
ANTIAGREGACIÓN: AAS (150-325 mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años,
dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa)
ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA
Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa)
CONTRAINDICACIONES
AIT en los 6 meses previos
ACO
Embarazo o 1ª sem. posterior al parto
HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110
Enfermedad hepática avanzada
EI
Úlcera péptica activa
Resucitación refractaria
CONTRAINDICAC. RELATIVAS
ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento
ACV isquémico en los 6 m. previos
Traumatismo o neoplasia en el SNC
Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas
Sangrado GI en el último mes
Alteración hemorrágica conocida
Disección Ao
Punciones no compresibles
CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS
CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del
IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47
RESULTADOS
BENEFICIO DE FIBRINOLISIS
GISSI. Lancet 1986;1:397-402.ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with AMY. Circulation 1998;98:2659-65
ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO:
PACIENTESPACIENTES GRUPO SKGRUPO SK GRUPO GRUPO PLACEBOPLACEBO
ESTUDIO GISSI
11712 10.7 % 13.0%
ESTUDIO ISIS-2
17187 9.2% 12%
Beneficio mantenido al menos 10 a.
MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS
FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA
Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20.Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997;278:2093-8.
Metaanálisis de 23 ensayos randomizados:Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% Stroke: 2% vs 1%HIC: 1% vs 0.05%Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14% vs 8%Sangrado >: 5% vs 7%A largo plazo: significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria
PCAT: Primary
Coronary
Angioplasty Trialists
FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008.Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283:2686-92.The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34:405-416. The MITI Trial. JAMA 1993;270:1211-1216.
EFICAZ y SEGURA Numerosos estudios demuestran: - tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca - RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo - incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1%
p=0.004 MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria - mortalidad (1.2% vs 8.7%), tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y FEVI
(53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´
RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%)
TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST
LATE Study Group. Lancet 1993;342:759-766.EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342:767-72.Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348:771-775. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado
Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6-24h de evolución 6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p=0.02 12-24h: 8.7% frente a 9.2% p=NS
Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas
Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6-12 h: absoluta de mortalidad 1.8% 12-24 h: absoluta de mortalidad 0.9 p=NS
Tras 12 horas, riesgo de rotura (ppalmente ancianos)
FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO
RESULTADOS en SCACEST
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-82.INJECT Investigators. Lancet 1995;346:329-36.
RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en de mortalidad
- Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS.
rt-PA vs SK: Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p=0.01 - Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p=0.03 - Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006
RESULTADOS en SCACEST
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008RAPID Investigators. Circulation 1995;91:2725-32RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8GUSTO III Investigators. N Engl J Med 1997;337:1118-23.
Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54 Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS
RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac)
r-PA rt-PA p r-PA rt-PA p
TIMI 2 a los 90´ 85% 77% NS 83% 73% <0.01
TIMI 3 a los 90´ 63% 49% 0.02 60% 45% 0.01
Mortalidad 1.9% 3.9% NS 4.1% 8.4% NS
RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada
RESULTADOS en SCACEST
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98:2805-14.Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354:716-22.
TNK vs rt-PA:
- Estudio TIMI 10B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90Kg)
- Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15% HIC: 0.93% frente a 0.94%. sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2
RESULTADOS en SCACEST
LANOTEPLASA vs ALTEPLASA: - Estudio InTIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6%
The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000.
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
- Edad avanzada
- Sexo femenino
- Bajo peso corporal
- HTA
- Enfermedad cerebrovascular previa
FACTORES DE RIESGO HIC
CONCLUSIONES FIBRINOLISIS
r-PA (reteplasa)RAPILYSIN ®
rt-PA (alteplasa)ACTILYSE ®
TNKMETALYSE ®
SKSTREPTASE ®
Coste similarEfectividad al menos igual
Tasa de sangrado no cerebral Administración + cómoda
Menor tasa de HICCoste 5 veces menor
EN NUESTRO CENTRO
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
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