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6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular

Evaluación del paciente con dislipemia Gerardo Damián Elikir Médico especialista en Clínica médica y certificado en Hipertensión arterial por la Academia Nacional de Medicina Médico, docente e investigador en Lípidos y aterosclerosis. Fundación Favaloro Secretario científico del Consejo Argentino de Aterosclerosis y Trombosis Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos

Objetivos

• Conocer los objetivos del tratamiento • Evaluar el riesgo • Establecer metas terapéuticas • Definir umbrales de acción

Contenidos

Introducción ...................................................................................... 2

Epidemiología de la enfermedad cardiovascular y de las dislipemias ................ 2 Distribución de la enfermedad cardiovascular ........................................................... 2 Causas de enfermedad cardiovascular ..................................................................... 3 Lípidos y enfermedad coronaria ............................................................................. 3 Prevalencia de la hipercolesterolemia ..................................................................... 4

Evaluación clínica de los pacientes con dislipemia ....................................... 5 Objetivos ......................................................................................................... 5 Riesgo ............................................................................................................. 6

Evaluación del riesgo ........................................................................... 7 Categorías de riesgo ........................................................................................... 9

Metas .............................................................................................. 11

Umbrales de acción ............................................................................ 11

Examen Clínico del paciente con dislipemia .............................................. 13 Anamnesis ....................................................................................................... 13 Examen físico ................................................................................................... 13 Estudios complementarios ................................................................................... 14 Biología molecular ............................................................................................. 14

Conclusiones ..................................................................................... 14

Bibliografía ....................................................................................... 15

6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular Setiembre 2011-Setiembre 2012 - Evaluación del paciente con dislipemia

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Introducción La enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de muerte en nuestro país y es una causa muy importante de morbilidad. Casi la mitad de los casos corresponden a enfermedad coronaria tanto fatal como no fatal, en las cuales la aterosclerosis es mayormente responsable de su etiopatogenia. La asociación entre el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y la enfermedad cardiovascular (ECV) está bien establecida, en especial con las manifestaciones de la arteriopatía aterosclerótica como infarto agudo de miocardio, enfermedad vasculoencefálica de grandes vasos y otras formas de arteriopatía periférica. El enfoque diagnóstico y terapéutico de un paciente con dislipemia está regido por el nivel global de riesgo cardiovascular. La evaluación del riesgo se realiza mediante la semiología y los estudios complementarios tanto bioquímicos como de imágenes. Esta información, junto con la determinación de la presencia de dislipemias secundarias (ver “Clasificación y diagnóstico de las dislipemias”), se utiliza para definir la necesidad y la intensidad del tratamiento hipolipemiante. Algunos de los factores que se toman en consideración al momento de determinar el riesgo del paciente con dislipemia, son asimismo objeto de intervención, en especial la hipertensión arterial (HTA), el tabaquismo y la diabetes mellitus. El tratamiento de los pacientes con dislipemia siempre incluye la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo de vida, consideradas así a las intervenciones tendientes a una nutrición saludable, un peso corporal adecuado, actividad física regular, abandono del tabaquismo y alivio de los factores psicosociales, entre otras. Algunos pacientes también requerirán de fármacos hipolipemiantes para normalizar los niveles lipídicos y en algunos casos, estos fármacos pueden indicarse aún en pacientes con niveles lipídicos considerados normales.

Epidemiología de la enfermedad cardiovascular y de las dislipemias

Distribución de la enfermedad cardiovascular

En nuestro país la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte entre la población adulta (MSAL, 2005). Este dato surge de las cifras difundidas por el Ministerio de Salud de la Nación y para obtenerlo, basta con analizar las últimas estadísticas oficiales publicadas. En el año 2004 la tasa de mortalidad total para todo el país y ajustada por edad fue de 723 muertes cada 100.000 habitantes (Tabla 1). Esta tasa, mayor en varones que en mujeres, tuvo una distribución geográfica no homogénea, siendo más elevada en la región centro (Buenos Aires, Córdoba, Santa Fe y Entre Ríos) y noreste (Corrientes, Chaco, Formosa y Misiones) que en el resto del territorio argentino. Analizando la mortalidad total por causas, se puede deducir que ese año cerca de 80.000 personas fallecieron debido a enfermedades cardiovasculares, las cuales representaron una tercera parte del total. Esta proporción se mantuvo constante a lo largo de casi todas las regiones del país, con la única excepción de la región noroeste. Allí, la mortalidad de causa cardiovascular tuvo una menor incidencia relativa: menos de una cuarta parte de la mortalidad total, predominando en cambio las muertes por enfermedades transmisibles. Haciendo el análisis por género, se observa que la proporción entre la mortalidad de causa cardiovascular y la mortalidad total en las mujeres y en los hombres es similar, si bien las cifras absolutas son menores en las mujeres.


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Tabla 1 Mortalidad total y cardiovascular por regiones (tomado de MSAL 2005)

Total CV Hombres Mujeres

Total CV Total CV

Total país 723 219,63 936 283,22 561 171,65

Centro 716 227,18 943 298,08 550 175,84

Cuyo 698 202,04 862 249,20 565 162,80

Noroeste 710 164,81 869 210,57 577 127,05

Noreste 798 219,73 976 264,48 641 180,58

Patagonia 684 187,72 874 237,03 523 145,51

Tasas de mortalidad cada 100.000 habitantes, ajustadas por género y edad CV: cardiovascular

Entre las enfermedades cardiovasculares predomina la enfermedad cardíaca isquémica con más del 37% de las muertes por enfermedades cardiovasculares y en segundo lugar las enfermedades vasculoencefálicas, que dan cuenta de otro 25% (WHO, 2004). Tomando estas cifras en su conjunto, se puede concluir que durante el año 2004 las enfermedades cardiovasculares en la Argentina acarrearon, en promedio, una pérdida de 88 años de vida cada 10.000 habitantes.

Causas de enfermedad cardiovascular

Para conocer las causas que provocan las enfermedades cardiovasculares se han realizado numerosos estudios desde la segunda mitad del siglo XX. Se reconoce al estudio de Framingham como pionero de este tipo de investigaciones etiológicas que permitió describir los llamados factores de riesgo coronario. Junto a otros estudios observacionales como PROCAM, MRFIT y recientemente INTERHEART, estos estudios describieron en profundidad las complejas relaciones entre los diversos componentes del riesgo, algunos considerados mayores o independientes, como son la edad, el género, el colesterol, los niveles de colesterol HDL (C-HDL), el tabaquismo, la HTA y la herencia, y otros factores que fueron llamados predisponentes o condicionantes, como se consideraron a los niveles de triglicéridos, la obesidad, la inactividad física y otros, debido a que hasta el momento su contribución independiente al riesgo no pudo demostrarse hasta ahora.

Lípidos y enfermedad coronaria

El vínculo entre dislipemia y enfermedad aterosclerótica se conoce desde hace más de cien años. Sobre la base de los estudios mencionados y de otros que analizaron más específicamente los mecanismos involucrados, se considera que existe una relación continua y directa entre la arteriopatía coronaria y las concentraciones de colesterol, principalmente con el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (ver “Características de las principales lipoproteínas”). Esta relación se observa entre diferentes poblaciones y regiones y es independiente de otros factores, como género, tabaquismo, edad y otros.


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La fuerza de la asociación entre las dislipemias y la enfermedad coronaria puede medirse de diferentes maneras y el riesgo relativo es una de ellas. Según esto, las personas con colesterol elevado tienen un riesgo entre 2 y 3 veces mayor de padecer un evento coronario que las personas con niveles normales de lípidos. Para conocer mejor la contribución de las dislipemias al riesgo cardiovascular se puede considerar el riesgo atribuible. Esta información puede obtenerse del estudio INTERHEART-LA el cual incluyó pacientes provenientes de diferentes países de Latinoamérica, incluyendo a la Argentina (Lanas, 2007). Este estudio mostró que el 41% de los infartos agudos de miocardio (IAM) podía atribuirse a dislipemia, definida en este caso como el cociente ApoB/ApoA. Esta proporción fue mayor en las mujeres que en los hombres (47% vs 36 %, respectivamente). En términos generales, se estima que por cada incremento del 1% de las concentraciones de colesterol total aumenta entre 2% y 3% la incidencia de mortalidad por causa de enfermedad coronaria. Esta relación puede revertirse cuando se reducen los niveles de colesterol y este fenómeno es la principal justificación del tratamiento hipolipemiante. Analizando esta relación según los principios de causalidad de Bradford Hill, las elevaciones de colesterol pueden considerarse una causa modificable de enfermedad coronaria, más que un factor de riesgo.

Los niveles de C-HDL también tienen una relación continua con la enfermedad coronaria, pero esta relación es inversa: a medida que los niveles de C-HDL son mayores, se observa una menor incidencia de enfermedad coronaria. Además de considerarse independiente, esta relación tiene una fuerza de asociación aún mayor que la del colesterol total: por cada 1% de disminución de los niveles de C-HDL se observa un aumento del 3% en la incidencia de mortalidad por causa de enfermedad coronaria. Si bien esta afirmación es fácil de reconocer en los estudios observacionales como Framingham, el problema radica en que el uso de fármacos que incrementan los niveles de C-HDL no permite recorrer esta relación en el sentido inverso. Esta es la base de la gran discusión que sobre este tópico domina los estrados internacionales en la actualidad, en particular desde el fracaso del primer fármaco inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). La relación de los niveles de triglicéridos con la enfermedad coronaria muestran una asociación directa, pero su contribución independiente está lejos de ser demostrada. Si se ajusta por los niveles de otros factores de riesgo, la fuerza de la asociación se atenúa y se considera además los niveles de C-HDL, la relación se pierde. Esto puede significar que la contribución de los triglicéridos al riesgo “depende” de las modificaciones que, en el contexto de las hipertrigliceridemias, se observan en las HDL y en otras lipoproteínas, incluyendo las LDL. De nuevo, la actividad aumentada de la CETP en estas situaciones podría tener un papel metabólico relevante (ver el apartado “Proteínas transportadoras de lípidos”). Por otro lado, la relación entre triglicéridos (TG) y enfermedad coronaria se pierde en gran medida cuando los niveles de TG exceden los 800 mg/dl. Vale recordar que la aterosclerosis es un fenómeno dependiente de lipoproteínas más que de lípidos aislados y las hipertrigliceridemias severas en general están ocasionadas por trastornos metabólicos en los están incrementadas las lipoproteínas ricas en TG más grandes, como son las VLDL y los quilomicrones, las cuales serían menos aterogénicas. Un tipo particular de lipoproteínas, la lipoproteína (a) (Lp(a)), ha sido considerado un factor de riesgo cardiovascular por muchos años. Si bien no se conoce su función, y por tanto sus niveles necesarios, los niveles perjudiciales de Lp(a) parecen tener un umbral que podría considerarse 30 mg/dl, a partir del cual y especialmente en individuos con niveles elevados de C-LDL, aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto por vía de fenómenos trombóticos como por aterosclerosis acelerada. En resumen, los niveles de colesterol de las LDL son el principal componente lipídico del riesgo coronario y por esta razón son el principal objetivo del tratamiento.

Prevalencia de la hipercolesterolemia


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Con el objeto de determinar la prevalencia de los factores de riesgo, en la Argentina se realizó el estudio PRESEA (PREvención SEcundaria en Argentina), que encontró una prevalencia de hipercolesterolemia entre los pacientes hospitalizados por un evento coronario agudo del 50% (PRESEA, 2000). Por otro lado, el estudio REDIFA, realizado en la Argentina en el año 2002, mostró que en población general la prevalencia de hipercolesterolemia era cercana al 17% (Ciruzzi, 2002). Más recientemente, el estudio Carmela, encontró en hombres y mujeres de entre 25 y 64 años de la ciudad de Buenos Aires una prevalencia de dislipemia, del 18,7 %, siendo esta algo mayor en hombres que en mujeres (19,6 y 17,8%, respectivamente) (Schargrodsky, 2008). Estos datos en conjunto nos muestran que, como sucede en otros países del mundo, en nuestro país las dislipemias tienen una gran relevancia en la salud de la población, debido en parte a que son muy prevalentes y por otra parte a que son causantes de una proporción considerable de las enfermedades cardiovasculares, en particular de la arteriopatía coronaria, la cual impone una fuerte carga de morbimortalidad.

Evaluación clínica de los pacientes con dislipemia

Como fue mencionado previamente, la evaluación del nivel global de riesgo cardiovascular permite orientar el diagnóstico y la terapéutica en los pacientes con dislipemia. Para determinar el riesgo de un individuo podemos seguir alguna de las diversas guías de tratamiento de las dislipemias que existen. En términos generales, las guías orientan al médico tratante en la realización de cuatro tareas relacionadas entre sí (ATP III, 2001; De Backer, 2003, Genest, 2009; Catapano, 2011):

1. Determinación de los objetivos de tratamiento (¿Qué?) 2. Evaluación del riesgo (¿A quién?) 3. Establecimiento de metas (¿Cuánto?) 4. Definición de umbrales de acción (¿Cuándo?)

Objetivos La finalidad del tratamiento hipolipemiante es:

1. Disminuir de la morbi mortalidad total de causa cardiovascular 2. Prevenir de la pancreatitis aguda asociada a hipertrigliceridemia severa

La evidencia que sustenta la asociación entre el colesterol, en especial el colesterol transportado por las LDL (C-LDL), y la enfermedad coronaria es más robusta que la evidencia relacionada con los otros componentes del perfil lipídico, tanto en términos epidemiológicos y farmacológicos como históricos, por lo que, con la finalidad de disminuir la morbi mortalidad de causa cardiovascular, se considera al C-LDL como el objetivo primario del tratamiento hipolipemiante. Los niveles de colesterol no HDL (no HDL-C), de TG y de C-HDL son considerados objetivos secundarios del tratamiento hipolipemiante, en parte por la robustez de la asociación del C-LDL con los eventos coronarios ya mencionada y en parte por la eficacia clínica de los diferentes fármacos hipolipemiantes. Estos efectos se analizarán con más detalle en el apartado sobre el tratamiento farmacológico, pero vale adelantar que las estatinas, los cuales son fármacos predominantemente hipocolesterolemiantes, han mostrado de manera consistente que reducen los eventos cardiovasculares, incluyendo la mortalidad total. En cambio, los fibratos, que son fármacos predominantemente hipotrigliceridemiantes, si bien redujeron las lesiones ateroscleróticas y la incidencia de IAM en los primeros estudios realizados hace más de veinte años, los resultados sobre reducción de mortalidad total han sido menos contundentes. Inclusive, en estudios recientes se observó que el agregado de un fibrato al tratamiento con estatinas no otorgaba beneficios


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adicionales y hasta podía haber un incremento de los efectos adversos derivado de su uso. Estos datos dieron lugar a la creciente incertidumbre que existe hoy sobre la importancia de la reducción de los niveles de TG a los fines de la prevención cardiovascular y despiertan sospecha sobre el papel de los fibratos con este propósito. En cambio, no quedan dudas de que en las hipertrigliceridemias severas (más de 500 mg/dl) el objetivo primario es la prevención de la pancreatitis aguda y en estos casos los fibratos son los fármacos de primera elección. Así como para la prevención cardiovascular la modificación de los niveles de TG se considera un objetivo secundario del tratamiento, algo similar ocurre con los niveles de C-HDL. Si bien hasta el momento no hay dudas del papel que tienen las alteraciones de las HDL en el riesgo cardiovascular, a raíz de los resultados decepcionantes observados con los fármacos que elevan los niveles de C-HDL y en particular con el uso de cierto fármaco inhibidor de la CETP, la elevación de los niveles de C-HDL es un objetivo secundario del tratamiento hipolipemiante y no hay definida una meta a alcanzar. Como se puede ver, el análisis de la relación epidemiológica entre las diferentes fracciones lipídicas y la incidencia de enfermedades queda enmarañado con los resultados de los estudios que evalúan la eficacia de los diferentes hipolipemiantes. Así, los conceptos de objetivos terapéuticos quedan entrelazados de manera inextricable con los resultados de los grandes ensayos clínicos.

Riesgo

En el contexto de la prevención cardiovascular, el riesgo es entendido como la probabilidad que una persona desarrolle un evento a lo largo de un periodo definido de tiempo. Cuando decimos que el riesgo de muerte es del 5% en los próximos 10 años significa que la probabilidad de morir es del 5% en los siguientes 10 años. Como se ve claramente en el ejemplo, esta estimación no tendría sentido sin la definición temporal que la acompaña: en toda persona, la probabilidad de morir es del 100%. Lo mismo vale para otros resultados finales: para que la definición sea útil debe darse información acerca del período en que se espera la ocurrencia del evento. Para los eventos cardiovasculares como son la ocurrencia futura de infarto de miocardio o de muerte de causa coronaria, se utiliza más comúnmente el lapso de 10 años, aunque para individuos jóvenes este período podría ser insuficiente. La expresión del riesgo puede hacerse tanto en forma absoluta como relativa y referirse tanto a una población como a un individuo. En el ejemplo anterior, se utilizó la expresión absoluta, que es la forma utilizada en el ATP III y en la guía europea ya citados. En determinados individuos, especialmente en los más jóvenes y en las mujeres, la utilización de medidas de riesgo absoluto puede disimular la verdadera significación del riesgo. En estos casos puede ser más útil hacer comparaciones de riesgo entre individuos o grupos y expresarlo como riesgo relativo o formas semejantes. Un ejemplo de la utilización del riesgo relativo se observa en la guía de la Asociación Estadounidense del Corazón y del Colegio Estadounidense de Cardiología (AHA/ACC, por sus siglas en inglés), publicada en el año 1999 (Grundy, 1999). En esta guía, el nivel basal o "poblacional" con el que se compara cada individuo está definido por el riesgo atribuible al género y a la edad solamente. Como ejemplo, si luego de evaluar a un paciente estimamos que su probabilidad de sufrir un evento duro en los siguientes 10 años es del 10%, y para una persona del mismo género y edad sin factores de riesgo se espera una probabilidad del 5%, nuestro paciente tiene el doble de riesgo, es decir, su riesgo relativo es de 2. En nuestro ejemplo, esto podría deberse a que el individuo tenga dislipemia, fume o sea hipertenso y por lo tanto requerirá un tratamiento intensivo. En cambio, en un paciente que tenga la misma probabilidad absoluta de un evento que en el ejemplo anterior, o sea, del 10% a 10 años pero cuya probabilidad esperada de acuerdo con su género y edad fuera en este caso del 10%, su riesgo relativo sería de 1, lo que significaría que su nivel de riesgo es similar al del grupo de comparación. Para utilizar este método hay que asegurarse de elegir muy bien al grupo de referencia para no llevarse una impresión errónea. Podríamos subestimar el riesgo de nuestros pacientes si los comparásemos con un grupo de alto riesgo.


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Evaluación del riesgo

La evaluación del riesgo es el procedimiento que estima la probabilidad de un individuo de padecer un evento definido a lo largo de un período determinado. Para ello se realizan diferentes estudios clínicos, bioquímicos, de imágenes y otros con el objetivo de identificar a los individuos de alto riesgo que podrían beneficiarse en mayor grado con medidas preventivas. Sobre la base de los datos recogidos en el estudio de Framingham se desarrollaron diversas cartillas para estimar el riesgo coronario. Las primeras cartillas de evaluación del riesgo se construyeron con los datos del estudio de Framingham mediante la utilización de diversos procedimientos estadísticos para seleccionar una combinación de diferentes factores de riesgo como la edad, el antecedente familiar de enfermedad coronaria, la presencia de tabaquismo, diabetes mellitus o hipertrofia del ventrículo izquierdo determinada mediante ECG, los niveles de colesterol y de presión arterial y otros. Este método “objetivo” fue un avance en la identificación de aquellos individuos de alto riesgo en comparación con los métodos más “subjetivos” o menos sistemáticos de estimación del riesgo. La Tabla 2 muestra los factores que utiliza la cartilla del ATP III, de amplia utilización, para la evaluación del riesgo en los pacientes con dislipemia, basada en el estudio de Framingham.

Tabla 2 Factores que utiliza la cartilla del ATP III para el cálculo de riesgo en pacientes con

dislipemia (ATP III, 2001)

Factor de riesgo Definición

Edad • > 45 años en hombres • > 55 años en mujeres

Tabaquismo Al menos un cigarrillo durante el último mes

Hipertensión arterial Presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg, o bajo tratamiento antihipertensivo

Colesterol HDL disminuido C-HDL < 40 mg/dl

Historia familiar de enfermedad coronaria prematura

En familiar de primer grado: • hombres < 55 años • mujeres < 65 años

* Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl resta un factor de riesgo cardiovascular en el recuento de los mismos.

También, existen herramientas para calcular el riesgo en formato de tablas impresas, o en formato electrónico disponibles en Internet, (www.nhlbi.nhi.gov/guidelines/cholesterol). En la Argentina, la guía del ATP III es muy utilizada. Existen otras guías que utilizan datos provenientes de diferentes estudios. En Europa fue utilizada la guía surgida del estudio PROCAM y desde el año 2003 allí se utilizan las cartillas surgidas del Proyecto SCORE, las que se conformaron con datos obtenidos en su totalidad de población europea. Se debe considerar que existen fallas en los métodos de clasificación de los individuos según sus factores de riesgo. La experiencia muestra a individuos aparentemente sanos que sufrirán un evento cardiovascular, que hubiera podido ser evitado si al momento de evaluarlos hubieran sido identificados y hubieran recibido medidas preventivas. Estas medidas intensivas seguramente no les fueron prescritas por presentar niveles de lípidos en el rango normal. Es muy difícil y en general reñido con las consideraciones de eficiencia y de costo-eficacia, distinguir a estos individuos de entre los que no desarrollarán un evento. La estimación del riesgo del individuo puede mejorarse mediante la realización de pruebas diagnósticas diversas, cada una de las cuales está sujeta a una intensa evaluación constante para determinar su valor aditivo, su


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utilidad y su relevancia, según criterios de eficacia, efectividad y eficiencia. La importancia relativa de cada uno de estos criterios puede ser diferente de acuerdo al lugar de implementación y a la población a la que se aplique, y el médico tratante cumple un papel primordial en la consideración de cuál es la mejor batería de estudios a realizar en un individuo para determinar la necesidad y la intensidad del tratamiento, sobre la base de la mejor evidencia disponible. Colesterol LDL En las guías de tratamiento de las dislipemias, tal como se observa en el ATP III, el C-LDL es considerado el objetivo primario de tratamiento, más que un factor de riesgo en sí. En cambio, en otras guías en las que el objetivo del tratamiento es la HTA o la diabetes mellitus, el C-LDL es considerado como un factor de riesgo más a tener en cuenta al momento de determinar el tratamiento de dichas enfermedades. Esto pone de manifiesto que hay diferentes perspectivas desde la cual se considera cada uno de los condicionantes del riesgo. En las guías de tratamiento desarrolladas más recientemente, el enfoque está orientado al paciente, más que a la enfermedad: son guías de manejo del riesgo global (AHA, 2006; Genest, 2009). Desde este punto de vista, se orienta el tratamiento de las dislipemias, de la HTA y de la diabetes mellitus, por citar sólo estos tres ejemplos, en función de reducir el riesgo global del individuo. ApoB Además de su valor diagnóstico para la detección de la hiperlipemia familiar combinada y de la hiperapobetalipoproteinemia (ver “Diagnóstico bioquímico”) y de su valor pronóstico en la relación apoB/apoA-1 (Lanas, 2007), en algunas guías la apoB se considera una meta de tratamiento y se recomienda alcanzar un nivel menor de 80 mg/dl en sujetos de alto riesgo, y menor de 90 mg/dl en los demás (Genest, 2009). Otros estudios lipídicos (Ver “Diagnóstico bioquímico”) Síndrome metabólico Se sabe desde hace tiempo que la presencia de síndrome metabólico (SM) identifica a los individuos con riesgo aumentado para desarrollar diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular (Lakka, 2002). Si bien no hay acuerdo definitivo acerca de si los individuos con SM tienen un riesgo mayor por la combinación de sus componentes que el cabría de esperar por la presencia de cada uno de ellos considerado en forma individual, la guía del 2004, propone que los individuos con SM reciban un tratamiento más intensivo que el que habría de implementarse de considerar cada uno de los componentes por separado (Grundy, 2004). Más allá de estas disquisiciones, cada componente de este síndrome, como son la HTA, los niveles elevados de triglicéridos, los niveles disminuidos de C-HDL, la obesidad y la hiperglucemia, según una de las definiciones más utilizadas, es un objetivo terapéutico en si mismo (Grundy, 2005). Detección de aterosclerosis subclínica A través de estudios de imágenes, es posible detectar lesiones ateroscleróticas y está bien establecido desde hace tiempo que los individuos que las presentan tienen un riesgo cardiovascular aumentado, aún si estás lesiones son asintomáticas (O’Leary, 1999) (Figura 1). En los pacientes con factores de riesgo, en particular con dislipemia, la prevalencia de aterosclerosis subclínica es alta (Christen, 2004). En la actualidad, contamos con diferentes métodos de detección de aterosclerosis subclínica que pueden utilizarse para evaluar el riesgo vascular, aunque el consenso sobre su uso irrestricto no es unánime (Simon, 2005, Touboul, 2007). Al presente, hay varios estudios en marcha para evaluar el valor aditivo que tienen estas técnicas de imágenes por sobre la utilización de las sencillas tablas de riesgo basadas en el estudio de Framingham para detectar individuos de alto riesgo (Underhill, 2010).


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PCR ultrasensible La determinación de los niveles de proteína C reactiva mediante métodos de alta sensibilidad (PCRus) permite clasificar a los individuos a los fines de identificar aquellos candidatos a recibir tratamiento intensivo, tanto en prevención primaria como secundaria de enfermedad coronaria (Morrow, 2006; Ridker, 2009). Algunas guías ya incorporaron la determinación de PCRus para definir la necesidad y la intensidad del tratamiento hipolipemiante (Genest, 2009), aunque la opinión no es unánime. Multibiomarcadores La evaluación en el mismo paciente de diferentes determinantes del riesgo, ya sean clínicos, bioquímicos, de imágenes o genéticos, se plantea como una estrategia para mejorar el poder de discriminación de las cartillas de riesgo. El desafío sigue siendo la selección de las pruebas diagnósticas de mayor utilidad y eficiencia (Wang, 2009). Genotipificación Algunos genes han sido asociados con enfermedad cardiovascular, pero en la actualidad no se recomienda su identificación a los fines de estimación del riesgo, según puede leerse en las últimas guías europeas (Catapano, 2011). Se espera que lo mismo se afirme en las nuevas guías estadounidenses y argentinas, próximas a publicarse. La genotipificación puede considerarse para el diagnóstico de dislipemias específicas a los fines de identificar individuos candidatos a recibir tratamientos genéticos (Cefalu, 2006).

Categorías de riesgo

Son definiciones arbitrarias de riesgo que permiten clasificar a los individuos a los fines de decidir los tratamientos y existen varias de ellas. Como es bien sabido, una de las más sencillas consiste en separar a los individuos según, su historia de enfermedad coronaria, en dos categorías: Prevención primaria, incluye a los individuos sin historia de enfermedad coronaria Prevención secundaria, incluye a los individuos que ya tuvieron infarto de miocardio, angina (estable o inestable) o las otras formas clínicas de enfermedad coronaria que cada guía considere relevante Dentro de cada categoría pueden coexistir individuos con un riesgo muy diferente y existir solapamiento entre los niveles de riesgo de los individuos que pertenecen a una u otra categoría. Es por esto que se idearon métodos de detección de individuos de riesgo disímil dentro de cada categoría, en un complicado proceso de cribado que incluye la realización de pruebas diagnósticas más o menos sofisticadas. Así surgieron nuevas categorías de riesgo: muy alto, alto,


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moderadamente alto, moderado, bajo, muy bajo y términos como "Equivalentes de riesgo" (Tabla 3).

Cada guía utiliza diferentes métodos para clasificar a los pacientes y el análisis de la construcción de cada guía excede el alcance de este fascículo. En términos generales, las diversas guías recomiendan la utilización de diferentes métodos clínicos, bioquímicos, ecográficos, radiológicos, etc. y justifican sus elecciones en criterios económicos, geográficos, epidemiológicos, estadísticos, prácticos y otros. Si bien existen guías locales y más actuales (Consenso SAC 2006), en Argentina sigue siendo muy utilizada la guía del ATP III publicada en forma resumida en 2001 y en forma completa en 2002 junto con su modificación publicada en el 2004 y una publicación complementaria del 2006 (Guía de prevención secundaria) (ATP III, 2001; Grundy, 2004; AHA, 2006). Últimamente estas guías han sido criticadas por el bajo nivel de evidencia que sustenta sus afirmaciones. Mayormente contienen recomendaciones que provienen de opinión de expertos o de datos obtenidos por extrapolación y generalizaciones. Sólo unas pocas recomendaciones están sostenidas por evidencia de nivel A (ensayos clínicos y metanálisis). Se espera para este año 2012 una actualización de las guías, que hará foco en las intervenciones de probada eficacia. Muchas veces, la exactitud de las clasificaciones afecta la simplicidad, y está bien demostrado que el grado de implementación de las guías es bajo así como el grado de obtención de las metas. Por estas razones, se recomienda que el médico se familiarice con alguna de las guías, elegida de acuerdo a su propio criterio y utilice la clasificación propuesta en ella. Más importante que la elección de la guía es que el médico tratante utilice algún método objetivo de identificación de los pacientes de alto riesgo. Si se busca una manera sencilla de hacerlo, las siguientes son seis medidas básicas para evaluar el riesgo de los pacientes:

1. Interrogación sobre antecedentes familiares


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2. Interrogación sobre tabaquismo 3. Medición de la presión arterial 4. Medición del perímetro de cintura 5. Determinación del nivel de colesterol total 6. Determinación del nivel de glucemia

Metas

Uno de los fundamentos de las guías de tratamiento indica que hay que adaptar la intensidad del tratamiento al riesgo que tenga el paciente al momento de la evaluación inicial. Esto significa que cuanto mayor es el riesgo de un paciente, mayor es la intensidad del tratamiento que debe recibir, aunque la justificación de esta afirmación pareciera estar más basada en criterios para la eficiente utilización de recursos que en criterios clínicos o de eficacia. La mayoría de las guías considera al C-LDL como el principal objetivo lipídico y las metas de C-LDL son las que están mejor definidas. Las metas de TG, de C-HDL y de colesterol no HDL difieren entre las diferentes guías. De todas maneras, conviene señalar que el criterio para establecer los puntos de corte de las diferentes metas se basa más en opiniones de expertos que en evidencias clínicas, por lo que asumir uno u otro valor muchas veces es arbitrario. Más aún, debido a que el riesgo es continuo a través de los niveles lipídicos, muchas veces es razonable alcanzar el mejor valor posible con un tratamiento que sea bien tolerado, que se pueda afrontar y que tenga una base racional, aunque la meta no haya sido alcanzada. En pacientes de alto riesgo con dislipemias de difícil manejo, si no es posible alcanzar la meta de C-LDL, conseguir una reducción de colesterol del 50% también es aceptable. El procedimiento para establecer las metas terapéuticas consiste en una serie de pasos sucesivos:

1. Evaluar el riesgo del paciente previo al tratamiento, a veces denominado “Riesgo basal” 2. Clasificar al paciente de acuerdo con su categoría de riesgo 3. Definir una meta para cada componente del perfil lipídico de acuerdo con la guía elegida

para la evaluación En la Tabla 3 se muestran las metas lipídicas sugeridas en el ATP III. No deben confundirse las metas de tratamiento con la clasificación de los niveles lipídicos (Ver “Diagnóstico bioquímico”). En un mismo individuo, puede darse el caso que su valor de colesterol alcance la metas previstas para su categoría de riesgo y al mismo tiempo esos niveles lipídicos no sean los óptimos, según la clasificación de niveles recomendados. También puede ocurrir que un paciente no alcance las metas pero que por su situación no se justifique emplear recursos farmacológicos para alcanzarlas, como sucede, por ejemplo, en personas de bajo riesgo o cuando la eficacia clínica de los tratamientos disponibles no está reconocida.

Umbrales de acción El paso final de la evaluación implica la implementación de modificaciones terapéuticas del estilo de vida (MEV) y la toma de decisión acerca de si se debe iniciar y mantener un tratamiento hipolipemiante farmacológico (Figura 2). Debido a que el objetivo primario es alcanzar la meta de C-LDL, el proceso comienza con la comparación del valor de C-LDL del paciente con la meta que debe alcanzar. A modo de ejemplo, si un paciente se presenta en la consulta con un nivel de C-LDL de 80 mg/dl y pertenece a una categoría de riesgo cuya meta de C-LDL es menor de 100 mg/dl, decimos que el paciente alcanzó la meta, en este caso, de C-LDL. Si, por el contrario, el nivel de C-LDL del paciente fuera de 110 mg/dl, o si la meta fuera menor de 70 mg/dl, decimos que el paciente no está dentro de su meta y debe ser tratado.


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Lo mismo se aplica a los otros componentes del perfil lipídico como C-HDL y TG, aunque las metas de tratamiento para estos componentes no están establecidas en forma contundente. Una propuesta sería que en aquellos pacientes que persisten con niveles de TG mayores a 200 mg/dl luego de alcanzar las metas de C-LDL, el tratamiento se intensifique con el objetivo secundario de alcanzar una meta de No HDL-C <130 mg/dl. Si la elevación de TG excede el nivel de 500 mg/dl, el objetivo primario cambia, ya que se debe prevenir la pancreatitis aguda asociada a hipertrigliceridemia antes de ocuparse de la prevención cardiovascular. Para ello se indica un fibrato o niacina, de manera de alcanzar un nivel seguro de TG y a partir de ese momento se considera la prevención cardiovascular. En el caso de las alteraciones en los niveles de C-HDL, el uso de hipolipemiantes debería guiarse por el nivel de riesgo del paciente. Siempre que los triglicéridos superen el nivel de 500 mg/dl, debe orientarse el tratamiento a la

prevención de la pancreatitis aguda. En la Tabla 4 se detallan los criterios que aconsejan el inicio de hipolipemiantes.

Tabla 4 Criterios que aconsejan el inicio de hipolipemiantes

• Hipertrigliceridemia severa (>500 mg/dl) • Evento coronario agudo • Historia de enfermedad coronaria • Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 > 40 años (hombres) o > 50 años (mujeres) • Niveles de C-LDL que exceden las metas por más de 30 mg/dl • Niveles lipídicos que exceden las metas luego de la implementación de las modificaciones

terapéuticas del estilo de vida


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Examen Clínico del paciente con dislipemia

En todo paciente con dislipemia se recomienda realizar un examen clínico completo, con el objetivo de detectar signos de dislipemias genéticas, de enfermedades concomitantes que acompañan a las dislipemias, de enfermedad vascular, estigmas de dislipemias que permitan identificarlas, signos de enfermedades que causan dislipemias secundarias, condiciones que contraindican el uso de hipolipemiantes, etc. Asimismo, la caracterización clínica de las dislipemias permitirá en un futuro no muy alejado la selección del método de diagnóstico genético más adecuado.

Anamnesis

Para la evaluación de un paciente con dislipemia resulta útil obtener información acerca de los siguientes aspectos:

• Tipo de dislipemia, edad de aparición, tiempo de evolución • Causas secundarias de dislipemia • Antecedentes personales de otras patologías • Antecedentes personales de patología vascular • Antecedentes familiares • Planificación familiar (en mujeres en período fértil) • Estilo de vida: dieta, ejercicio, tabaquismo y factores psicosociales • Antecedentes de uso, tolerancia y eficacia de la medicación • Parámetros de adherencia y motivación

Examen físico Dentro del examen físico que se le practicará a los pacientes con dislipemia tiene relevancia la evaluación sistemática de:

• Peso • Talla • Perímetro de cintura, cadera y cuello • Presión arterial en miembros superiores e inferiores • Palpación de pulsos • Auscultación de soplos cardíacos y vasculares • Piel y tejido celular subcutáneo: xantomas y xantelasmas, edemas y mixedema, ictericia,

estrías, etc.

La utilización de una cinta métrica es de utilidad tanto para detectar obesidad visceral como para medir el perímetro del cuello en sujetos en los que se sospecha apnea obstructiva del sueño. La combinación de perímetro de cintura aumentado y niveles de TG elevados permite determinar en forma sencilla la presencia de insulinorresistencia (cintura hipertrigliceridémica) Las cintas métricas deben ser de material no extensible, a los fines de obtener mediciones confiables.


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Estudios complementarios Algunos estudios complementarios permiten detectar y evaluar la presencia de patologías que modifican el tratamiento o que son un objetivo terapéutico en sí mismo (Tabla 5).

Tabla 5 Estudios complementarios que pueden utilizarse en los pacientes con dislipemia para

determinar la necesidad y la intensidad de tratamiento

Estudios que evalúan estigmas de dislipemia

Ecografía abdominal Hepato esplenomegalia

Fondo de ojo Lipemia retinalis

Estudios que evalúan enfermedades concomitantes

Polisomnografía Síndromes de apnea-hipopnea del sueño

Ecografía hepática Esteatosis hepática

Estudios que evalúan la presencia de isquemia inducible

Prueba ergométrica graduada Estudio de perfusión miocárdica

Estudios que evalúan la presencia de aterosclerosis subclínica y las características de la placa aterosclerótica (vulnerabilidad)

No invasivos Ecografía arterial Resonancia magnética nuclear Tomografía computada

Invasivos

IVUS Termografía coronaria Angioscopía coronaria Tomografía de coherencia óptica

Biología molecular En la actualidad, el diagnóstico de las dislipemias primarias se basa en la presentación clínica. Sin embargo, el fenotipo de estas enfermedades es variable y el mismo perfil lipídico puede resultar como consecuencia de diferentes dislipemias genéticas, de pronóstico dispar. Las herramientas de la biología molecular permiten diagnósticos más exactos y la identificación de las mutaciones genéticas responsables de las dislipemias (Cefalu, 2006). Por otro lado, existen determinantes genéticos de la respuesta a la dieta y a los fármacos. Por citar sólo dos ejemplos, ciertos polimorfismos del gen de la apoE modulan el grado de aumento del colesterol plasmático en respuesta a una dieta rica en colesterol y de manera similar, algunos polimorfismos genéticos influencian el efecto que ejercen las estatinas sobre los niveles de C-LDL (Mangravite, 2008). Más aún, con el creciente reconocimiento de los genes responsables de las diferentes dislipemias se están desarrollando nuevos tratamientos basados en terapia genética (Raal, 2010).

Conclusiones La enfermedad cardiovascular y en particular la cardiopatía coronaria son causantes de una

gran carga en nuestra sociedad. Las dislipemias son responsables de una gran parte de este problema y hay un número importante de individuos que está en riesgo debido a las alteraciones que presentan sus niveles lipídicos. Una premisa de la epidemiología es que la necesidad e intensidad del tratamiento preventivo debe adecuarse al nivel basal de riesgo del paciente. La evaluación del riesgo es una tarea de relevancia a la que se le dedica un considerable esfuerzo. El riesgo puede ser cuantificado mediante complejos cálculos y también puede ser estimado mediante simplificaciones que resulten más fáciles de aplicar en el contexto clínico.


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El objetivo primario del tratamiento hipolipemiante es la disminución de la incidencia de enfermedades cardiovasculares a través de la reducción de las cifras de C-LDL. Si el paciente presenta hipertrigliceridemia severa, el riesgo de pancreatitis aguda se incrementa y el descenso de los niveles de triglicéridos pasa a ser el objetivo prioritario. Una vez alcanzadas las metas de C-LDL, la normalización de todo el perfil lipídico parecería ser razonable, pero aquí las recomendaciones no son contundentes. Nuevos métodos diagnósticos permitirán la evaluación de los pacientes dislipémicos en una forma individualizada, de manera de seleccionar el tratamiento más apropiado.

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