dislipemia en diabetes

DISLIPEMIAS

EN

DIABETES

Lipoproteínas

• Complejos macromoleculares encargados del transporte de lípidos.

• Particulas esféricas con lípidos hidrofóbicos en el centro (colesterol esterificado y triglicéridos), rodeados por capa externa de lípidos polares (colesterol libre y fosfolípidos)

• Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas)

Clasificación de lipoproteínas

• Quilomicrones• VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)• IDL (lipoproteínas de densidad intermedia)• LDL (lipoproteínas de baja densidad)• HDL (lipoproteínas de alta densidad)

De acuerdo al contenido de apoproteínas:• LpB LpA-I• LpB:E LpA-I:A-II • LpB:CIII

Metabolismo de lipoproteínas

• Lípidos exógenos: forman QM con apo B-48, apo AI y apo CII. Sist. linfático plasma hidrolisis de TG por LPL (activadas por apo CII) remanentes de QM hígado

• Lípidos endógenos: en hígado forman VLDL con apo B-100, apo CII y apoE. Hidrólisis intravascular por LPL remanentes de VLDL (IDL) captación hepática formación de LDL por acción de lipasa hepática.

• Formación de LDL: la LPL y la LH hidrolizan IDL a LDL pérdida de TG y apoproteinas, excepto apo B-100.

• Apo B-100: específica para unión a R y captación celular degradación lisosomal colesterol libre en citosol down-regulation de R de LDL.

• Falla en R de LDL: acumulación de LDL en plasma oxidación de LDL unión a R scavenger de macrófagos activación de proceso de aterosclerosis.

Metabolismo de LDL

Metabolismo de Lipoproteínas

LDLVLDL

IDLbilisbilis

colesterolcolesterolsales biliaressales biliares

Hígado gónadas

suprarrenal

mbs cel

B100

E

QM

LDLox

R

R

LPLLH

oxidasa

colTG

intestinointestino

R

R

R

B48

AI CII B100

CII E

Vía Endógena del Metabolismo de LipoproteínasVía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas

E

B100

CII B100HígadoHígado

LPL

Adipocitos Adipocitos músculomúsculoy pulmóny pulmón

AGL

TG

HDLHDL L-CATL-CAT

CE

AposApos

PLPL

PTECPTEC

VLDLVLDL

TG, CTTG, CTB-100, PLB-100, PL

B100

E CII

AposAposPLPL

AI

HTGLRE

RB100

Tejidos Tejidos periféricosperiféricos

MecanismosMecanismosindependientesindependientes

del receptordel receptor

Acidos biliaresAcidos biliares

CE

CL

RemanentesRemanentesIDLIDL LDLLDL

HígadoHígado

AI AIVAII

HígadoHígado

TG

HDLHDL

L-CATL-CAT

CE

AposAposPLPL PTECPTEC

HDL nacienteHDL naciente HDLHDL22

PLPLL-CATL-CAT

TejidosTejidosperiféricosperiféricos

CECLCL

LipoproteínasLipoproteínasricas en ricas en

triglicéridostriglicéridos

Ac. biliaresAc. biliares

CirculaciónCirculaciónEntero-hepáticaEntero-hepática

Metabolismo de las HDLMetabolismo de las HDL

HDL y Transporte Reverso del ColesterolHDL y Transporte Reverso del Colesterol

A-I

Liver

CECE

CECE

CLCLCC

LL

LCATC

L

Bile

SR-BI

A-I

ABC1 = ATP-binding cassette protein 1; A-I = apolipoprotein A-I; CE = cholesteryl ester; FC = free cholesterol; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; SR-BI = scavenger receptor class BI

ABC1

MacrófagoMaduroHDL

Naciente HDL

• HDL Metabolism and Reverse Cholesterol Transport • Cholesterol that is synthesized or deposited in peripheral tissues is

returned to the liver in a process referred to as reverse cholesterol transport in which high-density lipoprotein (HDL) plays a central role. HDL may be secreted by the liver or intestine in the form of nascent particles consisting of phospholipid and apolipoprotein A-I (apoA-I). Nascent HDL interacts with peripheral cells, such as macrophages, to facilitate the removal of excess free cholesterol (FC), a process facilitated by the ATP-binding cassette protein 1 (ABC1) gene. FC is generated in part by the hydrolysis of intracellular cholesteryl ester (CE) stores. HDL is then converted into mature CE–rich HDL as a result of the plasma cholesterol-esterifying enzyme lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT), which is activated by apoA-I. CE may be removed by several different pathways, including selective uptake by the liver, ie, the removal of lipid without the uptake of HDL proteins (shown in this slide). Selective uptake appears to be mediated by the scavenger receptor class-B, type I (SR-BI), which is expressed in the liver and has been shown to be a receptor for HDL. CE derived from HDL contributes to the hepatic–cholesterol pool used for bile acid synthesis. Cholesterol is eventually excreted from the body either as bile acid or as free cholesterol in the bile.

Metabolismo de HDL

intestinoHDL

VLDLLDL

HDL

tejidos periféricos

bilisbiliscolesterolcolesterol

sales biliaressales biliares

LCATLCAT

CETPCETP

Hígado

Definición de dislipidemias:criterio clínico-epidemiológico

• Alteración en las concentraciones de lípidos plasmáticos (colesterol y/o triglicéridos) que se asocia a un riesgo para la salud.

• Aumentan el riesgo de aterosclerosis, especialmente de cardiopatía isquémica.

• Riesgo exponencialmente asociado al aumento del colesterol de LDL e inversamente proporcional al nivel plasmático de colesterol de HDL.

• TG pl. > 1000 mg/dl: riesgo de pancreatitis.

Dislipidemias y riesgo coronario

» Col. total: valor predictivo en < 50 años.

• Col. LDL: valor predictivo tb. en > 50 años

• Relación Col. total/col. HDL > 4.5.

• Col. HDL: cada mg/dl de 2-3% riesgo coronario.

• Triglicéridos: 10/18 estudios muestran asociación univariada con riesgo coronario.

Asociación con HDL baja, intolerancia a glucosa y LDL pequeña y densa (más aterogénica).

Niveles plasmáticos de lípidos y riesgo de

aterosclerosis Riesgo

deseable potencial alto

Col. total < 200 200-239 240

Col. LDL < 130 130-159 160

Col. HDL

mujeres > 50 40-45 < 40

hombres > 40 25-35 < 25

Triglicéridos < 150 200 200*

** si se acompaña de Col. HDL <35 mg/dl si se acompaña de Col. HDL <35 mg/dl

Mecanismo patogénico

• Excesiva producción de lipoproteínas.

• Remoción inadecuada de lipoproteínas.

• Causas:

• Origen primario (genéticas)

• Secundarias: enfermedades, fármacos, dieta inadecuada.

• Mixta

Clasificación patogénica de las dislipidemias

Primarias o genéticas:• Hipercolesterolemia familiar• Hipercolesterolemia

poligénica• Hiperlipidemia familiar

combinada• Hipertrigliceridemia familiar• Hiperquilomicronemia

familiar• Déficit de HDL

Secundarias:• Enfermedades: Diabetes, obesidad,

hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias.

• Dieta inadecuada• Alcoholismo• Tabaco• Fármacos: tiazidas,

- bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides

Dislipidemias primarias

Hipercolesterolemia familiar:

- Receptor LDL hepático defectuoso

- Formas monocigota (col. >600 mg/dl)

o heterocigota (col.>300 mg/dl).

- Depositos de colesterol en tendones,

articulaciones, arterias.

Hiperlipidemias Primarias

Defecto Patología Lipoprot. alt. lípido alt

Lipoproteinlipasa HiperQM QM TGReceptor B/E Hipercol. familiar LDL colesterol monocigota >600 mg/dl heterocigota >300 mg/dlIsoforma ApoE2 disbetalipo- IDL col >300mg/dl proteinemia TG >400mg/dlDef. Apo C2 familiar QM TG HDL col. HDLPoligénicas hipercol. poligénica LDL colesterol hiperTG familiar VLDL TG hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG

Hiperlipidemias secundarias

Obesidad = Diabetes 2 descomp. Hipotiroidismo

Condición col. total TG col. HDLInsuf. renal crónica = S. nefrótico

Fármacos:Tiazidas =-bloqueadores Estrógenos Progesterona

Lipoproteínas aterogénicas y antiaterogénicas

Desde el hígado

C apo A-I

HDL

De vuelta al hígado

“Transporte reverso del colesterol”

Aterogénico Anti-aterogénico

apoB

VLDL IDL large buoyant

LDL

apoB apoB

TGC C

LDL pequeña y

densa

apoB

C

TGC

Future ForumFuture ForumDEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASEDEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE

El verdadero perfil diabético

Tabaquismo

Dislipidemia

Hipertensión

Evaluación del riesgo cardiovascularEvaluación del riesgo cardiovascularEvaluación del riesgo cardiovascularEvaluación del riesgo cardiovascular

X 3

X 9X 4.5

X 1.6 X 4X 6

X 16 X 40X 40

X 10X 10

X 7.5X 7.5

X 22.5X 22.5

X15X15

X 11.2X 11.2

X 4X 4

XX

XXXX

XX

XX XXXX

X X DIABETES: X 2,5DIABETES: X 2,5

150

221

300

100

150

200

250

300

350

Pre

vale

nc

ia d

e D

iae

tesb

M

un

dia

l (m

illio

ne

s)

2000 2010 2025

Pronóstico de Pandemia Mundial Diabetes Tipo 2.

International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2000; Amos et al. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85.

Proyecciones globales para la epidemia diabética: 1995-2010

Estudio Framingham:Diabetes y Mortalidad Coronaria

20 años de seguimiento

Estudio Framingham:Diabetes y Mortalidad Coronaria

20 años de seguimiento

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Muert

es

Anuale

s

/

1000 p

ers

onas

Kannel WB, McGee DL. JAMA 1979;241:2035-2038.

1717

88

1717

44

HombresHombres MujeresMujeres

DBTDBT

No-DBTNo-DBT

National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.

La enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular

• 80% del total de mortalidad en diabéticos

• 75% por Ateroesclerosis Coronaria

25% por Enfermedad Vascular Cerebral o Periférica

>75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones diabéticas

La mitad de los sujetos con diagnóstico reciente

de Diabetes Tipo 2

ya presentan alguna forma de enfermedad macrovascular ateroesclerótica,

muchas veces subclínica,

al igual que una mayor morbimortalidad

luego de sufrir un evento coronario

o procedimientos de revascularización

Eschwege E et al. Horm Metab Res. 1985;15(suppl):41-46.

Tolerancia Glucídica Anormal Aumenta la Mortalidad por Enfermedad Coronaria

P <.001

Mo

rta

lida

d E

C (

mu

ert

es/

100

0)

0

1

2

3

4

5

2-h Pos-glucosa<140 mg/dL

Tolerancia Anormal Glucosa

2-h Pos-glucosa 200 mg/dL

(nuevo Dx diabetes)

Diabetes Conocida

Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

20

40

60

80

100

No diabéticos sin IM previo (n=1,304)Diabéticos sin IM previo (n=890)No diabéticos con IM previo (n=69)Diabéticos con IM (n=169)

Sobrevida(%)

Años

Pacientes con Diabetes tipo 2 tienen Riesgo similar a los No-diabéticos con IM previo

Pacientes con Diabetes tipo 2 tienen Riesgo similar a los No-diabéticos con IM previo

La Diabetes es Ateroesclerosis

DiabetesDiabetesDiabetesDiabetes

HiperglucemiaHiperglucemiaHiperglucemiaHiperglucemia DislipidemiaDislipidemiaDislipidemiaDislipidemia HipertensionHipertensionHipertensionHipertensionComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovascularesComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovasculares

Otras Otras Co-morbilidadesCo-morbilidades

Otras Otras Co-morbilidadesCo-morbilidades

Daño MacrovascularDaño Macrovascular

Insulino-resistencia, Hipertensión y Riesgo CVInsulino-resistencia, Hipertensión y Riesgo CV

Factoresgenéticos

Insulino-resistencia Factoresambientales

Hiperinsulinemia

HTA TG HDL

Aumentaactividadsimpática

Decreceactividadmédula adrenal

Aumenta riesgo CV

Reaven G et al. NEJM 334:374-381.1996

Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular en Diabéticos en Relación con

No-Diabéticos

Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular en Diabéticos en Relación con

No-Diabéticos

Adaptado de Chait A, Bierman EL. en: Joslin’s Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.

Dislipidemia Hipertrigliceridemia Bajo HDL LDL pequeña y densa Aumento apo BHipertensiónHiperinsulinemia/insulino-resistenciaObesidad CentralHistoria Familiar de AterosclerosisTabaquismo

Tipo 1Tipo 1 Tipo 2Tipo 2Factor de RiesgoFactor de Riesgo

+–––+––––

+++++++++++++++–

La relación de diabetes con el desarrollo de la aterosclerosis

Disfunción endotelial

Disfunción plaquetaria

Procoagulación

Glicación

Dislipemia Diabética

Future ForumDEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE

Prevalencia de Dislipemia

84.4%

11.7%

13.1%

No-diabéticos(n=1064)

<0.00172.8%LDL > 3.4 mmol/l

(> 130 mg/dl)

< 0.00124.8%HDL < 0.9 mmol/l

(< 35 mg/dl)

<0.00129.2%TG > 2.3 mmol/l

(>200 mg/dl)

P-valueDiabéticos tipo 2

(n=359)

Mykkanen L et al. Atherosclerosis 1991;88: 153–161.

Disminuye la actividad de LPL

Aumenta la liberación de AGL y glicerol, triglicéridos

Disminuye la captación de glucosa

AGLs, glicerol y AGLs, glicerol y glucosaglucosa

Hiperproducción Hiperproducción de VLDLs de VLDLs

Resistencia a la insulina y metabolismo Resistencia a la insulina y metabolismo de lípidosde lípidos

Perfil Lipídico Típico en Diabéticos Comparado con no-Diabéticos

Adaptado de UKPDS. Adaptado de UKPDS. Diabetes Diabetes CareCare 1997; 1997;20:20:1683–16871683–1687

p<0.001 p<0.001

MenMen WomenWomen

no DMDM DMno DM

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Triglycerides (mmol/L)

5

5,2

5,4

5,6

5,8

6

Total cholesterol (mmol/L)

MenMen

WomenWomen

DMno DM

no DM DM

1

1,2

1,4

1,6

HDL-cholesterol (mmol/L)

DM DMno DM

no DM

p<0.001

p<0.001

MenMen

WomenWomen

3

3,2

3,4

3,6

3,8

4

LDL-cholesterol (mmol/L)

p<0.001

MenMen

DMno DM

no DM DM

WomenWomen

InsulinaInsulina

IRIR XX

AGLAGL

AdipocitosAdipocitos HígadoHígado

FisiopatologíaFisiopatología de la Dislipemia de la Dislipemia Diabética Diabética

Fisiopatología de la Dislipemia Diabética Fisiopatología de la Dislipemia Diabética

InsulinaInsulina

IRIR XX

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

VLDLVLDL

AGLAGL


Fisiopatología de la Dislipemia Diabética Fisiopatología de la Dislipemia Diabética

InsulinaInsulina

IRIR XX

(CETP)(CETP)

CECE


VLDLVLDL HDLHDL

TGTGApo A-Apo A-

11

AGLAGL


(lipasa (lipasa hepatica)hepatica)

RiñónRiñón

Fisiopatología de la Dislipemia DiabéticaFisiopatología de la Dislipemia Diabética

XX

(CETP)(CETP)

CECE


(CETP)(CETP)

VLDLVLDL HDLHDL

LDLLDLP&DP&DLDLLDL

TGTG

TGTGCECE

AGLAGL

InsulinaInsulina

IRIR


(lipoprotein o lipasa (lipoprotein o lipasa hepática)hepática)

Apo A-Apo A-11

(lipasa (lipasa hepatica)hepatica)

RiñónRiñón

Formación de Partículas Densas

VLDL-Tg

VLDL-CE

HDLTg

HDLDensa

LDLTg

LDLDensa

CE

CETP

Tg

LH

CETPLH

Apo A1Pérdida RenalHDL

Receptor Basurero

MACROFAGO

ReceptorLDL

Alteraciones en DM 1

• Con buen control no hay mayores

alteraciones.

• Con déficit importante de insulina:

g lipemia con xantomas eruptivos

g porQ y VLDLQ por LPL

VLDL por > secreción y < degradación

Diabetes tipo 2: Patrón DislipémicoDiabetes tipo 2: Patrón Dislipémico

• Incremento de VLDL TG

• Acumulación de Remanentes (VLDL,

IDL - pequeñas y densas)

Bordeline

LDL - C

• LDL pequeñas y densas Apo-B

• Apo A1 anormal en HDL2 HDL - C

Diabetes tipo 2: Dislipemia y Aterogenicidad

Diabetes tipo 2: Dislipemia y Aterogenicidad

LDL

TG y HDL

• Concentración similar a no-diabéticos.

• Cambios cualitativos ( LDL patrón B, mayor susceptibilidad a oxidación, glicocilación de LDL Apo B ).

• Efectos directos ( IDL, VLDL p & d)Influencia

• Distribución subclases LDL.

– Metabolismo HDL (Bajo nivel y partículas más pequeñas)

– Lipemia postprandial.

– Factores hemostáticos

Hipertrigliceridemia

de Tg por de VLDL e IDL de VLDL

< captación periférica y > liberación de NEFA

Insulinorresistencia

> secreción y < degradación de VLDL- Tg

Lipemia postprandial

LIPOPROTEINAS ALTERADAS

• VLDL rica en triglicéridos• VLDL rica en ésteres de colesterol• LDL glicada• LDL pequeña y densa• LDL oxidada• LDL carbamilada• HDL pequeña y densa

Relación entre Enfermedad Coronaria y HDL en el Framingham Heart Study

0

50

100

150

200

< 25 25.134.5

34.643.7

43.854.1

54.263.3

63.473.0

>73.1

HDL-C mg/dl.)

Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977;62:707–714.

Mujeres

Hombres

Tas

a/10

00

Estados de Bajo HDL

• Síntesis Deficiente de Apolipoproteinas• Deficiencia de ABCA-1 • Deficiencia de LCAT• Hipertrigliceridemia• Tabaquismo• Nutricional• Sobrepeso• Sedentarismo• SM/Pre-diabetes/Diabetes

DEFICIT DE c-HDL

• HDL pequeña y densaeliminación renal

• < produción por < degradación de partículas ricas en triglicéridos

Aumentar el HDL-C reduce el riesgo de EC

• 40% pacientes con Enfermedad Coronaria no tienen niveles elevados de LDL-C – tienen bajo HDL-C (+/- TG aumentados)

• AFCAPS/TexCAPS (Downs, et al. JAMA 1998)– 5 mg/dl de descenso en el HDL-C se asocia con 14% de aumento

en el riesgo de un primer evento coronario agudo mayor

• Lineamientos canadienses (Fodor, et al. CMAJ 2000)– HDL-C es un factor a tener en consideración al iniciar una terapia

de reducción del riesgo

HDL:an anti-atherogenic lipoprotein

HDL: Acciones Antiaterogénicas

Molécula Molécula adhesiónadhesión

MonocitoMonocito

ÍntimaÍntima

Luz VascularLuz Vascular

EndotelioEndotelio

LDLLDL

LDLLDLMCP-1MCP-1

MacrófagoMacrófago

CitoquinasCitoquinas

Célula Célula EspumosaEspumosa

LDL MODIFICADALDL MODIFICADA

HDL PROMUEVE EFLUJO HDL PROMUEVE EFLUJO DE COLESTEROLDE COLESTEROL

HDL INHIBEHDL INHIBEOXIDACIÓN DE LDLOXIDACIÓN DE LDL

HDL INHIBE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓNHDL INHIBE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Relación entre Cambios en los niveles de LDL y HDL y el Riesgo Coronario

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670. 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

1% disminución1% disminuciónen LDL reduce en LDL reduce

riesgo de ECriesgo de EC1%1%

1% aumento1% aumentoen HDL reduce riesgo en HDL reduce riesgo

de ECde EC3%3%

Tratamiento de la Dislipemia del DiabéticoTratamiento de la Dislipemia del Diabético

Adaptado de Diabetes Care. 1999;22:S56-S59 . Diabetes Care 2003;26: 1309-1311

• Bajar LDL-C

– Primera elección: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

– Segunda elección: resinas o fibratos

– Combinaciones con ezetimibe)

• Elevar HDL-C

• Estilo de vida (bajar de peso, actividad física, abandono del cigarrillo)

– Niacina de liberación extendida ó Fibratos

– Control glucémico• Bajar TG

– Primera prioridad: control glucémico y bajar de peso

– Niacina de liberación extendida ó Fibratos (gemfibrozil, fenofibrato)

• Estatinas (sólo moderadamente efectivas a altas dosis en pacientes con TG y LDL-C)

(-) HMG Coa Col. intracelular

Receptor BEReceptor BE(+)

(+)LDL

ESTATINASESTATINAS• LovastatinaLovastatina• PravastatinaPravastatina• SinvastatinaSinvastatina• FluvastatinaFluvastatina• AtorvastatinaAtorvastatina• RosuvastatinaRosuvastatina

Efectos pleiotrópicos de estatinas

Ag.

factor tisularagregación plaq. rechazo trasplante

Card. Vasc. Tempranos

NO sintetasa y NO endotelinaviscosidad rigidez G.R.

Tardíos

Acc. Antiinflamat. cel. Espumosas

AntioxidantePA

Estabilización placa

No Card. Vasc. Antiosteoporótico (BMP2)

anticarcinogenética

4S: Reducción de Eventos Coronarios mayores en Pacientes con Diabetes

4S: Reducción de Eventos Coronarios mayores en Pacientes con Diabetes

Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

Proporción sin

eventos

Años desde la randomización

- P=0.002

- P=0.0001

Diabéticos, simvastatin

Diabéticos, placebo

No diabéticos, simvastatin

No diabéticoa, placebo

32%

55%

ESTATINASESTATINASESTATINASESTATINAS

Más allá de los LípidosMás allá de los Lípidos

Factor tisularFactor tisular

ONON

métaloproteasasmétaloproteasas

adhesión molecularadhesión molecular

Estabiliza la placaEstabiliza la placa

A nivel endotelialA nivel endotelial

Estudios con Estatinas Subgrupo DiabéticosEstudios con Estatinas Subgrupo Diabéticos

Estudio Droga n Controles

% Diabéticos

%

Prev. Secundaria

4S S 202 32 55 (p= 0.002)

CARE P 586 23 25 (p= 0.05)

LIPID P 792 25 19

4S (extensión) S 483 32 42 (p= 0.001)

Prev. Primaria

AFCAPS/TexCAPS L 155 37 42

HPS: Eventos Vasculares Mayores en Pacientes con Diabetes

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 4 5 63

PlaceboPlacebo

SimvastatinSimvastatin

Paci

ente

s co

n E

vento

s (%

)

Logrank Logrank p<0.0000p<0.0000

11

Años de Seguimiento

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005–2016.

Fármacos para tratar hipercolesterolemias

• Resinas de intercambio aniónico.

Adsorbe sales biliares a nivel intestinal y aumenta su excreción fecal.

- Colestiramina (Questran R).

- hasta 30% en col. LDL.

- No absorbible indicada en niños y

adolescentes.

- Reacciones adversas intestinales: meteorismo,

flatulencia.

Terapia con DrogasTerapia con Drogas

Secuestrantes de Acidos Biliares

• Acciones Mayores– Reducir LDL-C 15–30%

– Elevar HDL-C 3–5%

– Pueden incrementar Triglicéridos

• Efectos Colaterales– Disconfort Gastrointestinal y/o constipación

– Disminuye absorción de otras drogas

• Contraindicaciones– Disbetalipoproteinemia

– TG elevados (especialmente >400 mg/dL)

Terapia con DrogasTerapia con Drogas

Inhibidores de la Absorción Intestinal de Colesterol:• Ezetimibe• La acción la ejerce en las microvellosidades

intestinales.• Inhibe absorción de colesterol de la dieta y de las

sales biliares.• No afecta absorción de Tg, ni Vitaminas.• Reduce principalmente Colesterol de LDL.

CIRCULACION SANGUINEA

Quilomicrones

Remanentes

DIETA

Micelas

Colesterol libre

Col

este

rol

BilisSintesis

Biosintesis colesterol libre

ACAT

Ester de Colesterol (EC)

Colesterol libre

ENTEROCITO

Bor

de

en

cepi

llo

Formación de placa

EC

ECResinas

X

Esteroles/Estanoles

Estatinas

X

Inhibidores de la absorción de colesterol

ezetimibe

X

Ezetimibe inhibe la absorción de colesterol en un nuevo punto

LUZ INTESTINAL TRACTO BILIAR

LINFA

Tomado de Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.4

Fundamento para el enfoque de la inhibición dual en la reducción de lípidos

• El metabolismo del colesterol es un proceso complejo que involucra múltiples vías

• Dos fuentes principales de colesterol: producción en el hígado y absorción en el intestino delgado

• Modular el metabolismo del colesterol en dos frentes– Producción de colesterol en el hígado– Absorción de colesterol en el intestino delgado

Adapted from Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5.

• Punto clave• El fundamento para el enfoque de la inhibición dual del colesterol en

la terapia hipolipemiante se basa en el hecho de que los niveles circulantes de colesterol dependen tanto de la producción como de la absorción.

• Información adicional de respaldo• El metabolismo del colesterol es un proceso complejo:

– La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1

– El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, ya sea excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2

– La inhibición simultánea de ambas fuentes de colesterol proveería una terapia más eficaz, con mayores reducciones del C-LDL comparado con la terapia a base de la inhibición de solo la producción (estatinas) o solo la absorción (inhibidor de la absorción del colesterol).1

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción

IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos

(simvastatin)

– Alcance reducciones sustanciales de C-LDL a través de la inhibición dual

• Inhibir la producción del colesterol con estatinas (simvastatina)– Aumentar la depuración del C-LDL de la

sangre vía la sobre regulación de los receptores de LDL

• Punto clave• Existen dos fuentes de colesterol: la producción de colesterol

endógeno y la absorción intestinal de colesterol. • Información adicional de respaldo• El colesterol intestinal deriva de la bilis (75%) y la dieta

(25%).1 • Aproximadamente el 50% del colesterol se absorbe en el

plasma.2

• Luego de que el colesterol es absorbido, este se esterifica y se almacena en quilomicrones que circulan en la sangre, alcanzando finalmente el hígado.1,3

• Los cambios en la absorción del colesterol intestinal afectan el metabolismo y los niveles de colesterol en la sangre.1

• Alterar la absorción del colesterol provee otra diana clave para la terapia hipolipemiante.1

• El intestino delgado también es un sitio de absorción para vitaminas importantes.

Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas

14

8

6

12

0

4

Período 1

VYTORIN 10/10 mg dosis inicial** (n=262)Atorvastatina 10 mg dosis inicial*** (n=263)

Cam

bio

% p

rom

edio

Des

de

el i

nic

io

*p<0.05 vs. atorvastatina en el período especificado. **Dosis inicial titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 a través de los períodos 1–4. ***Dosis inicial titulada a to 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4

10

2

5%

8%*

Período 2 Período 3 Período 4

7%

9%8%

11%*

6.5%

12%*

Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.

VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

• VYTORIN® 10/10–10/80 mg logró significativamente más aumentos del C-HDL que la atorvastatina 10–80 mg (p=0.002) promediado a través de cuatro períodos de tratamiento. Para el período 4, el aumento promedio en el grupo de VYTORIN era casi dos veces aquel del grupo tratado con atorvastatina (12% vs. 6.5%).1

• Consistente con los efectos en el C-LDL y el C-HDL, VYTORIN produjo significativamente mayor mejora que la atorvastatina en otros parámetros lipídicos, incluyendo la apolipoproteína A-I,–C- noHDL, y la relación de C-LDL:C-HDL en cada punto de tiempo (p<0.05 para todas las comparaciones). Los niveles de triglicéridos disminuyeron de manera similar (~35% de reducción) en ambos trupos de tratamiento al final del estudio.1,2

FIBRATES

• Bezafibrate

• Gemfibrozil

• Fenofibrate

• Fenofibrate micronizado

• Ciprofibrate

FIBRATES

• Efectos terapéuticos demostrados Eventos coronarios mayores Progresión de lesiones coronarias• Efectos indeseables Dispepsia Transaminasas Miopatía• Contraindicaciones Insuficiencia hepática Insuficiencia renal

ABORDAJE DE PACIENTES CON BAJO HDL

CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA

• Mantener el peso ideal.

• Actividad física programada.

• No fumar.

• Limitar bebidas alcohólicas.• Indicación alimentaria

Niacina de Liberación Extendida• Aumenta HDL 26%• Disminuye LDL 17%• Disminuye TGs 35%• Disminuye Lp(a) 27%

Steiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis; June 27, 2000; Stockholm, Sweden.

DAIS: Resultados Finales en Pacientes con Diabetes tipo 2

DAIS: Resultados Finales en Pacientes con Diabetes tipo 2

Enfermedad Coronaria

• Tratamiento con fenofibrato redujo 40% la tasa de progresión de lesiones coronarias vs placebo

• 23% reducción en eventos coronarios combinados (P=NS)

Lípidos

• Reducciones promedio con fenofibrato: CT, 10%; LDL-C, 6%; TG, 29%; aumento de HDL-C: 6%

Seguridad

• Muy pocos Eventos Adversos Serios

CAMBIOS TERAPEUTICOS DEL ESTILO DE VIDA

• Grasas saturadas• Grasas polinsaturadas• Grasas monoinsaturadas• Grasa Total• H de C• Proteínas• Fibras• Colesterol• Calorías Totales

• < 7%• Hasta 10%• Hasta 20%• 25-35%• 50-55%• 10-15%• 20-30 gr/día• <200 mg/día• Mantener el peso ideal,

prevenir aumentos

ATP III – JAMA - 2001

UKPDS: Selección de F.R. de acuerdo al tiempo al primer evento (2693 individuos - enfermedad coronaria: n= 280)

UKPDS: Selección de F.R. de acuerdo al tiempo al primer evento (2693 individuos - enfermedad coronaria: n= 280)

Posición Variable Valor de P

Primero LDL < 0.0001

Segundo HDL 0.0001

Tercero Hemoglobina A1C 0.0022

Cuarto PAS 0.0065

Quinto Tabaquismo 0.056

Turner RC. BMJ 1998; 316: 823

UKPDS: Control Intensivo vs. Convencional de Glucemia y Eventos

UKPDS: Control Intensivo vs. Convencional de Glucemia y Eventos

Evento Intensivo 1000 ptes. año

Convencional 1000 ptes. año

P %

Cualquier evento* 4.9 6 0.029 12

IM 14.7 17.4 0.052 16

Stroke 5.6 5.0 0.52 -

EVP 1.1 1.6 0.15 -

Microvascular 8.6 11.4 0.0099 25

* Microvascular y macrovascular combinados

UKPDS. Lancet 1998; 352: 837

Grasas en la dieta normalGrasas en la dieta normal

Acidos grasos Acidos grasos esencialesesenciales

• ácido linoleico ácido linoleico (18:2n6)(18:2n6)

• ácido linolénico ácido linolénico (18:3n3)(18:3n3)

• requerimiento de requerimiento de ácido linoleico: 2-7 ácido linoleico: 2-7 g/día (1-3% de g/día (1-3% de calorías totales)calorías totales)

Recomendación:Recomendación:

• 30% o menos de las 30% o menos de las calorías totalescalorías totales

• 10% ácidos grasos 10% ácidos grasos poli-insaturadospoli-insaturados

• 10% mono-10% mono-insaturadosinsaturados

• 10% saturados 10% saturados

Alimentos según contenido Alimentos según contenido preferente de ácidos grasospreferente de ácidos grasos

ác. grasos poli-insaturadosác. grasos poli-insaturados

n-3 n-3 pescados grasos, ac. raps, canola, soya pescados grasos, ac. raps, canola, soya

n-6 n-6 aceites de maravilla, maíz, soya, pepa uva aceites de maravilla, maíz, soya, pepa uva ácidos grasos mono-insaturados (ac. oleico)ácidos grasos mono-insaturados (ac. oleico)

n-9 n-9 ac. oliva, canola, palta, aceitunas, ac. oliva, canola, palta, aceitunas, pistacho almendras, avellanapistacho almendras, avellana

ácidos grasos saturados:ácidos grasos saturados:

carnes rojas y blancas altas en grasas, cecinas y carnes rojas y blancas altas en grasas, cecinas y embutidos, manteca, pastelería y confites, embutidos, manteca, pastelería y confites, lácteos altos en grasa, cremas. lácteos altos en grasa, cremas.

Conclusiones IConclusiones I

• Datos epidemiológicos indican que el riesgo coronario en DBT 2 es

equivalente al de pacientes con Enfermedad Coronaria establecida.

• Aunque la hiperglucemia se asocia a EC, la magnitud de

esta relación no explica todo el exceso de riesgo.

• Las modestas alteraciones que constituyen la dislipemia

del diabético encierran marcadas anormalidades.

Conclusiones II

• La mayoría de los diabéticos tipo 2 pueden requerir hipolipemiantes

• Los cambios de Estilo de Vida son muy importantes con implicancias en la prevención de la Diabetes Tipo 2

• Debe tratarse firme y sostenidamente todos los Factores de Riesgo Cardiovascular

dislipemia en diabetes

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