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Esteatosis y esteatohepatitis,fisiopatología y su interaccióncon el virus CDr. Carlos Eduardo Brodersen

Doctor en Medicina.Docente Autorizado en Medicina Interna de la UBA.Médico Gastroenterólogo del Hospital Durand.

Bioquímica Silvina TallisDocente de Fisiopatología.Investigadora UBA.Laboratorio de Hipertensión Portal y Encefalopatía Hepática.Cátedra de Fisiopatología.Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA.

Prof. Dr. Juan Carlos PerazzoMédico, especialista en Patología Experimental.Profesor de Fisiopatología.Director of Toxicology, International Master in Biomedical Science, UBA - Freiburg

University.Laboratorio de Hipertensión Portal y Encefalopatía Hepática.Facultd de Farmacia y Bioquímica. UBA.

Objetivos• Reconocer al hígado como órgano blanco del síndrome metabólico y la esteatosis no

alcohólica como la expresión del síndrome metabólico en el hígado.• Describir la relación de la esteatohepatitis con la insulinorresistencia y las alteraciones

metabólicas que ésta induce.• Comprender la fisiopatología y la orientación diagnóstica y terapéutica.• Interpretar el rol de los mecanismos de inflamación celular en el inicio y progresión de

la esteatohepatitis no alcohólica.

Contenidos• Epidemiología de la esteatohepatitis no alcohólica.• Clínica, evaluación y estratificación de la esteatohepatitis no alcohólica.• Evaluación de la función y estructura hepáticas: Diagnóstico y Patogénesis de la en-

fermedad progresiva y objetivos potenciales del tratamiento.• Mecanismos que perpetúan la inflamación: stress oxidativo y peroxidación lipídica y

su relación con la insulinorresistencia.• Fuente intracelular y fuentes extrahepáticas de radicales libres.• Origen hepatocítico de la esteatohepatitis no alcohólica. Mecanismos de la apoptosis.• Rol de la esteatosis en la progresión de la enfermedad.

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Organización

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IntroducciónEl Hígado Graso No Alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) es la primera causa en el mundooccidental de consulta hepatológica y además es considerado el primer signo del síndromemetabólico por lo que está estrechamente relacionado con la presencia de insulinorresistencia(IR), diabetes tipo 2 (DM2), obesidad y enfermedades cardiovasculares. La Esteatohepatitis NoAlcohólica (NASH por sus siglas en inglés) es el estadio entre la Esteatosis o Hígado Graso y laCirrosis Hepática. El concepto más amplio de NAFLD ha sido adoptado para cubrir todo el espec-tro de patologías hepáticas que incluyen en su desarrollo desórdenes metabólicos.

La progresión de la NAFLD ha sido asociada con la alteración en el estilo de vida, entendidocomo cambios en las circunstancias socioeconómicas y su relación con los cambios en la ali-mentación o en su composición, la forma de vida sedentaria y el stress; sin embargo no existeevidencia sólida para validar en forma definitiva estas asociaciones.

En general los estudios publicados presentan problemas metodológicos que dificultan extraerconclusiones. Existen series en las que las diferencias etarias, género y etnia no son lo suficien-temente considerados y más aún existen discrepancias en la estimación de la ingesta alcohólica.Como ejemplo, se toman medidas tan disímiles como 20 g de alcohol diarios o semanales comomáximo permitido. También existen publicaciones con condiciones muy diversas como seriesclínicas, estudios de autopsias o screening poblacional que aportan datos de interés pero condificultad para correlacionarlos.

Desde el punto de vista de la histopatología podría decirse que la esteatohepatitis es un patrónmorfológico de injuria hepática que puede verse tanto en situaciones de alcoholismo como deno alcoholismo. Este patrón es observable en otras patologías como obesidad, diabetes, toxici-dad por drogas o de causa idiopática. El patrón histopatológico básico del NASH esta caracteri-zado por:

• esteatosis hepatocelular• balonización• inflamación lobular aguda y crónica simultánea• fibrosis perisinusoidal en la zona 3 lobulillar

Brunt y col. propusieron un score para estadificar el proceso necroinflamatorio y la fibrosis.Estudiaron 51 pacientes en la universidad de Saint Louis, USA y evaluaron 10 variables básicasde actividad. En ellas se estableció un criterio de leve, moderado o severo, proponiendo final-mente tres grados y cuatro estadios para la clasificación histopatológica del NASH.

En el 2009 Brunt y col. revisaron 728 biopsias de adultos y 205 de niños, con el objetivo deobservar su relación con los procesos inflamatorios. Concluyeron que el aumento de la inflama-ción crónica se asocia con un incremento progresivo de NAFLD en ambos grupos pero no encon-traron asociación o correlación con los niveles de ALAT, autoanticuerpos y procesos inflamatorioslobulares. En el score de Brunt los procesos histopatológicos considerados mayores que leves enun proceso de NAFLD no tratada pueden ser considerados como marcador de enfermedad avan-zada.

En resumen, los criterios básicos histopatológicos para el diagnóstico de NASH son:• esteatosis macrovesicular, microvacuolar o mixta• inflamación lobular y portal mixta• linfocitos y polimorfonucleares• balonizacidn hepatocitaria (indicador de injuria hepatocítica)• hialina de Mallory (en 50-70% de los casos)• fibrosis con patrón predominantemante centrolobular (perivenular/pericelular/perisinusoidal)

PrevalenciaDe acuerdo a la definición del consenso de la Asociación Americana se entiende por NAFLD a lapresencia de hígado graso en individuos que beben menos de 20 g de alcohol (etanol) por día,con HBS Ag y RNA HCV negativos. Por otro lado en Europa en un estudio bastante difundidollamado Dionisio el corte se efectuó con 30 g de alcohol. Aquellos que ingerían cantidades

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mayores son considerados como portadores de hígado graso de origen alcohólico. Entre losdatos más confiables se encuentra el de Marcos y col. que presenta datos de 126 dadores detransplante hepático con una prevalencia de hígado graso del 20% coincidiendo con Ground ycol. con un 16-18%.

Las diferencias de género y etnia son relevantes, siendo mayor la prevalencia de NAFLD:• hispanos 45%• sajones 33%• personas de color 21%

La prevalencia es mayor en personas obesas (56 al 86%) respecto a personas normo o bajo peso(16 %), tal como mostró el estudio Dionisios. Con respecto al género fue 20 a 30% más frecuen-te en hombres que en mujeres. Es importante remarcar que los estudios ecográficos pueden sererróneos en el 20 y el 30% de los casos.

Actividades1. El Hígado graso no alcohólico es más frecuente en (ordene de mayor a menor)

a) Sajonesb) Hispanosc) Obesosd) Normopeso

Prevalencia de la esteatohepatitisEntre el 10 y el 25% de los individuos con esteatosis pueden presentar esteatohepatitis o NASH,con o sin cirrosis, equivalente al 2 al 7% de una población dada (en Argentina puede representarde 800.000 a 2.800.000 pacientes).

Los factores que favorecen la progresión de hígado graso a NASH se relacionan con:

• Etnia• Género• Edad• IR• DM2• Hiperuricemia• Dislipemia• Hipertensión arterial• Aumento en las transaminasas

Actualmente se considera a la esteatosis como un predictor precoz del síndrome metabólico. Enestudios de cohorte la asociación entre hígado graso y DM2 se encuentra entre el 21 y el 78%;el 27% de los casos se observaron en pacientes que mantenían niveles normales de glucemia, el43% en los que presentaron hiperglucemia en ayunas únicamente y el 62% de los casos en losque presentaban DM2 establecida, dejando abierta la teoría que los factores genéticos estaríaninvolucrados. La obesidad mórbida se acompaña de hasta un 80% de prevalencia de esteatosis;en obesos no mórbidos, que no consumen alcohol la prevalencia es del 75%, si la circunferenciaabdominal es mayor de 102 cm. en el hombre y 88 cm en la mujer. Marcel y col. encontraron 2%de cirrosis, 30% de fibrosis, 79% de esteatosis y 81% de necroinflamación en pacientes obesossometidos a cirugía bariátrica. La progresión de la esteatosis se establece en un 32 a 37% de loscasos aunque también es posible una regresión en el 18 a 29% de los casos si se establecenmedidas de cuidado.

Como conclusión de la epidemiología podemos decir que en occidente del 16 al 25% de lapoblación adulta y el 10 al 19% en los niños presentan hígado graso. Estas cifras además inclu-yen un 2 a 3% de los pacientes que presentan NASH, de los cuales un tercio evolucionan acirrosis, por lo cual entre el 3 y el 8% morirán en esa condición.

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ClínicaLos pacientes pueden presentar malestar, fatiga y dolor en el hipocondrio derecho. Son comuneslos trastornos del sueño, el 25% de los pacientes presentan síndrome de fatiga crónica y sepuede observar lipodistrofia dorso cervical. Siempre se debe tener presente que el hígado grasoes un factor de riesgo cardiovascular siendo la obesidad el signo más frecuentemente hallado.En algunos casos se ha comprobado además la asociación con un estado protrombótico.

La clave para establecer un diagnóstico seria identificar aquellos individuos que presentan IR,aun cuando no hallan desarrollado el síndrome metabólico, dado que en esta etapa podría fre-narse el daño final en órganos como el hígado o el aparato cardiovascular. Muchos pacientes sondiagnosticados cuando concurren con un aumento de transaminasas o bien por un diagnósticoecográfico. Otros presentan hepatomegalia persistente, pero recordemos que la gran mayoría delos pacientes son subdiagnosticados.

Los trastornos del sueño a veces son referidos por quienes conviven con los pacientes. En los quepresentan hepatopatía avanzada los signos de hipertensión portal y de enfermedad hepáticaavanzada están presentes.

La IR esta asociada a múltiples alteraciones de la cascada de coagulación, está comprobado elaumento del factor VII y factores tisulares circulantes, ambos forman complejos activadores dela cascada de coagulación favoreciendo la formación de trombos. Asimismo la inhibición de losfactores que favorecen la fibrinólisis aun no está claramente definida. El inhibidor del activadordel plasminógeno PAI 1 está asociado a esta resistencia y además está comprobado que aumen-ta la acción del Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), produciendo aumento de los ácidos grasoslibres (FFA) y los triglicéridos.

Debemos remarcar que, hasta el momento, no hay síntomas o signos que diferencien el hígadograso de la esteatohepatitis. Las anormalidades en el laboratorio se pueden presentar en el 7%de la población general sin poderse comprobar una causa viral u otras causas comunes de enfer-medad hepática. Asimismo muchos pacientes con hígado graso presentan enzimas normalesindependientes del grado de afección hepática.

La enzima hepática mas comúnmente alterada es la GPT o ALAT y cuando los valores superan las300 unidades debería sospecharse seriamente otra causa de enfermedad hepática. Asimismo elíndice ASAT/ALAT es menor a 1 y si existiese aumento de la FAL (fosfatasa alcalina) no seríamayor a dos veces su valor. La función de síntesis hepática (excepto en su etapa grave) rara vezse ve alterada por lo que la síntesis de albúmina y el tiempo de protrombina son normales. Laferritina puede estar aumentada pero como reactante de fase aguda y no como alteración delmetabolismo del hierro. Esto sucede siempre antes de la etapa de enfermedad grave.

En sujetos diabéticos el descenso en la albuminemia debería ser una advertencia de una nefropatíamás que una hepatopatía, debido a que antes de desarrollar una hepatopatía grave este parámetrogeneralmente está normal. Los niveles de colesterol HDL y triglicéridos suelen estar alterados enun 60% de los casos. Seria lógico evaluar por exclusión cualquier otra causa de hepatopatía, sise hallasen alteraciones significativas de estos parámetros.

Actividades2. Los datos de laboratorios sospechosos de Hígado graso son:

a) TGP>TGO, FAL x2, albúmina y TP normalesb) TGP< TGO, FAL x3, albúmina disminuida, TP normalc) TGP>TGO, FAL normal, albúmina normal, TP disminuidod) TGP< TGO, FAL x2, albúmina normal, TP normale) TGP>TGO, FAL x2, albúmina disminuida, TP disminuido

Historia naturalEl hígado graso no alcohólico es una enfermedad de esta generación. Raramente había sidoreconocida antes que en 1980 Ludwig describiera por primera vez la NAFLD y el NASH. En ese

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momento pasó a ocupar el primer lugar en la práctica clínica, afectando casi al 30% de lapoblación estadounidense, con una difícil especulación de considerar con cierta exactitud cuan-tos de estos pacientes evolucionaran a una cirrosis.

Asimismo la NAFLD puede ser causada por muchos factores tales como:

• Drogas• Alimentación enteral y parenteral• Toxinas• Algunos procedimientos quirúrgicos

Sin embargo la discusión se centra en su origen asociado a la IR, identificada ésta como la causade mayor importancia.

Se calcula que sólo en Estados Unidos aproximadamente 90 millones de personas sufren deNAFLD y alrededor de 15 millones de de personas presentan NASH.

La cirrosis se desarrolla en el 15 al 20% de los pacientes con NASH. Una vez desarrollada laenfermedad, la tasa de mortalidad es similar a la de la hepatitis C asociada a cirrosis, con unamortalidad del 30 al 40% a los 10 años. El NASH es considerado la etiología de cirrosis criptogénicamás frecuente y causa de falla hepática subaguda. Puede progresar al cáncer hepatocelular y seha demostrado que recurre luego del transplante hepático.

En estudios con un seguimiento de 3,5 a 5,7 años se observó una discordancia entre pacientescon fibrosis y cirrosis hepática, pero esta falta de concordancia puede deberse al plazo aún cortode seguimiento de los pacientes con fibrosis y NASH (32 al 35%) versus los que desarrollancirrosis (19 a 22%).

En oposición la esteatosis sola esta reportada como una enfermedad de curso benigno pero hayestudios que demostraron un 3% de cirrosis.

Utilizando ultrasonido, se observó una prevalencia del 16 al 23% de NAFLD en los individuospesquisados. En el estudio Dionisios, realizado en el norte de Italia, que incluyó más de 7.000personas, la prevalencia fue del 16% en los pacientes con normo peso y del 76% en los obesos,aumentando al 46% y 95% si ingerían 45 g de alcohol diarios o más. Este dato es interesante yaque deja claro que la obesidad es un factor determinante aún más fuerte que el alcohol.

Actividades3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

a) El hígado graso no alcohólico puede ser causado por factores como drogas, alimentaciónenteral, toxinas, procedimientos quimioterápicos

b) El 15 al 20% de los pacientes con NASH desarrolla cirrosisc) El NASH es causa de cáncer hepatocelulard) El NASH es marcador de riesgo vasculare) El Hígado graso y el NASH no recurren luego del transplante hepático

Evaluación de la función y estructura hepáticasSi consideramos la experiencia con las determinaciones enzimáticas y sus valores de corte, laGPT aislada sería la forma más eficiente para detectar alteración, aunque el valor de corte autilizar está en discusión; 43 UI podría ser un valor aceptable. La asociación con GOT y GammaGlutamil Transpeptidasa (GGT) hace el cribado menos específico, no importando si el paciente esobeso o diabético.

El Ultrasonido aislado presenta defectos tales como ser operador y equipo dependiente, resul-tando inexacto para un screening amplio, ya que a veces los resultados son erróneos hasta en un33 % de los pacientes. Si el hígado no está afectado en más del 33 %, no se refleja en el examenecográfico. Considerando además que este método no puede diferenciar el hígado graso de laesteatohepatitis, y sabiendo que la esteatohepatitis representa habitualmente un tercio a la

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mitad de los casos diagnosticados de NASH, podríamos estimar aproximadamente la prevalenciade esteatohepatitis entre un 5,7% hasta un 16,5 % de los casos.

DiagnósticoLa biopsia hepática es considerada el Gold Standard para el diagnóstico del NAFLD; un scorepara esta enfermedad se está utilizando con éxito y aceptación entre los patólogos, a pesar quela utilidad de la biopsia también está siendo cuestionada últimamente dada la diferencia deltamaño y número de muestras, con evaluaciones en el mismo paciente y tomas en diferenteslugares del hígado. Todos los autores coinciden en que las muestras deben ser de al menos 2,5cm y con un espesor de al menos 1,4 mm y eventualmente con dos pasajes de la aguja, paragarantizar mayor precisión y concordancia con el grado de fibrosis.

La concordancia en el grado de fibrosis también es algo difícil entre los observadores. Las alter-nativas a la biopsia hepática se siguen buscando; el ultrasonido, la tomografía computada, laresonancia magnética y la espectroscopía por resonancia se utilizaron para determinar el com-promiso graso del hígado. Todos estos métodos son eficientes para demostrar la infiltracióncuando ésta supera el 33% de depósito. La espectroscopia demostró sin embargo la posibilidadde detectar hasta un 5% de infiltración grasa. Asimismo la resonancia es más eficiente en losinfiltrados focales o localizados y la tomografía computada calibrada puede ser más útil en elseguimiento longitudinal.

Los métodos que combinan el metabolismo de la glucosa u otros como los fosfolípidos aún sonconflictivos y experimentales como así también la llamada elastografia.

Actividades4. De los siguientes estudios ¿cuál es menos eficiente para detectar infiltración grasa hepáti-ca?

a) Ecografíab) TACc) RNMd) Espectroscopía por resonanciae) Elastografía

Paneles de fibrosis avanzada y algoritmoLa presencia de obesidad y de diabetes tipo 2 son los predictores mas importantes de fibrosis, laedad > 50 años es también un factor predictivo. Los modelos de predicción demostraron que unpaciente menor a 45 años que no tiene obesidad o diabetes, con índice GPT/GOT < 0.8, tendrásólo un mínimo riesgo para desarrollar fibrosis, en contraste a dos tercios en diabéticos y obesosde más de 45 años con índice GPT/GOT > 0.8, los cuales desarrollarán fibrosis en su mayoría.

Recientemente la utilización del Fibrotest (constituido por Apolipoproteina A, GGT, Haptoglobina,Bilirrubina total y alfa 2 macroglobulina) también predice en forma bastante ajustada la fibrosis.La investigación también incluyó marcadores biológicos relacionados al stress oxidativo, apoptosis,inflamación y fibrogénesis.

En el marco de la inflamación la relación entre el TNFα y la adiponectina parecería ser lo másprometedor, dos estudios demostraron que el TNFα ha estado persistentemente elevado en pa-cientes con NASH versus los que no la poseen. Con respecto a la adiponectina los hallazgos hansido similares pero en sentido contrario.

En el área de la injuria celular, también se muestran muy promisorios los marcadores de apoptosis,tales como fragmentos de CK 18 y Caspasa 3. Los productos de la matriz extracelular tales comoel ácido hialurónico y la laminina pueden ser marcadores biológicos útiles. El Grupo Europeopara el Estudio de la Fibrosis Hepática diseñó un panel de detección para fibrosis hepática queincluye ácido hialurónico, colágeno IV, colágeno VI, fragmento amino terminal de procolágenoIII, metaloproteasas y el inhibidor tisular de la metaloproteasa tipo 1, obteniendo un área bajo lacurva para distinguir niveles de fibrosis del 90% para fibrosis severa, 82% para fibrosis modera-

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da y 76% para “no fibrosis”, con una sensibilidad del 89% y valor predictivo negativo del 98%.Sin embargo, al tratarse de marcadores no rutinarios, dificultan su validación en grandes cohortesasí como su uso en la práctica clínica, aunque podrían evitar potencialmente más del 82% de lasbiopsias.

Rol de los métodos de estatificaciónde fibrosis sin biopsia hepática

La elastografía es un nuevo método no invasivo en evaluación. Consiste en la estimación de larigidez del tejido a una profundidad por debajo de la piel entre 25 a 65 mm, midiendo la veloci-dad de propagación de una onda de deformación elástica dentro del tejido. Cuanto mayor sea larigidez que presente el tejido, mayor será la velocidad de propagación de la onda. La medición serealiza con un instrumento que actúa como sonda colocado sobre la piel, entre las costillas anivel del lóbulo derecho hepático. Entre noviembre del año 2002 y marzo del 2005 se realizaron20 estudios multicéntricos y 10 unicéntricos con el objeto de establecer la validación del métodopara determinar el estadio de fibrosis. Respecto de la precisión en establecer el diagnóstico decirrosis, la elastografía demostró éxito en más del 90% de los pacientes. Sin embargo aún esnecesario precisar el nivel numérico que corresponde a un estado de cirrosis determinado paralas distintas etiologías.

Por el contrario la capacidad de diagnosticar estadios tempranos de fibrosis fue menos contun-dente. La sensibilidad en estos casos se ubicó entre un 56 a 67% y la especificidad entre un 89y 91%, para diagnosticar un estadio de fibrosis F1 versus F2, 3 y 4 en pacientes con hepatitiscrónica por virus C.

Respecto del uso de la elastografía para realizar un seguimiento de la enfermedad fibrótica, almomento no se dispone de datos obtenidos en estudios a largo plazo de biopsias pareadas. Sinembargo, basándose en la relación de la respuesta virológica a los tratamientos antivirales y laregresión de la fibrosis, los resultados de la elastografía demostraron una disminución en larigidez del hígado en 74% de pacientes respondedores versus un 53% en no respondedores.Otros trabajos revelan similares resultados que son prometedores en cuanto al uso de laelastografía para el seguimiento a largo plazo.

Las limitaciones del uso de la medición del módulo de rigidez del tejido hepático son la presenciade ascitis y la obesidad (distancia entre la piel y el hígado mayor a 25 mm). En la primeracircunstancia se asume que por encima de las dificultades de medición, no cabría la necesidadde medir la fibrosis. En la segunda condición, la medición no podría obtenerse. La elastografía esun método prometedor para el diagnóstico de fibrosis avanzada o cirrosis. En cuanto a la preci-sión en el diagnóstico de estadios tempranos de fibrosis los resultados han sido moderados enigual manera que los marcadores séricos.

Se han registrado avances en el desarrollo de marcadores séricos que correlacionan con la seve-ridad de la fibrosis y representan una herramienta atractiva para estimar la severidad inicial ylos cambios ocurridos en el tiempo. Aunque estos avances son interesantes, los biomarcadoresdeben ser validados en estudios transversales y longitudinales como también demostrarreproducibilidad y diferenciación entre los distintos estadios de fibrosis (leve, moderada y seve-ra).

Múltiples paneles de marcadores indirectos han incluido los tests de laboratorio utilizados paraestimar la severidad de la enfermedad hepática. Para la hepatitis C, por ejemplo, se ha incorpo-rado al panel los valores séricos de GOT, fosfatasa alcalina y recuento plaquetario, entre otros.Las limitaciones de estos modelos incluyen la imposibilidad de diferenciar estadios moderadosde severos, la no clasificación del 40-60% de los pacientes, la escasa sensibilidad en relación alos efectos del tratamiento y la falta de validación en cohortes independientes. La mayoría deestos paneles sirven sólo para identificar pacientes con enfermedad mínima o leve.

También han sido reportados resultados de estudios con paneles de marcadores séricos quereflejan más la fisiopatología del proceso fibrogénico. Sin embargo, los niveles séricos de citoquinaspro-fibrogénicas como el TGFβ no logran reflejar la actividad de la enfermedad hepática o suestadio de fibrosis. Aunque la determinación de los metabolitos de la síntesis y el turnover delcolágeno (PIIINP, colágeno tipo IV) o de la matriz extracelular (ácido hialurónico, laminina) han

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demostrado correlaciones razonables con los estadios de la enfermedad, determinados en formaindividual carecen de la suficiente especificidad o sensibilidad. Por lo tanto, para incrementar superformance, se los han incluido dentro de diversos paneles de estudio. Por ejemplo el Fibrotest®incluye α2 macroglobulina, haptoglobina, GGT, apolipoproteina A y bilirrubina total. Este test hasido validado en pacientes con hepatitis C. Ha permitido ubicar el 50% de los pacientes conmetavir score F0-F1 versus F2-F4. Como debilidad este test utiliza parámetros que no son repre-sentativos del turnover de la matriz extracelular, más bien se relacionan a aspectos funcionaleshepáticos. Otros algoritmos combinan parámetros relacionados con la matriz extracelular comoel TIMP-1, el ácido hialurónico y PIIINP. Este panel ha demostrado resultados más representati-vos en los pacientes con NAFLD y enfermedad alcohólica respecto de los pacientes HCV+.

Rol de la Biopsia hepáticaLa importancia clínica del monitoreo de la fibrosis hepática radica básicamente en los siguientesaspectos:

1) la morbimortalidad de diversas hepatopatias crónicas está relacionada con el estadio yprogresión de la fibrosis

2) su estabilización o regresión ha sido demostrada ampliamente en el contexto del trata-miento específico de la enfermedad de base

3) la presencia de puentes de fibrosis en algunos escenarios es indicación de tratamiento(HCV) y en otros de suspensión del mismo (metotrexate en artitis reumatoidea)

4) las limitaciones implícitas de las biopsias hepáticas reiteradas en la practica clínica coti-diana

Aunque en la actualidad la biopsia hepática (BH) es el método de elección para establecer elestadio de fibrosis, los errores de muestreo, la variabilidad inter-observador, los riesgos del pro-cedimiento y la reticencia de los pacientes, son los puntos débiles de este método. Esto poneentonces al profesional en la situación dilemática de efectuar o no la práctica a su paciente; siconsideramos las tasas de complicaciones, el dolor es sin duda la complicación más frecuentetras la realización de una BH, que según algunos estudios aparece hasta en el 30% de lospacientes, siendo moderado o severo en el 3 y 1,5% respectivamente.

Dentro de las complicaciones mayores, la hemorragia es la más importante. La tasa de hemorra-gia es muy variable según las series y dependiendo esta de algunos factores tales como:

• cirrosis avanzada• hepatitis aguda fulminante• tratamiento con corticosteroides• infecciones asociadas• alteraciones de la coagulación• administración de heparina el día previo a la biopsia• insuficiencia renal crónica

No existen estudios suficientemente evaluados que demuestren la disminución de las complica-ciones en función de la postura tras la biopsia, la analgesia utilizada o del uso de sellado me-diante sustancias como pegamento de fibrina (Tissucol®). Según la literatura se producen hemo-rragias significativas hasta en el 0,5% de los casos. Sin embargo es mucho más frecuente lapresencia de pequeños hematomas a nivel intrahepático o subcapsular, que se detectan al rea-lizar una ecografía de control a las 24 horas del procedimiento invasivo. En este sentido esimportante determinar cuál es el significado clínico real de estos hematomas y qué porcentajede los pacientes que lo desarrollan van a presentar síntomas que hagan sospechar dicha compli-cación. Estos datos son importantes para establecer si es necesaria la realización de una ecografíade control a todos los pacientes a los que se les practica un procedimiento invasivo hepático, loque supondría un elevado costo sanitario y una sobrecarga para las unidades de ecografías.

Según algunos estudios realizados previamente, hasta el 20% de los pacientes sometidos a unaBH presentan hematomas intraparenquimatosos o subcapsulares. De estos el 16,7% cursaron deforma asintomática, presentando tan sólo el 1,7% síntomas que sugerían la existencia de unacomplicación. En otros estudios la tasa de esta complicación es mucho menor, detectándosemediante gammagrafía hepática en el 7% y tras TAC sin contraste en el 3,3%. La baja frecuenciade complicaciones graves asintomáticas y la buena evolución de las complicaciones hemorrágicassintomáticas hacen que sea poco rentable la realización de una ecografía rutinaria a las 24

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horas de una biopsia hepática, siendo sólo necesaria en caso de sospecha de complicación(hipotensión, dolor o anemización). No obstante el dilema persiste y si bien la BH sigue siendo elGold Standard habrá que evaluar a los pacientes en forma individual para entender el rendi-miento de avanzar en esta práctica con las consecuencias positivas y negativas que implica.

Actividades5. ¿Cuál de los siguientes es menor predictor de fibrosis?

a) Edad > 50 añosb) TGP/TGO < 0.8c) Obesidadd) Diabetes tipo 2

Patogenia de la enfermedad progresiva y objetivos potencialesdel tratamiento

La teoría de los dos HITS (pasos) propuesta en 1998 postulaba que el primer paso es el desa-rrollo de la esteatosis como consecuencia de la existencia de resistencia a la insulina, estaesteatosis sensibilizaba al hígado para el segundo acontecimiento o HIT responsable de lainflamación y fibrosis. Los principales mediadores para este segundo acontecimiento son laperoxidación y citoquinas, tales como el TNFα. Actualmente las revisiones de este modelo serefieren a las fuentes del stress oxidativo y citoquinas, en particular el rol de la IR, los ácidosgrasos libres y la inflamación del tejido adiposo.

Actualmente el rol del retículo endoplásmico ha aparecido en relación a la apoptosis como unfactor central en el segundo Hit.

Además está bien demostrado que a mayor cantidad de esteatosis mayor severidad posterior dela injuria y producción de fibrosis, por lo que la esteatosis puede ser un epifenómeno más que unverdadero primer HIT.

Stress Oxidativo y peroxidación lipídicaLos radicales libres del Oxígeno (ROS) son los candidatos más tentadores para explicar loscambios histológicos observados, la peroxidación del plasma y de la membrana mitocondrial(Figura 1):

• causa necrosis y apoptosis en forma directa y megamitocondrias• induce la expresión de Ligandinas Fas (Fas/L) sobre los hepatocitos induciendo necrosis y

muerte apoptótica• activa la c-Jun Kinasa (JNK), que también actúa como factor proapoptótico

Los productos finales de la peroxidación de aldehídos pueden desencadenar una respuestainmunológica y estimular la síntesis de matriz extracelular (ECM), por intermedio de las célulasestelares, formando incluso cuerpos de Mallory y estimulando quimiotaxis neutrófila. Esto de-mostraría que a mayor stress oxidativo mayor severidad de la enfermedad. Cuando estudiamosla dieta de los pacientes es evidente que aquellos más afectados consumen menos enzimasantioxidantes.

Oxidación de los ácidos grasos libres, insulinorresistencia ygeneración de radicales libres en el hígado graso

A pesar que en el inicio los dadores de radicales libres son las células inflamatorias, luego elpropio hepatocito se convierte en dador de estos radicales libres tóxicos, como resultado de unaoferta exagerada de ácidos grasos libres (FFA) hacia la mitocondria, peroxisomas y enzimas delcitocromo P450.

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FIGURA 1STRESS OXIDATIVO Y PEROXIDACIÓN LIPÍDA

La IR, especialmente en el territorio esplácnico, produce una lipólisis incontrolada que inunda deácidos grasos libres al hígado; un estudio reciente informa que casi dos tercios del componentegraso del hígado provienen de esta fuente.

Esta acumulación induce a su vez IR en el propio hígado a través de las citoquinas antes descriptas,induciendo una depleción en el Malonil CoA que favorece aún más la entrada al hepatocito deácidos grasos libres, siendo éstos estímulos del PPAR-α que modula la trascripción de genes queinvolucran enzimas relacionadas a la α-oxidación en mitocondrias y peroxisomas, incluyendolos miembros de la familia CYP4A, logrando tres caminos diferentes de oxidación de los ácidosgrasos dentro de la misma célula hepática. Ésto es coherente con trabajos que mostraban incre-mento de radicales libres en cultivos de hepatocitos junto a ácidos grasos.

Fuente intracelular de radicales libres de oxígenoMuchos de los datos disponibles provenientes de modelos animales y del estudio de pacientessugieren que la mitocondria es la fuente más importante de radicales libres de oxígeno en laEHNA; la pérdida del gen que codifica la enzima acetil CoA oxidasa en el ratón desarrolla ungrosero cuadro de EHNA, a punto de partida del aumento de oxidación de ácidos grasos librespor parte de las mitocondrias y los microsomas. Con respecto a los estudios humanos estádemostrada una disfunción mitocondrial en los pacientes que portan una EHNA y dos estudioshan reportado megamitocondrias conteniendo inclusiones lineales en la mayoría de los pacien-tes con EHNA.

Más recientemente se ha demostrado que la cadena respiratoria mitocondrial está marcadamentedeprimida en pacientes con EHNA versus controles, estos estudios se basan en el incremento deradicales libres por parte de la mitocondria quizás originados en la acción del TNFα, confirman-do entonces la relación entre las citoquinas y el stress oxidativo intracelular. Por lo tanto los

ROS: radicales libres de oxígeno; Fas/L: ligandinas Fas; JNK: C-Jun N Terminal kinasa; MDA:malondialdheído; 4 HNE ox-P-colina: 4 hidroxinonenal ox P colina; MEC: matriz extracelular

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radicales libres de oxígeno pueden perpetuar un círculo vicioso de mayor generación de stressoxidativo, IR y transcripción genética de citoquinas debido al daño mitocondrial y a la activaciónde vías metabólicas intracelulares de la Protein Kinasa C (PKC), la I-Kb Kinasa (IKK) y la C-Jun NTerminal Kinasa (JNK).

Fuentes extrahepáticas de radicales libresRecientes evidencias demostraron que los radicales libres (con el subsecuente stress oxidativo)pueden liberarse desde el tejido adiposo aumentando la expresión del NADPH e inhibiendo laexpresión de genes antioxidantes. El mecanismo preciso del aumento de los radicales libres en laobesidad permanece poco claro, pero la respuesta de los adipocitos a la hiperglucemia, a laactivación de ácidos grasos libres y a receptores llamados Toll-Like serían la clave del pro-ceso.

La contribución de las células endoteliales y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposoaumentando los radicales libres, también permanece poco clara. Sin embargo, el tejido adiposoparece la fuente celular que dona radicales libres de oxigeno y aumenta el stress oxidativo enpacientes con SM y lesión hepática por stress oxidativo (Figura 2).

FIGURA 2FUENTES EXTRAHEPÁTICAS DE RADICALES LIBRES

JNK: C-Jun N Terminal kinasa; SOCS: supresor de la señalización de citoquinas ; IKK/PKC: I Kb kinasa/Protein kinasa C; TNF α: factor de necrosis tumoral alfa; MalCoA: malonil Co A; ROS: radicales libresde oxígeno

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Stress en el retículo endoplásmicoEl retículo endosplasmático (ER) es la organela en la cual las membranas logran un plegamientoy oligomerización gracias a la presencia de moléculas responsables. Dado que esta función esesencial en el manejo de las proteínas, es exquisitamente sensible a las alteraciones en lahomeostasis, el stress (falta de glucosa o nutrientes, infecciones virales, ácidos grasos libres)incrementa la síntesis de proteínas o aparecen proteínas mutantes que pueden desencadenar laliberación de kinasas, liberando la síntesis de lípidos vía regulación de esteroles y la transcrip-ción de genes proapoptóticos. La activación de las kinasas residentes en el retículo endoplásmico(IREI, PERK) activan JNK1-AP-1 y IKK-K-B-NKKB haciendo entonces una unión entre el stress yla inflamación. El retículo endoplásmico es entonces una fuente de radicales libres y stressoxidativo, induciendo inflamación, IR y stress oxidativo, los cuales son signos típicos de la EHNA,como se ha demostrado en la alteración por enfermedad alcohólica y en la obesidad, relacionan-do la IR y desarrollo de diabetes. Por último se ha demostrado que los ácidos grasos saturadosprovocan apoptosis en los hepatocitos (Figura 3).

FIGURA 3STRESS EN EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

CitoquinasSon los obvios candidatos para un rol principal en la patogénesis y la progresión del NASH. Soncapaces de producir todos los signos típicos del cuadro de NASH, juegan un rol protagónico en laresistencia hepática a la insulina y en pacientes obesos versus controles han demostrado incre-mentos claros de TNFα con mayor expresión del RNA mensajero de esta molécula, con aumentoparalelo de los receptores en la superficie de las membranas celulares a estos mediadores.

Las fuentes intrahepáticas en la NAFLDCómo los hepatocitos de las personas que consumen dietas hipergrasas expresan aumentosfrancos de citoquinas intracelulares, activan los ácidos grasos, la JNK y contribuyen a la libera-ción de citoquinas permanece poco claro, pero parecería que todas las isoformas de JNK estaríaninvolucradas en el desarrollo de la apoptosis y el NASH, contribuyendo además a la IR por unefecto paracrino inhibiendo la señal intracelular de la insulina.

SREBPs: proteínas transportadoras de elementos reguladores de esteroles; VFAs: ácidos grasosvolátiles; CHOP: promotor del gen DDIT3 ; TRAF2: receptor asociado al factor de necrosis tumoral 2;JNK: C Jun N terminal kinasa; IKK: I Kb kinasa; IRS-1: sustrato del receptor de insulina 1.

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Recientes observaciones además han demostrado que las células de Kupffer (macrófagos resi-dentes en el tejido hepático) están activos en animales alimentados con dietas ricas en grasa,sugiriendo que estas células típicamente productoras de citoquinas juegan un rol indiscutible,siendo la liberación de las citoquinas hepatocitarias el primer estímulo.

Otro interesante tema es la activación de estas células producida por las endotoxinas bacterianasen presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal, tal como se ve en pacientes con motilidadalterada como en el caso de los diabéticos. Recientes estudios han demostrado que en la obesi-dad el tejido graso se caracteriza por una infiltración de macrófagos asociados a inflamacióncrónica, siendo potenciales fuentes de citoquinas. Como en el hígado es desconocido el estímulopara que el tejido graso se inunde de macrófagos y libere citoquinas, este incremento se hapostulado como debido a la reducción de la adiponectina, una citoquina defensiva del tejidoadiposo, la cual es activada normalmente por el PPPα (Alfa-pirrolidinopropiofenona) y la kinasadependiente de la adenosina monofosfato, tal como ocurre en el músculo y en el hígado, resul-tando de su activación un incremento de la oxidación de ácidos grasos libres, exportación delípidos y reducción de la lipogénesis. La adiponectina también ha demostrado efectosantiinflamatorios, problamente por vía de la supresión y activación del factor TNFα, se ha vistoque los niveles de adiponectina están disminuidos en la obesidad, la IR y la diabetes tipo 2, ypodría ser la clave en la diferencia de los pacientes con hígado graso con respeto a los quepadecen esteatohepatitis, con comprobada disminución de receptores celulares a la adiponectina,quienes desarrollan los cuadros más severos de inflamación.

Mecanismos de la apoptosis en la NAFLDLa apoptosis considerada el segundo HIT en la enfermedad, es el principal mecanismo de muertecelular en el NASH, siendo la vía final común la vía apoptótica de la mitocondria, incluyendo elstress oxidativo, vía la expresión de los ligandos FAS, JNK, el stress del retículo endoplásmico, laoxidación de ácidos grasos y el aumento del TNFα activando Caspasas en el citosol, tal como lanúmero 9 que inicia la cascada apoptótica.

Mecanismos de la fibrosisMuchos mecanismos involucrados en los procesos de injuria hepática, muerte celular y otrosasociados con inflamación pueden llevar a la activación de células estrelladas (anteriormentellamadas células de Ito) y depósito de proteínas de la matriz extracelular como parte de unarespuesta normal de adaptación.

La apoptosis de las células hepáticas desencadenada por un aumento de la expresión de FASpuede promover a su vez la activación de las células estrelladas vía TNFα induciendo ligandosapoptóticos o siguiendo a la ingestión de los hepatocitos apoptóticos por las células de Kupffery por ende la auto activación de células estrelladas por liberación de Factor de CrecimientoTransformante beta (TGFβ).

Además existen mediadores en el NASH relacionados a la obesidad y la IR que favorecen lafibrosis. La leptina producida por los adipocitos estimula la producción de proteínas de la matrizextracelular en las células estrelladas y se ha visto que juega un rol prominente en la fibrosishepática y en los modelos experimentales de NASH.

Los niveles de leptina circulantes liberados por el tejido adiposo se encuentran elevados enpacientes con esteatosis hepática sugiriendo un rol potencial en la fibrosis relacionada conobesidad. Estudios recientes sugieren que además de tener un efecto directo fibrogénico laleptina puede estimular la liberación de citoquinas inflamatorias por los linfocitos T-helper (LTh).

La estimulación de las células estrelladas ha sido evidenciada por la acción de la angiotensina 2y la norepinefrina, ambas secretadas por el tejido adiposo, encontrándose elevadas en el suerode pacientes obesos. Un efecto directo de la fibrogénesis en la IR es la presencia de un factor decrecimiento del tejido conectivo secretado por las células estrelladas que estarían sobreexpresadospor la presencia de hiperglucemia e hiperinsulinemia.

Además, el factor de crecimiento del tejido conectivo se encuentra sobre expresado en pacientescon NASH y correlacionado con el grado de fibrosis. La disminución de adiponectina detectadaen los obesos favorece el desarrollo de la fibrosis hepática.

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Rol de la esteatosis en la progresión de la enfermedadEl rol de la esteatosis hepática en la progresión de la enfermedad como primer hit, originalmenteproviene de dos observaciones:

1. en la enfermedad la severa injuria hepática se correlaciona con esteatosis severa2. modelos animales sugieren que los hígados grasos son más sensibles al stress oxidativo

mediado por citoquinas

Sin embargo la mayoría de los pacientes con NASH presentan groseros depósitos grasos en elhígado sugiriendo que los TRIGLICÉRIDOS per se no serían causa de daño, sino la producción porparte de las células estrelladas y hepatocitos de mediadores de inflamación y fibrosis.

Ácidos grasos libresEstá demostrado que la oferta permanente de ácidos grasos libres activa la citotoxicidad celularrelacionada al stress en el retículo endoplásmico y lisosomal mediada por las kinasas (PKC, IKK,JNK) precipitando apoptosis, inflamación e IR. En el cultivo de hepatocitos de pacientes conEHNA ricos en ácidos grasos saturados e insaturados, estos fueron los responsables de los efec-tos de la enfermedad, siendo los primeros más dañinos que los segundos.

El proceso de esterificación de los ácidos grasos en TG podría ser una ruta protectiva al efectotóxico de los lípidos. Células deficientes en la enzima que cataliza el último paso en la síntesis deTG mostraron un aumento en la sensibilidad a la apoptosis inducida por ácidos grasos. Ademásse observó que en el Kwashiorkor y en la β-lipoproteinemia hereditaria existe una marcadaacumulación de TG (por la imposibilidad de ser excretados desde el hígado) y ausencia de ácidosgrasos libres sin observarse esteatohepatitis ni cirrosis (figura 4).

FIGURA 4RELACIÓN ENTRE LOS ÁCIDOS GRASOS LIBRES, LA INFLAMACIÓN Y LA NASH

JNK-AP1: C Jun N Terminal kinasa-AP1; IKK-NFáB: I Kb kinasa; TNF á: Factor de necrosis tumoral á;IL: interleuquina.

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Los objetivos del tratamientoEl entendimiento de los mecanismos básicos en la progresión de la enfermedad se ha acumuladoen los últimos años en forma exponencial. Basados en las consideraciones anteriormente ex-puestas las direcciones del tratamiento serían:

1. Contrarrestar el incremento de los ácidos grasos libres2. Anular o disminuir el stress oxidativo3. Disminuir con chaperones moleculares el stress del retículo endoplásmico4. Contrarrestar las citoquinas con anti TNFα, antagonistas de TLR4, antibióticos y prebióticos5. Disminuir la fibrosis con sistemas bloqueantes de renina angiotensina y α-bloqueantes

simpáticos

Además se podrían direccionar terapias a combatir la inflamación, apoptosis y las cascadas deseñales involucradas en fibrosis, relacionadas en la patogénesis de la progresión del NASH haciala esteatohepatitis, inhibiendo caspasas, JNK e IKK, necesitando aún ensayos más extendidospara lograr su aplicabilidad clínica. (Tabla 1)

TABLA 1OFERTAS DE TRATAMIENTO BASADO EN PRINCIPIOS FISIOPATOLÓGICOS

PARA LA ENFERMEDAD GRASA DEL HIGADO NO ALCOHÓLICA

Mecanismo Objetivo Tratamiento Síndrome metabólico Obesidad Visceral Dieta

Ejercicio Orlistat Cirugía bariátrica

Hipertrigliceridemia / bajo colesterol HDL Clofibrato Gemfibrozil Probucol Estatinas

Hipertensión Losartan Enalapril

Diabetes / Insulinorresistencia Tiazolidindionas Metformina EjercicioPeroxidación Lipídica Stress oxidativo Vitamina E

Betaína S adenosil metionina

Sobrecarga de hierro FlebotomíaSobrecrecimiento bacteriano Probióticos / prebióticosCitoprotección Acido Ursodesoxicolico

Disbalance Incremento de citoquinas Pentoxifilinade citoquinas proinflamatoriasApoptosis Incremento de la apoptosis Inhibidores de caspasas

Insulinorresistencia y esteatosis asociados a la hepatitis CConsideraciones epidemiológicasLa hepatitis crónica por virus C (HCV) y la NAFLD, son 2 de las causas más frecuentes de enfer-medad hepática crónica. La incidencia de esteatosis hepática en la hepatitis C está bien docu-mentada. Scheuer y col, fueron los primeros en constatar la esteatosis hepática en 46% de lospacientes con HCV. Estudios posteriores encontraron una prevalencia del 30-70%, mucho máselevada que la observada en otras enfermedades crónicas como la hepatitis B (prevalencia del

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20%). La esteatosis hepática si bien está descripta en todos los genotipos del HCV, es másfrecuente y severa en los pacientes con genotipo 3.

Mecanismos y factores asociados con la esteatosis hepáticaen HCVEl mecanismo implicado en la aparición de la esteatosis parecería ser genotipo dependiente. Enpacientes infectados con genotipo 3, la esteatosis es debida principalmente a factores virales;son varias las observaciones que sostienen esta afirmación:

a) La severidad de la esteatosis correlaciona con el nivel del HCV-RNA, tanto en el hígadocomo en el suero

b) La esteatosis desaparece o disminuye significativamente cuando se logra la erradicacióndel virus con el tratamiento antiviral

c) La esteatosis suele reaparecer si el paciente presenta una recaídad) La IR es significativamente menos frecuente, en comparación a lo observado en el geno-

tipo 1

El efecto esteatogénico del HCV ha sido reproducido en ratones transgénicos y modelos decultivos celulares de hepatitis C, donde la sobre expresión de proteínas virales (tales como corey NS5A) han inducido la acumulación intracitoplamática de TG. Varios son los mecanismos porlos cuales el HCV puede alterar el metabolismo lipídico:

• inhibiendo la proteína microsomal que transporta los TG y regula el ensamblaje y la secre-ción de lipoproteínas de muy baja densidad, conduciendo a la acumulación de TG a nivelhepático

• produciendo injuria mitocondrial que lleva al stress oxidativo, el cual altera la peroxidaciónlipídica, contribuyendo a la esteatosis

• induciendo la transcripción de varios genes involucrados en el metabolismo hepático de loslípidos

En pacientes infectados con genotipo 1, la esteatosis es debida principalmente a factoresmetabólicos del huésped, pareciendo ser la misma una expresión del SM, condición invariable-mente asociada con IR, así como con la edad, el índice de masa corporal (IMC) y la obesidadcentral. La IR fue hallada como un factor de riesgo independiente del IMC en el desarrollo deesteatosis hepática en pacientes con genotipo 1.

Influencia de la hepatitis crónica por virus C sobreel desarrollo de insulinorresistencia y esteatosis hepáticaVarios estudios, incluyendo el de Fatuos y col, demostraron que la HCV induce IR y ésta puedepresentarse en etapas tempranas de la enfermedad. Inicialmente se pensó que la IR era conse-cuencia de la esteatosis hepática en los pacientes con HCV, pero la falta de asociación entreesteatosis e IR en los pacientes con genotipo 3 no apoyaban esta hipótesis, sugiriendo un meca-nismo genotipo específico en el desarrollo de IR.

Shintani y col. encontraron que la IR precede a la esteatosis en ratones transgénicos que expre-san la proteína core del virus, sugiriendo que la IR es la causa y no la consecuencia de laesteatosis.

El preciso mecanismo por el cual el virus induce IR no se conoce, hay varias hipótesis:a) falla en la expresión del sustrato 1 y 2 del receptor a la insulina (IRS-1, IRS-2), por inhibi-

ción de la fosforilación que induce la insulina de la subunidad p85 de la fosfatidil inositil 3Kinasa y AKT (produciendo disminución de la actividad de los componentes de los IRS en elhígado)

b) sobreproducción del factor de necrosis tumoral, que disminuye la actividad de la tirosinKinasa del IRS-1 e intensifica la producción del supresor de citoquinas (SOC3)

c) el SOC3 y el virus por sí mismo, pueden atenuar la actividad de la señal que traduce yactiva la transcripción 3, fundamental para mantener la sensibilidad a la insulina

d) aumento de leptina y disminución de la adiponectina, proteínas secretadas por los adipocitos

El mejor modelo para medir la sensibilidad a la insulina es el clamp euglucémico hiperinsulinémico,pero es costoso y poco práctico en la clínica diaria. La IR puede estimarse indirectamente a

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través del HOMA (Homeostasis Model Assessement), y la ferritina sérica, como marcadorsubrogante de IR.

Rol de la esteatosis y de la insulinorresistencia en laevolución de la hepatitis CExiste una clara relación entre esteatosis y severidad de la fibrosis en hepatitis C, independien-temente del genotipo, y es probable que la asociación de las dos entidades acelere la progresiónde la fibrosis. En el estudio de Fatuos, si bien el nivel de insulina fue predictor de fibrosis, sólo laesteatosis se asoció independientemente con fibrosis en el análisis multivariado. Sin embargoHui y col. sí encontraron que la IR está asociada con el grado y porcentaje de progresión de lafibrosis a través del desarrollo de esteatosis. La esteatosis, a través del stress oxidativo, aumentala producción de especies reactivas al oxígeno que activan las células estelares hepáticas (HSC).La hiperinsulinemia, consecuencia de la IR, estimula la proliferación de HSC y del factor decrecimiento del tejido colágeno. El virus directamente puede causar aumento de la peroxidaciónlipídica, daño mitocondrial, stress oxidativo y estimulación de la fibrogénesis. La leptina activalas HSC.

Insulinorresistencia y esteatosis hepática, influencia en eltratamiento de la HCVEn pacientes con genotipo 1, la esteatosis (generalmente leve a moderada) tiene un efectonegativo sobre el tratamiento, disminuyendo la probabilidad de alcanzar una respuesta virológicasostenida (RVS), así como también una respuesta virológica temprana.

En pacientes con genotipo 3, la esteatosis (generalmente severa) no afecta la respuesta al trata-miento, ésta desaparece o disminuye en los pacientes con RVS y prácticamente no se modificaen los no respondedores. Este resultado estaría en relación con que el virus es citopático en elgenotipo 3, por lo tanto al realizar el clearance viral desaparece la esteatosis, explicando así ladiferencia hallada en el genotipo 1, donde el factor más influyente en el desarrollo de esteatosises la IR.

La erradicación del HCV parecería mejorar la expresión hepática de IRS-1 y IRS-2 y la IR medidapor el HOMA.

ActividadesClaves de Respuesta

1.c) Obesos 56 al 86%b) Hispanos 45%a) Sajones 24 al 33%d) Normopeso 16%

2. a

3. e

4. d

5. b

BibliografíaArroyo V. Advances in the Therapy of Liver Diseases. Ars Medica 2007.

Brunt EM, Janney CG, DiBisceglie AM y col. Nonalcoholic Steatohepatitis: A proposal for gradingand staging the histological lesions. Am J. Gastroenterol 1999; 94: 2467-74.

40

Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, Unalp A, Behling CE, Lavine JE, Brent A. Neuschwander-Tetri,and the NASH Clinical Research Network. Portal Chronic Inflammation in Nonalcoholic FattyLiver Disease (NAFLD): A Histologic Marker of Advanced NAFLD-Clinicopathologic Correlationsfrom the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Hepatology 2009; 49:809-820.

Clinics in Livers Disease, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Arun J. Sanyal, 2004; 8 (3): 575-594.

Day CP, James O. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? Gastroenterology 1998;114:842-5.

Eduardo Fassio, Teresa Schroder. Consenso Argentino de Hepatitis C. Asociación Argentina parael estudio de las enfermedades del Hígado. 2007, Buenos Aires, Argentina.

Farrell GC; Larter CZ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: From Steatosis to Cirrhosis. Hepatology2006; 43 (2): S99-S112.

Ludwing J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experienceswith a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-8.

Silva M. AEEHH . Marcadores de fibrosis no invasivos: Marcadores séricos y elastografía. Unidadde Hígado y Transplante Hepático. Hospital Universitario Austral.