NAFLD, NASH, Insulino Resistencia y dislipidemia

Rolando Illescas QuirozHGUE. Medicina Digestiva

Objetivos

• Conocer la fisiopatología de NAFLD– La relación entre NAFLD e Insulinoresistencia– La relación entre Dislipidemia e insulinoresistencia– La relación entre Dislipidemia y NASH

• Conocer algunas de las recomendaciones actuales de la AGA sobre diagnóstico y manejo de NAFLD

Puntos a tratar

1. Epidemiología2. Fisiopatología3. Clínica y Dx4. Manejo, Tratamiento

Epidemiología-NAFLD• Incidencia y prevalencia no conocidas• 20-40% del mundo occidental• Mayor proporción entre los 40 a 60 años.• Incremento en la población pediátrica• Diferencias Étnicas

Prevalencia de NAFLD en sujetos con SD MetabólicoCastro Martinez. 2012. Cir Cir. Mar-Apr; 80(2)

Población Mexicana; 122 varones, 63 mujeres.Invitados al azar de 1006 personas.Prevalencia de 82%

Prevalencia y factores de riesgo de NAFLD en ancianos- Rotterdam StudyKoehlere EM. J Hepatol 2012 Aug 4.

2811 participantes (76.4+-6).Prevalencia 35,1%, disminuye al avanzar edad. Se asociaron con su presencia Actividad física OR 0,98; años de fumador, circunferencia de cintura (OR 4,89), glucosa ayunas>100, triglicéridos >150, tto antihipertensivo, uso de hipolipemiantes

Prevalencia y factores de riesgo para NAFLD en población asiática que no es obesa.Liu CJ. J gastroenterol Hepatol 2012 Oct;27(10):1555

Prevalencia entre 15-25% en individuos con IMC 17,5-22,4 o 22,5-24,9). Distribución de grasa visceral, , dieta rica en colesterol, genética.

Table 2. Selected Studies on Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

Author (year) Study Diagnostic method Country No. of individuals screened Prevalence of NAFLD (%) Prevalence of NASH (%)Browning (2004) Population-basedMR spectroscopy USA 2287 31 NDBedogni (2005) Population-basedUltrasonography Italy 598 23 NDFan (2005) Population-basedUltrasonography China 3175 15 NDNomura (1988) Population-basedUltrasonography Japan 2574 14 NDClark (2003) Population-basedAminotransferases USA 15 676 5.4 NDRuhl (2003) Population-basedAminotransferases USA 5724 2.8 NDJimba (2005) Health evaluationUltrasonography Japan 1950 29 NDHamaguchi (2005)Health evaluationUltrasonography Japan 4401 18 NDPark (2006) Health evaluationUltrasonography South Korea 6648 16 NDHultcrantz (1986) Hospital series Liver biopsy Sweden 149 39 NDLee (1989) Hospital series Liver biopsy USA 543 ND 9Nonomura (1992)Hospital series Liver biopsy Japan 561 ND 1Byron (1996) Hospital series Liver biopsy USA 1226 ND 11Daniel (1999) Hospital series Liver biopsy USA 81 51 32Berasain (2000) Hospital series Liver biopsy Spain 1075 ND 16Hilden (1977) Autopsy series Liver biopsy Sweden 503 24 NDGround (1982) Autopsy series Liver biopsy USA 423 16 NDWanless (1990) Autopsy series Liver biopsy Canada 207 29 6El-Hassan (1992) Outpatients Ultrasonography, CT Saudi Arabia 1425 10 NDLonardo (1997) Outpatients Ultrasonography Italy 363 20 NDAraujo (1998) Outpatients Ultrasonography Brazil 217 33.5 NDOmagari (2002) Outpatients Ultrasonography Japan 3432 9 NDLuyckx (1998) Bariatric surgery Liver biopsy Belgium 528 74 NDSilverman (1990) Bariatric surgery Liver biopsy USA 100 86 36Dixon (2001) Bariatric surgery Liver biopsy Australia 105 71 25Beymer (2003) Bariatric surgery Liver biopsy USA 48 85 33Spaulding (2003) Bariatric surgery Liver biopsy USA 48 88 56Mathurin (2006) Bariatric surgery Liver biopsy France 167 ND 14.4Franzese (1997)a,b Outpatients Ultrasonography Italy 72 53 NDTominaga (1995)a Health evaluationUltrasonography Japan 810 3 NDSchwimmer (2006)a Autopsy series Liver biopsy USA 742 9.6 (38 among obese) 3

aPediatric series.bObese children. ND, not determined.

Mortalidad por NAFLD - NASH• Estudio NHANES 11371, no diferencias en

mortalidad total entre Población general, NAFLD y NASH (15%, 22%, y 13%). Dx no por biopsia.

• Soderberg 2010, mortalidad incrementada al ajustar edad, la mayor parte de muerte cardiovascular, 14% atribuidos a enfermedad hepática.

Söderberg C, Stål P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology 2010; 51:595.

Curso histológico de NAFLD: un estudio longitudinal de 103 pacientes con bx hepática secuencialAdams LA. J Hepatol 2005 Jan; 42(1):132-8

Biopsias de pacientes sin tratamiento, calificadas de manera ciega, intervalo entre bx 3,2+-3 años. Progresión de fibrosis 37%, estable en 35%, regresiona en 29%. Diabetes, IMC alto (excluyendo cirroticos) y estadio inicial de fibrosis se asociaron a mayor tasa de progresión

Seguimiento a largo plazo de pacientes con NAFLD y enzimas hepáticas elevadasEkstedt M. Franzén LE.Cohorte de 129 pacientes, bx dx de NAFLD. Se compara sobrevida y causas de muerte con población de referencia. Seguimiento medio de 13.7 años. Mortalidad no incrementada en pacientes con esteatosis; supervivencia de pacientes con NASH fue reducida, muertes de causa cardiovascular y hepática

Acumulación de lípidos en hepatocito

Ácidos grasos no

esterificados

Lipólisis periférica

Síntesis de triglicéridos

Dieta, CHO, Lips Ayuno

Injuria oxidativa

Monocapa de gotas de grasa

Retículo endoplasmático

Permeabilidad Mitocondrial

Activación de Caspasas

Apoptosis

Daño de citoesqueleto(Mallory Denk)Fibrosis Cirrosis(Stellate cells)

Fisiopatología

Hígado normal Esteatosis Hepática Simple

Fibrosis Hepática (azul)Esteato hepatitis

NAFLD

Insulinoresistencia

Lipotoxicidad

Glucotoxicidad

Sobrecargacalórica

Inflamación y fibrosis

NASH

MicrobiotaDM tipo 2

DislipidemiaRiesgo

cardiovascular

Neoplasias

Obesidad Visceral

CHO, Fructosa

Ácidos Grasos libres (FFA)

Cirrosis

Predisposición genética

Etnia, Cultura

Entorno,Medio ambiente

Mortalidadincrementada

Esteatosis

NASH F1-F2

Fibrosis Avanzada

F3

Cirrosis

Hepato carcinoma

Muerte Hepática/

OLTx

20-40%

5-10%

8%

13%

0-50%14%

25-50%

Cuadro clínico - Diagnóstico• Pueden presentar criterios de

Síndrome metabólico • Descubrimiento incidental de

función hepática alterada• La analítica no correlaciona con la

inflamación histológica

• Disminución de flujo mediado por vasodilatación e incremento del grosor intimal carotídeo (marcadores de ateroesclerosis subclínica) que son independientes de obesidad y otros factores de riesgo CV.

Sookoian S, Pirola CJ. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review. J Hepatol 2008;49:600-7.

Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Giovanni Targher, M.D. n engl j med 363;14 nejm.org september 30, 2010

Cuadro clínico - Diagnóstico

Sintomas Examen Físico Lab Ultrasonografía

-La mayoría asintomáticos

-Fatiga

-Dolor en cuadrante superior derecho

Hepatomegalia

Esplenomegalia

ALT, AST 2-3x lo normal

Elevación media de GGT

PT – INR normal o alterado..

Ecogenicidad incrementada

Tratamiento – Guías de manejo• Perder peso y ejercicio• Vitaminas E y C• Pioglitazona• Metformina• Probucol• Betaine• Ácido Ursodesoxicólico• Losartan• Atorvastatín• Pentoxifilina• Orlistat• Ácidos grasos Omega-3• Exenatide• Rimonabant

Guías de manejo

Recomendaciones: Resumen• Disminuir ingesta alcoholica

– Consideran consumo significativo >21 bebidas/semana en hombre y >15 bebidas/seman en mujeres.

• Es razonable evaluar factores de riesgo metabólico ante un hígado graso• No recomiendan biopsia, si no hay alteración bioquímica• No recomiendan screening en grupos de alta prevalencia, ni de familiares.• Si se sospecha NAFLD, descartar otras etiologías de esteatosis• SI existe concentraciones altas de hierro, se recomienda evaluar

mutaciones asociadas a HC y biopsia.• Descartar enfermedad autoinmunes si existe un contexto de

autoinmunidad• Si hay presencia de Sd metabólico, valorar biopsia por progresión de enf

hepática.

: Suppressor of cytokine signaling 3 ( SOCS3)

Role of Obesity and Lipotoxicity in the Development of Nonalcoholic Steatohepatitis: Pathophysiology and Clinical Implications. KENNETH CUSI. GASTROENTEROLOGY2012;142:711–725.

Manco etal.LPSsandCardiovascularRiskEndocrineReviews,December2010,31(6):817–844