Enteropatia per fàrmacsQue passa amb els AINEs al tracte digestiu inferior?

Maria Esteve

La resposta de l’organisme a diferents noxes és molt estereotipada, incloent la resposta a fàrmacs.

Infeccions

Sistema immunològic

FàrmacsAliments

Patró de MIIAINEs

Patró de celiaquia Olmesartán

Patró de colitis microscòpicaLansoprazol

Els patrons de resposta reprodueixen malalties ben caracteritzades

Patró d’isquèmiaSumitraptán

Característiques clíniques de la enteropatia per fàrmacs

SÍMPTOMES

- Diarrea- Restrenyiment - Nàusea i vòmits- Dolor abdominal- Sagnat gastrointestinal- Síndrome malabsortiva LESIÓ MACROSCÒPICA

- Ulceració- Formació d’estenosi (“diafragmes”)- Inflamació - Isquèmia

Price AB. Clin Res Meth Gastroenterol 2003; 56: 477

LESIÓMACROSCÒPICA LESIÓMICROSCÒPICA

UlceracióFibrosi(estenosi,“diafragmes”)

InflamacióIsquèmia

ApoptosiMitosisaberrants(enanell)

VacuolitzaciócitoplasmàticaIncrementdelimfòcitsintraepitelialsMelanosicoli

EosinòfilsAtròfia

Colitis induïda per taxans Colitis induïda per ipilimumab

Característiques anatomopatològiques de la enteropatia per fàrmacs

Errors en el diagnòstic de la enteropatia per fàrmacs

Lesió no específica No clara relació temporal entre l’administració

del fàrmac i l’aparició de la lesió Demostració de la relació causa-efecte Pacients polimedicats

El diagnòstic precisa d’una bona relació entre els clínics i els patòlegs S’ha de donar suficient informació !!

Fisiopatologia de les lesions produïdes per fàrmacs

• Efecte directe del fàrmac i els seus metabòlits (sulfat de ferro)

• Efecte indirecte per reactivació d’infeccions (Clostridium, citomegalovirus)

• Vasculitis per hipersensibilitat (derivats de la penicil.lina)

• Lesions per isquèmia de vasos mesentèrics (anovulatoris)

• Inducció de mort cel·lular (mecanismes de necrosi, apoptosi o autofàgia)

• Interferència amb els mecanismes de proliferació (quimioteràpics)

• Activació del sistema immune (check-point inhibitors)

• Inhibició dels enzims COX1 i COX2 (AINEs)

• Mecanisme de resposta immune mediada per cèl·lules (Olmesartan)

Tractaments biològics antineoplàstics: • Anti-limfòcits T citotòxics associats a

antígen 4 (CTLA-4)- ipilimumab, tremelimumab-, anti-mort cel.lularprogramada (PD-1)- nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab-, rituximab, bezacizumab, idelalisib.

Tipus de lesió induïda per fàrmacs i la seva localització a l’intestí

Lesió tipus MII

Els IBPs incrementen la lesió intestinal induïda per AINEs i AAS?

Les lesions al budell prim són independents de l’àcid Parcialment degudes a alteracions de la microbiota i activació de la immunitat

innata Estudis en animals d’experimentació i en humans han mostrat que les lesions

intestinals per AINEs s’incrementen per l’administració de IBPs.

efectesadversos al tracte GI

Marlicz W. Mayo Clinic Proc 2014; 89:1699

efectes adversos per AINEs al tracte GI superior

PATOGÈNESI DE L’ENTEROPATIA PER AINES

Bjarnason I.Gastroenterology 2018;154:500–514

Lesions al budell prim consumidors crònics d’AINEs:• 70% Lesions inflamatòries • 30% erosions i úlceres Maiden L et al. Gastroenterology 2005.

Pacients que prenen AINEs i /o antiagregants plaquetars i/o anticoagulants si- Antecedent de patologia pèptica o malaltia per RGE.- > de 65 anys

No cal donar-los - A pacients que prenen corticosteroides, a no se que els prenguin combinats amb AINEs.

Quant s’ha fer gastroprotecció amb IBPs?

Els anticoagulants (vitK dependents o nous anticoagulants) no causen lesió GI per se.Els IBPs poden augmentar l’absorció dels anticoagulants vitaminoK dependents però no semblen tenir interaccions amb els nous anticoagulants.

Scarpignato et al. BMC Medicine (2016) 14:179

Pacient de 78 anys que ingressa al desembre de 2018 per vòmits i dolor abdominal

Antecedents i fàrmacs:

• HTA en tractament amb Amlodipino/Valsartán 5/160 mg/dia.• Hipotiroidisme primari per tiroiditis autoimmune (Eutirox® 100 mcg /dia)• Artritis reumatoide tractada amb Metotrexate 25 mg + àcid folínic 15

mg/setmana• Incontinència urinària tractada amb Vesicare® (Solifenacina) 5 mg/dia.• Osteoporosi amb fractura L2 al 2014. Tractament amb Prolia ® (Denosumab

Ac anti-RANKL) + calç 1200+vitD 400 UI• Espondiloartrosi C5-C6. Tractament amb Indometacina 25 mg/dia

(gastroprotecció 20mg omeprazol /dia), Tramadol 100 mg/ 12h i paracetamol 1 g /8 h.

CAS CLINIC

Estudiada per diarrea crònica al 2013. Colonoscòpia amb ileoscòpia: Diverticulosi sigmoïdal. Es va detectar Blastocystishominis. Tractada amb metronidazol amb bona resposta.

Anèmia al 2014. Gastroscòpia: Esofagitis grau B

Ingressada al 2014 per una ileïtis. Coprocultiu positiu per Campilobacter tractada amb ciprofloxaci amb bona resposta.

Calprotectines seqüencials (mg/kg): 126 (2014) - 136 (2014) - 51.57 (2017) - 222 (2018)

Antecedents

Desembre 2018: Acudeix a control a CCEE referint clínica de vòmits, i dolor abdominal post-prandial de tipus suboclusiu de 3 mesos d’evolució. Hàbit deposicional normal. No febre. Analítica anèmia amb trombocitosi, VSG i ferropènia. Calprotectina 1246 mg/kg, sang oculta femta + (3/3).

Exploració física:TA 126/78 mmHg, FC 100 bpm, Tª 36 ºC.AR: NormalACV: TCR normals, edemes EEII. Abdomen: tou, depresibles. Timpanisme, distensió i adoloriment difús. NRL: Normal. Glasgow 15.

Analítica: Ht 23.5 %, Hb 7 g/dL, VCM 86.1 fL, Plaquetes 641 x10^9/L, Leucòcits 9.8 x10^9/L. Reticulòcits 99.6 x10^9/L, VSG 107 mm, Proteïnes 5.3 g/dL, Albúmina 3.1g/dL, PCR 61 mg/L, Ferritina 26 ng/mL, Ferro 11.2 μg/dL, Transferrina 160.0 mg/dL, Saturació Transferrina 5 %. Àcid fòlic i vit B12 normals.

RX abdomen ingrés

RX tòrax: Canvis pleuroparenquimatosos a camps mitjos-inferiors de predomini dret. Elongació i ateromatosi calcificada aòrtica. Fractura-aixafament D12.

PPD + 15 mm

Quines exploracions faríeu?

GastroscòpiaBiòpsia duodenal i gàstrica

Ileo-Colonoscòpia

EnteroTC:

Hèrnia hiatal no complicadaAP: Normal

Colon sigmoïdal fixat per diverticles. Íleum normal (15 cms)

Engruiximents murals ileals curts (6-7) 15 mm longitud a ileon distal i mig. Discret increment de la captació de contrast suggestiu de canvis inflamatoris

Quina és la vostra orientació diagnòstica?

• Malaltia de Crohn• Ileitis per fàrmacs (AINEs)• Limfoma• Vasculitis• Adenocarcinoma• Tumor carcinoide• Sarcoidosi• Amiloidosi

Diagnòstic diferencial de la ileitis

Que faríeu per diagnosticar-la?

AP: Mucosa ileal amb arquitectura vellositària conservada i inflamació. Erosió en alguns dels fragments amb presència d’exsudat flibrinoleucocitari superficial i focal. No signes de malignitat, ni granulomes.

Enteroscòpia doble baló baixa (fins a 110 cms ileum): Mucosa normal entre la vàlvula i 40 cms. De 40 a 110 mucosa edematosa, eritematosa i amb múltiples erosions i ulceracions de petita mida. Es detecten 3 estenosis circumferencials amb mucosa erosionada en forma d”anell”. La tercera és infranquejable. Es practiquen biòpsies

DIAGNOSTIC:

ENTEROPATIA PER AINES

Quin tractament faríeu?

• Tractament de suport:• Transfusió de 2 concentrats hematies • 1 g Fe EV • Nutrició enteral hiperproteica

• Valoració amb cirurgia per a resecció que es desestima per la gran longitud afecta

• Enteroscòpia de doble baló (dilatació amb baló)

Tractament: Enteroscòpia de doble baló amb dilatació

Enteroscòpia baixa: Dilatació de l’estenosi infranquejable amb baló de 10 mm Hg

Enteroscòpia alta: • Dos anells fibrosos a jejú no estenosants que es sobrepassen.• Tres anells inflamatoris i ulcerats a ileum proximal 1 no

estenosant, dilatació de 2 distals (15 mm Hg).• Dos estenosis a ileum mig Dilatació (baló 10 mm Hg)

Imatges cedides per DrAlfredo MataHospital Moises Broggi

EVOLUCIÓ

• NET exclusiva per sonda NE (dieta enteral hiperproteica) progressiva fins a 2500 Kcal.

• Reintroducció post-dilatació de dieta baixa en residus • Colitis per Clostridium Difficile durant l’ingrés Vancomicina 7

dies bona resposta

Últim control 2 mesos post-alta:

• Bona tolerància a la dieta oral• de PCR i trombocitosis• Normalització de Hb, proteines i albúmina

Paper de l’enteroscòpia de doble baló i de la dilatació amb baló a les estenosis benignes de budell prim

Revisió sistemàtica dels estudis de dilatació d’estenosi de budell prim amb EDB (Exclusió d’estenosis ileocòliques)

13 estudis (dilatacions en 310 patients) • 1 estenosi per AINEs (Hayashi Y. J Gastroenterol 2009)• 9 estenosis etiologia diversa (AINEs, Crohn, isquèmia, etc)

Temps mig de seguiment 31.8 mesos

Baars JE. World J Gastroenterol 2017;23:8073

Baars JE. World J Gastroenterol 2017;23:8073

RECOMANACIONS

Prevenció de les lesions per AINEs a l’intestí prim tema no resolt.

• Paper de l’omeprazol ?• Antibioteràpia cíclica pel tractament del sobrecreixement

bacterià? • Control de la microbiota?• Quelants de les sals biliars?

• Evitar-los si és possible• Consulta a la clínica del dolor • Celecoxib