Nous Fàrmacs en Diabetes MellitusTipus 2

‘Sendes velles i novelles’

Miquel MoreraAlgemesí, 3 de Juny 2014

Fonts utilitzades

• Informació terapèutica del Sistema Nacional de Salut.

• B.I.T.• Osanet• NICE• MTRAC• PubMed

Fàrmacs per al tractament de la diabetes tipus 2

• Clàssics– Metformina

– Sulfonilurees / glinides

– Insulina

– Acarbosa

• Nous.– Triazolidindiones: pioglitazona

– Fàrmacs amb acció sobre la via de les incretines:• Anàlegs de les incretines: liraglutida i exenatida• Inhibidors de la DPP-4: gliptines

– Dapaglifozida

Mecanismes d’acció • Metformina: reducció de la gluconeogènesi, milloria de la captació perifèrica de

glucosa i reducció dels nivells d’insulina.

• Sulfonilurees / glinides: secretagogs pancreàtics

• Insulina: correcció directa de la insulinopènia.

• Acarbosa: inhibició de l’alfa-glucosidasa

• Triazolidindiones: reducció de la resistència a la insulina, regulació de la lliberació d’àcids grasos lliures i estabilització del teixit adipós.

• Fàrmacs amb acció sobre la via de les incretines.– Anàlegs de les incretines– Inhibidors de la DPP-4

• Dapaglifozida: inhibidor de la reabsorció tubular renal de glucosa.

Fonaments del tractament de la diabetes tipus 2

– UKPDS: el pioner.• UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with

sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 3527–53.

– Els seus continuadors: Holman RR 2008.• Holman RR et al.10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes.

N Engl J Med 2008;359:1577-89.

UKPDS• Control intensiu front a control més conservador (HbA1c de 7% front a

7,9%) amb insulina o sulfonilurees:– Descens significatiu de complicacions microvasculars.– Disminució de risc d’IAM (significació límit).– No disminució mortalitat total ni CV.

• Metformina: associada a descens significatiu de mortalitat i complicacions associades a DM2.

• Control intensiu de la HTA s’associa a descens significatiu de mortalitat i complicacions micro i macrovasculars.

• En tot cas, es posen de manifest:– Progressió inexorable de la DM2 malgrat el tractament.– Necessitat d’augmentar el nº de fàrmacs.– Dificultat per a obtenir un bon control glucèmic.

Holman RR 2008

• Recrutament entre supervivents al UKPDS no afectes de malaltia cardiovascular ni complicacions de la diabetes.

• Tractament intensiu amb insulina i/o sulfonilurees: millors resultats que tractament convencional.

• Tractament amb metformina (pacients amb sobrepés): els millors resultats.

• Tots els resultats es mantenen en el temps (aprox 10 anys).

Limitacions i dubtes: necessitat d’uns objectius realistes

• GPC: promouen reduccions intensives de:– HbA1c (<7%)– TAS: < 130 mmHg– Colesterol total i LCL-colesterol.

• Però altres estudis (Steno-2)* constaten que:– Els objectius s’aconseguixen en un % baix, fins i tot en

condicions experimentals.– Però en els grups d’intervenció s’aconseguixen, tot i això,

reduccions significatives de la mortalitat i de les complicacions vasculars.• *Gaede P, Lund-Andersen H, ParvingHH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality

in type 2 diabetes.N Engl J Med 2008;358:580-91.

Qualitat del tractament de la diabetes

• Indicadors de procés (variables intermitges o subrogades):

• Indicadors de resultat: resultats en salut:

“Diabetes: gasto, proceso y resultado en España. Calidad con amputaciones”. Article relacionat: Gervas J. ¿Qué gasto farmacológico genera un diabético bien controlado? Aten Primaria. 2011;43(4):169—175.

Indicadors.• Indicadors de procés (variables intermitges o subrogades):

– Control de xifres de glucèmia.– Reducció de la HbA1c.– Altres: reducció de MAU, reducció de la placa d’ateroma

• Indicadors de resultat: resultats en salut:– Reducció de mortalitat per totes les causes.– Reducció de mortalitat per causes relacionades amb la diabetes:

• Imfart agut de miocardi. • Accident cerebrovascular.

– Reducció de complicacions pròpies de la diabetes:• Metabòliques.• Microvasculars: retinopatia proliferativa, nefropatia.• Macrovasculars: cardiopatia isquèmica, arteriopatia perifèrica

(amputacions*), patologia cerebrovascular, insuficiència renal crònica.

Nous fàrmacs: aproximació crítica

• Potencial de milloria de resultats en salut .

• Grau de reducció de les xifres de glucèmia i de HbA1c. Per extensió, grau de millora d’indicadors intermitjos.

• Tolerància.

• Cost

• Lloc en l’esquema terapèutic

Estudis sobre nous fàrmacs: tipus de dissenys experimentals

• Estudis de superioritat. H0 : no hi ha diferències entre nou fàrmac i comparador (en el nostre cas, placebo).– Assajos clínics aleatoritzats front a placebo en monoteràpia.– Assajos de combinacions conegudes + fàrmac en estudi front a

combinacions + placebo

• Estudis de no inferioritat. H0 : el nou fàrmac és inferior al comparador conegut.– Assajos clínics aleatoritzats de nou fàrmac front a fàrmacs

coneguts.

Pioglitazona: pros.

• Predominen els resultats intermitjos (variables subrogades):– Reducció de la progressió de les plaques d’ateroma (estudis

PERISCOPE i CHICAGO).– Reducció de la MAU, amb totes les seues implicacions– Milloria del perfil lipídic– Reducció de marcadors d’imflamació

• Resultats finals en salut amb alguna evidència: estudi PROACTIVE:– Milloria, encara que no significativa, en risc d’events cardiacs i

vasculars.– Milloria en combinació de mort per CI o AVC, però com resultat

secundari .

Pioglitazona: contres

• Efectes secundaris a considerar.– Edemes i insuficiència cardiaca (però no cardiopatia

isquèmica, que va obligar a retirar rosiglitazona).– Augment del risc de fractures– La controvèrsia sobre el càncer de bufeta urinària

(Ferwana 2013): elevació lleugera del risc.

• Alerta al cost:– Entre 5 i 30 vegades el cost de metformina o sulfonilurees.– El cost es dispara sobre tot si s’associa a insulina glargina

(Waugh 2010, H.T.A.).

Pioglitazona: conclusions.

• Pot ser un fàrmac útil, però no és un fàrmac per a tothom.

• Eficàcia:– Monoteràpia: reducció HbA1c de 1-1,5% front a a placebo.– Eficàcia combinada amb metformina o S.O.: reducció de 1-

2%.• Lloc en la terapèutica:

– Monoteràpia: intolerància i/o contraindicació per a metformina o sulfonilurees.

– Teràpia oral dobla: combinada amb metformina o sulfonilurees.

– Triple teràpia: combinada amb metformina i sulfonilurees en persones que preferixen ajornar la insulinització.

Inhibidors de la DPP-1: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina i

linagliptina

• Característiques dels estudis en que es basa la seua utilitat:– Curta durada: no es poden extraure conclusions sobre

resultats en salut.– Variació de la HbA1c: principal variable d’estudi.– Estudis de superioritat (fàrmacs front a placebo en

monoteràpia o teràpia combinada).– Estudis de no inferioritat (nous fàrmacs front a metformina i/o

sulfonilurees.– Poca informació sobre comparacions entre diferents gliptines.

Inhibidors de la DPP-4• Eficàcia limitada, semblant en totes elles: reducció de A1c: 0,5-

0,8%

• Diferències sobre tot de tipus farmacocinètic.

• Efecte superior a placebo, soles o en combinació amb metformina, sulfonilurees i pioglitazona

• Però no sempre demostrada la no inferioritat front als altres antidiabètics orals.

• En general, efecte neutre sobre el pes.

• Menor risc d’hipoglucèmia front a sulfonilurees, però augmenten el d’aquestes si es combinen amb ells.

Inhibidors DPP-4: última hora

• SAVOR –TIMI 53: augment d’hospitalitzacions per insuficiència cardiaca en pacients tractats amb saxagliptina.– Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients

with type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2013; 369:1317-26.

• Metaanàlisi sobre risc d’insuficiència cardiaca en pacients tractats amb gliptines.– Monami M , Dicembrini I , Mannucci E . Dipeptidyl peptidase-4

inhibitors and heart failure: A meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Mar 5. pii: S0939-4753(14)00050-7.

• Demostren increment de risc d’hospitalitzacions per insuficiència cardiaca, encara que hi haja milloria en els paràmetres metabòlics.

Inhibidors DPP-4: lloc en la terapèutica

• Teràpia combinada, dobla o triple, en associació amb metformina i/o sulfonilurees.

• En pacients que desitgen ajornar la insulintzació.

• Mantindre si la reducció de 1% de glicada es manté almenys 6 mesos

• Preferibles sobre pioglitazona en cas de:– Pes augmentat.– Contraindicacions o intolerància a pioglitazona.– Escasa resposta a pioglitazona

Agonistes del receptor de GLP-1:exenatida i liraglutida. Pros.

• Ambdues son superiors a placebo.

• Exenatida 2 mg/setmana i liraglutida 1,8 mg/dia: – Lleugerament superiors a insulina glargina.– Superiors a sitagliptina.– Però no superiors a sulfonilurees

• Reducció de pes• No hipoglucèmies.

Agonistes del receptor de GLP-1:contres

• Inconvenient de la via d’administraciò (sc).

• Efectes secundaris digestius aproximadament en el 50% de casos.

• Risc potencial de pancreatitis.

• Cost elevat

Agonistes del receptor de GLP-1:lloc en la terapèutica

• Teràpia dobla o triple, en cas de fracàs dels antidiabètics orals.

• Interés de reduir pes.

• Risc augmentat d’hipoglucèmia.

• Mantindre si es manté la reducció de glicada en 1% en 6 mesos o reducció de pes de 3kg en 1 any

Cost comparatiu dels antidiabètics (Osanet 2011), en euros/dia

• Metformina 2000 mg:----------------- 0,12• Glimepirida 2 mg:----------------------- 0,10• Pioglitazona 30 mg:--------------------- 1,99 (x20)• Sitagliptina 100 mg:--------------------- 2,00 “• Insulina glargina 40 UI/dia:------------ 2,05 “• Insulina detemir 40 UI/dia:------------ 2,09 “• Liraglutida 1,2 mg:----------------------- 4,61 (x45)

“No deixeu sendes velles per novelles”

Proverbi valencià