Bot. Soc. Cat. Pediatr., 44, 29-36, 1984

FÀRMACS ANTIVIRALS

C. Rodrigo Gonzalo de Liria

El tractament antiviral es troba en una fase incipient de desenvolupa-ment, però els recents progressos en aquesta àrea constitueixen un delsavenços de més gran importància en el camp de les malalties infeccioses.El gran impuls de la quimioteräpia antivírica en els darrers anys és degut,de manera fonamental, a la demostració de sistemes enzimätics específicsdels virus.

Aquests enzims virals exclusius —no compartits amb la cèl.lula hoste—constitueixen punts d'atac per als agents inhibidors, per la qual cosa lamajoria de fàrmacs antivirals estudiats actuen sobre virus en els qualss'han pogut demostrar processos enzimätics específics. Aquest és el cas,essencialment, dels herpesvirus.

Les infeccions infantils per herpesvirus (grup que inclou: herpes sim-ple tipus 1 i 2, virus varicel.la-zOster, virus d'Epstein-Barr i citomegalovi-rus) plantegen uns problemes diagnòstics i terapèutics molt especials. Ca-dascun d'aquests virus és ubic i pot produir un ampli espectre de mani-festacions clíniques, des d'infeccions totalment asimptomätiques fins aquadres d'extrema gravetat. A mes, qualsevol d'aquests virus és capaç dequedar en estat de latencia i recidivar periòdicament al llarg de la vida.Fins al moment actual, cap forma de teràpia, ja sigui de tipus químic, in-terferónic o immunológic (administració d'anticossos), no ha demostratésser eficaç en les infeccions per citomegalovirus o virus d'Epstein-Barr.

Les infeccions per virus de l'herpes simple i per virus varicel.la-zOstervan ésser l'objectiu de les primeres proves de quimioteräpia antivírica.Els estudis clínics de la dècada dels 70 van emprar productes inhibidorsinespecifics tant de la duplicació vírica com de la cèl.lula hoste. Les lliçonsapreses de l'avaluació d'aquests medicaments (IDU, Ara-C, Ara-A) i elsavenços terapèutics assolits amb aquest darrer (Ara-A) han proporcionat

29

una sólida base per a la valoració d'altres fàrmacs que condueixen a lainhibició de fenomens exclusius de la duplicació vírica.

Entre els fàrmacs antivirals podem distingir tres grups:

A) Quimioterápics

Els nous compostos antiherpètics deuen la seva activitat selectiva alfet que interfereixen específicament amb enzims induïts pels virus: ladeoxitimidin quinasa i la DNA-polimerasa virals.

IDOXIURIDINA

Sinonimia: IDU, Iododesoxiuridina.

Espectre d'activitat: herpes simple tipus 1 i 2; menys sobre virusvaricel.la-zóster.

Mecanisme d'acció: inhibició competitiva de la timidina, incorporant-sela IDU en el DNA viral i cel.lular (no selectiu).

Us: per via tópica, en infeccions cutànies i oculars causades pels vi-rus susceptibles. Tot i que s'ha utilitzat en encefalitis herpètiques, elsresultats són poc satisfactoris i la seva administració sisü..'mica comportaexcessiva toxicitat. En la queratoconjuntivitis herpètica s'aplica en col.liri(cada hora) o en pomada (cada quatre hores) i aconsegueix la curació enel 80-85 % d'úlceres; això no obstant, s'han desenrotllat mutants resistents.En l'herpes zóster s'ha fet servir en solucions concentrades al 2 i al 10per 100 i en spray, amb addició de Dimetilsulfóxid per facilitar la penetra-d& i s'han obtingut bons resultats; tanmateix, la toxicitat del DMSOdesaconsella el seu ús.

CITARABINA

Sinonimia: Ara-C, Vira-C, Arabinósid de citosina.

Es un fàrmac citotóxic que no té cap lloc en la terapèutica antiviralactual.

VIDARABINA

Sinonimia: Ara-A, Vira-A, Arabinósid d'adenina.

Espectre: una certa activitat contra tots els membres del grup herpes-virus humà.

Mecanisme d'acció: inhibició competitiva de la DNA-polimerasa virali, en menor grau, de la cel.lular (no selectiu).

30

Us: s'administra per via endovenosa, i assoleix una amplia distribuciócorporal, amb nivells en LCR 1/3-1/2 dels series; és poc soluble, per laqual cosa requereix ésser diluït en gran quantitat de líquid, fet problema-tic en casos d'eventual edema cerebral. Es recomanat en l'herpes neona-tal ,encefalitis herpètica, varicel.la o zäster en immunodeprimits; és unabona alternativa en l'herpes cutaneomucós progressiu i, tòpic, en la que-ratoconjuntivitis. Té nombrosos efectes indesitjables, però habitualmentno greus.

ACICLOVIR

Sinonimia: Acilguanosina.

Espectre: molt actiu enfront d'herpes simples i varicel.la-zöster, unacerta activitat contra virus d'Epstein-Barr i escassa contra citomegalovirus.

Mecanisme d'acció: és activat en les cèl.lules infectades (únicament)per mitjà de l'enzim herpes-específic deoxitimidín-quinasa, i seguidamentinhibeix la DNA-polimerasa viral (però no la de la cèl.lula hoste). Així,doncs, aquests dos nivells de selectivitat, juntament amb la seva penetra-ció preferencial en les cèl.lules infectades, li confereixen un alt grau d'es-pecificitat.

Us: s'administra per via endovenosa (formulacions per a ús oral itòpic disponibles aviat), amb una vida mitjana de 2-4 hores; posseeix unaàmplia distribució corporal i els seus nivells en LCR són 1/2 dels series.

Té una millor solubilitat que la Vidarabina. Es recomana en el tractamentde l'herpes cutaneomucós progressiu, herpes genital primari sever, vari-cel.la o zäster en immunodeprimits i, probablement (en fase d'investigacióamb resultats molt prometedors), en l'herpes neonatal, encefalitis herpé-tica, zäster en pacients immunocompetents i infeccions greus per virusd'Epstein-Barr. L'aplicació per via tòpica o oral podria estar indicada enformes cutànies i quadres lleus d'infeccions herpètiques (en investigacióclínica). La seva toxicitat és escassa, tant en quantitat corn en qualitat;manca de potencial mutagenic i teratogenic.

BROMO VINILDEOXIURIDINA

Sinonimia: BVDU.

Espectre d'activitat: herpes simple tipus 1 i varicel.la-zäster; menysactiu enfront d'herpes simple tipus 2.

Mecanisme d'acció: similar a Aciclovir (selectiu).

Us: per via tòpica i oral, amb molt bona disponibilitat. Està en estudila seva eficàcia clínica i tolerancia.

31

FLUOROIODEARACITOSINA

Sinonimia: FIAC.

Espectre: in vitro mostra potent activitat enfront d'herpes simpletipus 1 i citomegalovirus. Clínicament ha demostrat efectivitat en el tracia-ment d'infeccions per virus varicel.la-zóster, via endovenós, tot i que en-cara es troba en fase d'estudi experimental.

Mecanisme d'acció: sembla ésser similar al deis dos anteriors, peròprobablement a través d'un metabolit intermediari.

FOSCARNET

Sinonimia: Fosfonoformat trisódie, PFA.

Espectre: activitat contra herpesvirus i, in vitro, virus de l'hepatitis B.

Mecanisme d'acció: inhibeix directament la DNA-polimerasa viral.

Us: es troba sotmès a proves clíniques per a ús tòpic en infeccionsherpètiques cutànies.

TRIFLURIDINA

Sinonimia: Trifluorotimidina.

Us: és el fàrmac d'elecció per al tractament de la queratitis herpètica,en preparació oftàlmica a 1.1 %.

Existeixen altres diversos compostos amb propietats antivirals (Envi-roxime, Arildona, Glicil-aciclovir, etc.) que es troben en diferents fases

d'evaluació. D'entre els agents antivírics que manquen d'activitat davantdels herpesvirus, i que s'han mostrat efectius contra altres organismes,l'únic l'ús del qual ha estat aprovat és l'Amantadina.

AMANTADINA

Sinonimia: Hidroclorur d'adamantanamina.

Espectre: en cultius tissulars prevé la infecció per virus RNA delsgrups mixovirus, paramixovirus i togavirus. A la pràctica, la seva utilitates restringeix a virus influença A (mutants inclosos).

Mecanisme d'acció: sembla ésser que no actua directament contra elvirus o la neureminidasa, sitió que impideix la penetració del virus en lacèl.lula i bloqueja l'alliberament del seu àcid nucleic.

32

Us: és indicat en la profilaxi i tractament de la grip deguda a virusinfluença A, en persones no vacunades d'alt risc. Com a profilàctic té unaeficacia del 70-90 per 100, i només és recomanat en situacions epidèmiquesdemostrades (és inefectiu en la grip per virus B i C). Des del punt de vistaterapèutic, redueix la durada del quadre clínic i de les alteracions de lafundó pulmonar, però sempre i quan s'instauri precoçment (abans de 48hores des de l'inici de la simptomatologia). Posseeix molt bona absorcióper via digestiva, amb escassa toxicidad. Els efectes col.laterals, presentsen un 3-7 per 100 de casos, són de tipus anticolinérgic i dopaminèrgic(tremolors, confusió, al.lucinacions, ansia...).

Posologia: en nens d'l a 9 anys s'administra a dosis de 4-8 mg/kg/dia(màxim de 150 mg/d), en dues o tres dosis; per damunt dels 9 anys esdonen 200 mg/d, repartits en dues preses. El tractament es manté fins quehan passat 48-72 hores de l'acabament dels símptomes.

RIMANTADINA

Similar en espectre i activitat a l'Amantadina, sembla que té menysefectes col.laterals sobre el sistema nerviós central. Es troba en fase d'in-vestigació experimental.

B) INTERFERON

Fa una mica més de 25 anys es va descobrir que les cèl.lules infectadesper virus podien alliberar unes proteïnes amb activitat antivírica. Aquestsmediadors solubles d'interferència viral foren denominats Interferons.D'entre els diversos tipus aïllats, el winterferó sembla que és el d'un mésgran interés pràctic.

Espectre: la majoria de virus patägens humans són susceptibles.

Mecanisme d'acció: actuen indirectament per inducció d'enzims ce1.1u-lars que bloquegen la reproducció viral (inhibició a nivell de RNA missat-ger), i per modulació de les respostes immunes de l'hoste.

Us: per via intramuscular (vida mitjana de 4-6 hores) o endovenosa(vida mitjana de 2-4 hores), sense que es conegui be el seu metabolismeni la seva eficacia en éssers humans. No assoleix nivells significatius enLCR. Es troba en fase d'investigació, amb resultats preliminars satisfac-toris, la seva utilització en el tractament de l'herpes genital i labial re-current, varicel.la i zäster en immunodeprimits i infeccions per citomega-lovirus, i en la profilaxi d'infeccions per herpes simple, citomegalovirusi virus d'Epstein-Barr, en pacients d'alt risc. El seu efecte en hepatitiscrònica activa per virus B i afeccions víriques respiratòries és motiu decontrovèrsies. Les principals manifestacions indesitjables són febre, dolorlocal, anorexia, debilitat, vòmits i confusió; la toxicitat hematológica, en

33

TAULA I

Guia terapèutica en les infeccions per herpesvirus en nens

ENCEFALITIS HERPETICArecomanat: Vidarabina (iv), 15 mg/kg/d, 10 lies

investigació: Aciclovir (iv)

HERPES NEONATALrecomanat: Vidarabina (iv), 30 mg/kg/d, 10 diesinvestigació: Aciclovir (iv)

HERPES CUTANEOMUCOS PROGRESSIUrecomanat: Aciclovir (iv), 15 mg/kg/d, 7 liesalternativa: Vidarabina (iv), 10 mg/kg/d, 10 diesinvestigació: Aciclovir (oral)

QUERATITIS HERPETICArecomanat: Trifluridina (tòpica a 1.1 %), o Vidarabina (tòpica al 3 %),

7-21 diesAlternativa: Idoxiuridina (tòpica)

VARICEL.LA EN PACIENTS D'ALT RISC

a) Profilaxi

recomanat: Immunoglobulina varicel.la-zöster (im), 1 vial/10 kginvestigació: Vacuna varicel.la-zöster, Factor de transferència

b) Tractament

recomanat: Vidarabina (iv), 10 mg/kg/d, 5 dies, o Aciclovir (iv),15 mg/kg/d, 7 dies

investigació: Interferó, Aciclovir (oral), BVDU

HERPES ZOSTER EN PACIENTS D'ALT RISCrecomanat: Vidarabina (iv), 10 mg/kg/d, 5 dies, o Aciclovir (iv),

1500 mg/m2/d, 7 diesinvestigació: Interferó

CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTS D'ALT RISCinvestigació: Interferó, Immunoglobulina i Vacuna de citomegalovirus

(profilàctiques), FIAC (terapèutica).

34

forma de leucopenia i trombocitopenia, és dosi dependent i rapidamentreversible.

Actualment s'aconsegueixen grans quantitats d'interferó relativamentpur mitjançant tècniques de monoclonació en bactèries i llevadures.

C) IMMUNOESTIMULANTS

Són substancies a les quals s'atribueix la capacitat de modular elcomportament de l'organisme enfront dels agents patógens. La idea defer-los servir en afeccions víriques és deguda a l'observació de la latenciad'uns certs virus, que es poden reactivar o donar lloc a malalties per«virus lents», i l'existència d'infeccions cròniques, com es el cas d'alguneshepatitis.

ISOPRINOSINE

Sinonimia: Metisoprinol.

Inicialment fou considerat com a quimioterapic antivíric, però no s'hapogut comprovar la tal activitat. Alguns estudis ii assignen una certa efi-cacia, especialment com a profilaxi, en infeccions herpètiques cutànies i encasos de grip. Altres treballs suggereixen que millora l'evolució de la pallen-cefalitis esclerosant subaguda. Manca pràcticament de toxicitat; únicaments'ha de controlar la uricemia, ja que l'àcid úric és un producte de la sevametabolització. S'administra per via oral, a dosis de 50-100 mg/kg/d.

LEVAMISOL

S'ha utilitzat en infeccions víriques amb resultats molt discordants.No s'ha de fer servir de manera rutinaria, com a profilàctic o terapèutic,ja que té molts i importants efectes indesitjables.

Conclusions

Amb l'adveniment de nous fàrmacs autènticament selectius, el concep ted'una quimioterapia antiviral especifica s'ha convertit en un fet real. Aixòés d'una particular importancia en pacients immunosuprimits, ja que les

infeccions per herpesvirus constitueixen una de les principals xacres als

progressos en radio i quimioterapia anticancerosa i en trasplantamentsd'òrgans.

Fins ara, els avenços han estat aconseguits bàsicament en el terrenyde les infeccions per herpesvirus, tot i que s'obtindran èxits similars, pro-

bablement, en la terapèutica d'infeccions per enterovirus i virus respira-

toris en un futur pròxim.

35

Bibliografia consultada

American Academy of Pediatrics. Re-port of the committee on infectiousdiseases. 1982.

Bean, B.: Antiviral agents. Clin Mi-crobial Neivsletter; 4: 67-70, 1982.

De Clerq, E.: A review of the newantiherpes agents. Proc 13th Int. Con-gross of Chemother; 39: 1-5. Viena,1983.

Field, Hj.: Antiherpes agents, meca-nisms of action. Proc 13th Int. Con-gress of Chemother; 18: 1-11. Viena,1983.

Gómez, Lus, R.: Adquisiciones en fár-macos antivirales. 17. a Reunión AnualAsociación Española de Pediatría. Sara-gossa, 1983.

Gudiol, F. (ed): Patología infecciosabásica, enfermedades víricas. Idepsa.Madrid, 1983.

Hirsch, MS., Swartz, MN.: Antiviralagentst. N. Engl. J. Med. 302: 903-907,949-953, 1980.

Koch-Weser, J.: Treatment of herpes-virus infections. N. Engl. J. Med. 309:963-970, 1034-1039, 1983.

36