enfermedades metabólicas de aparición en la edad adulta...

75An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

Enfermedades metabólicas de aparición en la edad adultaAdult-onset metabolic diseases

A. García Ribes1, M.J. Martínez González1, A. García Cazorla2

RESUMENLos errores congénitos del metabolismo (ECM)

pueden debutar en la adolescencia y en la edad adulta.Aunque es difícil aportar datos exactos de prevalenciaya que existen escasos estudios al respecto, inclusoconsiderándolos poco frecuentes, la importancia de sudetección radica en las posibilidades terapéuticas y deconsejo genético familiar.

La principal sintomatología de los ECM del adulto esla neurológica, seguida de la hepática. Se puede estable-cer dos modos básicos de debut. Uno es el agudo, nor-malmente en forma de alteración del nivel de conciencia,letargia, coma de etiología desconocida en un pacientepreviamente sano (déficits del ciclo de la urea, trastor-nos de la remetilación de la homocisteína y porfirias sonaquí las causas más frecuentes). Por otra parte está lasintomatología crónica, insidiosa, a menudo progresiva,en la que suele haber cuadros clínicos complejos, y másraramente un síntoma aislado de manera persistente (laenfermedad de Wilson, enfermedades mitocondriales,lisosomales, la enfermedad de Refsum y las glucogenosisson algunos ejemplos en este grupo).

Es de especial importancia conocer las formas dedebut agudo, que suelen ser situaciones de extremaurgencia, en las que una conducta adecuada puede evi-tar el fallecimiento del paciente. En este caso, exámenessencillos de laboratorio como la determinación del amo-nio, homocisteína, lactato, acilcarnitinas, aminoácidos,ácidos orgánicos y porfirinas, pueden orientar el diag-nóstico y permiten iniciar un tratamiento intensivo.

En este capítulo se pretende realizar un enfoquepráctico, abordando las características generales y cla-ves clínicas de sospecha de los ECM más habituales enel adulto.

Palabras clave. Errores congénitos del metabolis-mo. Edad adulta. Adolescencia

ABSTRACTInborn errors of metabolism (IEM) can have their

onset in adolescence or in adulthood. Although it isdifficult to contribute exact data on prevalence–because there are few studies in this respect, and IEMare regarded as infrequent– their detection is importantdue to the possibilities for therapy and family geneticcounselling.

The main symptoms of IEM in the adult areneurological, followed by hepatic. Two basic modes ofonset can be established. One is acute, normally takingthe form of consciousness alteration, lethargy, coma ofunknown etiology in a previously healthy patient (ureacycle deficits, homocysteine remethylation disordersand porphyries are the most frequent causes). Theother is an insidious, often progressive, chronicsymptomathology that can involve complex clinicalfeatures, and more rarely a symptom that is isolated ina persistent way (Wilson’s disease, mitochondrialdiseases, lysosomal storage disorders, Refsum’sdisease and glycogenosis are some examples of thisgroup).

It is especially important to determine the forms ofacute onset as these can present situations of extremeemergency where appropriate conduct can prevent thedeath of the patient. In this case, simple laboratoryexaminations, such as determination of ammonia,homocysteine, lactate, acylcarnitines, amino acids,organic and porfirines, can guide the diagnosis andenable the start of intensive treatment.

This article provides a practical approach thatdeals with the general characteristics and the clinicalkeys for suspecting the most usual IEMs in the adult.

Key words. Inborn errors of metabolism.Adulthood. Adolescence.

CorrespondenciaAinhoa García RibesUnidad de Neuropediatría. Servicio de PediatríaHospital de CrucesPlaza de Cruces, sn. 48903. Baracaldo. VizcayaTfno. 946006000 Extensión 6484Fax 946006034Email: [email protected]

1. Unidad de Neuropediatría. Servicio de Pedia-tría. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.

2. Servicio de Neurología. Unidad de enferme-dades metabólicas. Hospital Sant Joan deDéu. Esplugues. Barcelona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2008; 31 (Supl. 2): 75-89.

A. García Ribes y otros

76 An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

INTRODUCCIÓNLos errores congénitos del metabolis-

mo (ECM) están considerados como enfer-medades esencialmente pediátricas. Enrealidad, el inicio durante las primeras eta-pas de la vida se describe como rasgocaracterístico de estos trastornos. Proba-blemente, la aparición precoz viene deter-minada por el hecho de que las formaspediátricas suelen expresarse de maneramás grave y por tanto pueden detectarsecon mayor facilidad. Por otra parte, el pro-fesional que atiende a pacientes adultos nosuele tener conocimientos ni formaciónespecífica en este campo. Por consecuen-te, lo más habitual es que estos trastornosni se sospechen ni se diagnostiquen fuerade la edad pediátrica. Es difícil aportardatos de incidencia o prevalencia de estosdéficits en el adulto, ya que existen esca-sos estudios al respecto1.

Actualmente, la descripción de nuevasformas de expresión clínica y el mayorconocimiento del que se dispone en estecampo, permite detectar con mayor facili-dad a aquellos pacientes que inician lossíntomas más allá de los 15 años. Estehecho, junto a la mayor supervivencia delos pacientes que inician los síntomas en lainfancia, hace que, hoy por hoy, seaimprescindible la existencia de clínicosdedicados a la medicina del adulto, conformación en este área. Neurólogos e inter-nistas serían los principales candidatospara atender a estos pacientes, dada laexpresividad clínica de estas enfermeda-des.

En este capítulo se pretende realizar unenfoque práctico abordando las caracterís-ticas generales, principales claves clínicasde sospecha y descripción de los ECM máshabituales en la edad adulta.

ECM EN EL NIÑO Y EN EL ADULTO:RASGOS DIFERENCIALES BÁSICOS

Los trastornos del metabolismo de lasmoléculas complejas (lisosomales, peroxi-somales) y los déficits del metabolismoenergético (enfermedades mitocondriales)son los principales grupos de patologíasque se presentan en la edad adulta. Cabedestacar además otros trastornos que demanera aislada también se presentan con

frecuencia en esta etapa de la vida como laenfermedad de Wilson (metabolismo delos metales) y la enfermedad de Segawa odéficit de GTPCH1 de transmisión domi-nante (metabolismo de los neurotransmi-sores).

En el adulto, los ECM suelen apareceren forma de patologías insidiosas, lenta-mente progresivas y con mucha menor fre-cuencia en forma de descompensaciónaguda o desencadenados por algún agenteexterno. No obstante, situaciones especial-mente catabólicas como el parto, interven-ciones quirúrgicas, ejercicio físico intensoo infecciones sistémicas pueden ser losdetonantes de estos déficits. Además, elmismo tipo de error congénito puede mani-festarse con una clínica totalmente diferen-te en el adulto que en el niño2. La tabla 1refleja las enfermedades más prevalentesen función del grupo bioquímico al quecorresponden, así como las principalesdiferencias de presentación en función dela edad.

La patología del sistema nervioso sueleser la más representativa en adultos. Lasmiopatías y trastornos que cursan conhepatoesplenomegalia se hallan tambiénde manera frecuente3.

En el adulto es menos probable que enel niño hallar anomalías en las exploracio-nes complementarias de primera línea(aminoácidos, ácidos orgánicos, lactato,amonio, bioquímica básica) y suelen sernecesarios exámenes más dirigidos y com-plejos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DELOS ECM EN LA EDAD ADULTA

Estas enfermedades se presentan fun-damentalmente como enfermedades neu-rológicas de diversa expresión aunque enalgunos casos de miopatías, manifestacio-nes oculares o, con menor frecuencia,manifestaciones hepáticas aisladas son elprimer signo de alarma. La tabla 2 esque-matiza algunas de las manifestaciones clí-nicas, métodos diagnósticos y posiblida-des terapéuticas en estos déficits.

Las figuras 1 y 2 ofrecen un algoritmode aproximación diagnóstica a los ECM deladulto que se ponen de manifiesto con uncuadro de epilepsia o neuropatía periférica


ENFERMEDADES METABÓLICAS DE APARICIÓN EN LA EDAD ADULTA

ya que ambas pueden aparecer en el cursodel trastorno o ser el síntoma inicial4,5.

Trastorno de los aminoácidos y delos ácidos orgánicos

Los defectos del ciclo de la urea comoel déficit de OTC o la citrulinemia se pue-den presentar en adultos como episodiosintermitentes de coma o alteraciones delcomportamiento que deben diferenciarsede trastornos psiquiátricos1,2.

Los defectos de la oxidación de los áci-dos grasos generalmente se presentan en

la infancia con hipoglucemia, pudiendo sersevera. Los adultos también pueden llegara la hipoglucemia, aunque son más resis-tentes al ayuno que los niños. Una historiadetallada puede revelar la existencia deestos episodios en la infancia. Los defectosde ácidos grasos de cadena larga y el défi-cit de CPT II (carnitín palmitoil transfera-sa) pueden presentarse con mioglobinuriay rabdomiolisis después de un ejerciciointenso, debido a la incapacidad del mús-culo esquelético de utilizar los ácidos gra-sos para la producción de energía. El defec-

Tabla 1. Errores congénitos del metabolismo.

Grupos de enfermedades Manifestaciones en el adulto Manifestaciones en el niño

LisosomalesTay-Sach’s, Sandhoff

Leucodistrofia metacromática

Enfermedad de segunda moto-neurona, distonía, neuronopatíabulboespinal

Demencia, trastornos de con-ducta

Hipotonía, retraso psicomotor,convulsiones, ceguera

Retraso psicomotor, paraparesiaespástica, neuropatía periférica

GlicogenosisDéficit de maltasa ácida II Debilidad muscular Hipotonía, cardiomiopatía

PeroxisomalesAdrenoleucodistrofia-X Patología desmielinizante medu-

lar y en nervio periférico preser-vando SNC

Regresión neurológica, parapa-resia espástica progresiva, leu-codistrofia, insuficiencia supra-rrenal

Moleculas pequeñasAminoácidosTrastornos ciclo de la urea

Homocistinuria

Acidos grasosDéficits beta-oxidación

Neurotranmisores:Déficit tirosina hidroxilasa

Cuadros psiquiátricos, coma

Miopía, trombosis

Mioglobinuria, intolerancia alejercicio, muerte súbita por car-diomiopatía

Distonía dopa sensible

Intoxicación neurológica aguda,síndrome de Reye

Retraso cognitivo, luxación cris-talino

Hipoglicemias, otras manifesta-ciones diversas según el tipo dedéficit

Encefalopatía grave

Mitocondriales Mayor incidencia de alteracio-nes del ADN mitocondrial:LHON, NARP, MELAS, MERRF yde miopatías tardías más benig-nas que en el niñoLactato, aminoácidos y ácidosorgánicos son con más frecuen-cia normales

Afectación multiorgánica, pro-gresiva, peor pronóstico encuanto a esperanza y calidad devida.Con más frecuencia se hallahiperlactacidemia y alteracionesde los aminoácidos y ácidosorgánicos.



Tab

la2.

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ENFERMEDADES METABÓLICAS DE APARICIÓN EN LA EDAD ADULTAÓ

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to del trasportador de la carnitina provocauna concentración baja de carnitina en elmúsculo cardiaco, que causa la muertesúbita por miocardiopatía hipertrófica. Lamayoría de estos defectos de la oxidaciónde los ácidos grasos son tratables, de ahí laimportancia del diagnóstico precoz.

La homocistinuria es el error congénitodel metabolismo de los aminoácidos sulfu-rados más frecuente. La forma clásica de la

enfermedad se debe al déficit de la cista-tionina beta sintasa. En adultos puededebutar más allá de los 40 años en formade miopía, historia de episodios trombóti-cos, hallazgos marfanoides y retraso men-tal6,7. Un signo diagnóstico útil es la presen-cia de ectopia lentis. Hay una respuestafavorable a la vitamina B6 en algunoscasos, por lo que diagnosticar la enferme-dad en etapas tempranas es importante.



Figura 1. Algoritmo diagnóstico de ECM con neuropatía periférica como forma de presentacion.



Enfermedades lisosomales

El lisosoma es una organela intracelularcuya función consiste en la degradación decomplejos lipídicos, glicoproteínas, ymucopolisacáridos. Las enfermedades liso-somales son trastornos hereditarios que seproducen por la incapacidad de degradarlas macromoléculas por un defecto funcio-nal específico. Éste produce la acumula-ción de metabolitos intermedios. Aunqueeste proceso ocurre intraútero, la edad deinicio de la clínica puede variar debido a laposibilidad de que haya actividad enzimá-tica funcional residual, que provoque unaacumulación más baja de metabolitosintermedios. En las formas de inicio en laedad adulta de estas enfermedades, loshallazgos clínicos pueden diferir sustan-cialmente de las formas de inicio en la

infancia, lo que puede dificultar considera-blemente el diagnóstico.

La leucodistrofia metacromática es unaenfermedad autosómica recesiva, debidaal déficit congénito de la enzima lisosomalarilsultasa A. Este enzima degrada diversosesfingolípidos sulfatados, siendo el cere-brósido sulfato el más importante de ellos,con un papel importante en la composi-ción de la mielina del sistema nerviosocentral y periférico. Según la edad de pre-sentación existen varios tipos clínicos,siendo la forma más frecuente la infantiltardía, y la forma adulta, la variedad menosdescrita en la literatura. Aparecen los pri-meros síntomas a partir de los 15 años deedad, describiéndose casos cuya clínica seinició a partir de los 40 años e incluso a los608. Se presentan como trastornos de la

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de ECM con epilepsia como forma de presentacion.



conducta que hay que diferenciar de cua-dros de esquizofrenia u otras psicosis, ycon un deterioro mental progresivo. Con elavance de la enfermedad aparecen trastor-nos de la marcha, ataxia y/o neuropatíaperiférica. Un 25% de los casos descritospresentaron convulsiones. Este subtipo clí-nico evoluciona muy lentamente y demanera progresiva, falleciendo entre 10 y30 años después del inicio de los primerossíntomas. En las pruebas diagnósticas seobjetiva una hiperproteinorraquia, siendoésta de menor intensidad en esta formaque en la infantil tardía. En gran parte delos pacientes la velocidad de conducciónneural periférica esta disminuida, aunqueen menor magnitud a la detectada en los dela forma infantil tardía, pudiendo precedera los síntomas secundarios de afectacióndel sistema nervioso central. En la reso-nancia magnética (RM) cerebral, se obser-va una alteración simétrica de la sustanciablanca a diferentes niveles, siendo másmarcada en la región cerebral anterior,tanto en esta forma como en la juvenil.

La “pseudodeficiencia de arilsulfatasaA” se da cuando existe un déficit de estaenzima manteniendo una actividad enzimá-tica que oscila entre el 5 y el 50% de losvalores habituales en la población normal.La frecuencia descrita oscila alrededor del10%. En nuestro país se encuentra en un12,7% de la población la presencia de almenos un alelo para la pseudodeficiencia.Debido a su alta frecuencia, podemosencontrar cuadros neurológicos diferentesa la leucodistrofia metacromática en porta-dores de pseudodeficiencia de arilsulfatasaA, e incluso se pueden asociar a otras leu-codistrofias dificultando su diagnóstico. Eldiagnóstico de leucodistrofia metacromáti-ca debe incluir un cuadro clínico compati-ble, demostración del déficit de arilsulfata-sa A, objetivar los depósitos de sulfatidey/o descartar la pseudodeficiencia de aril-sulfatasa A mediante estudio molecular.

La enfermedad de Krabbe o leucodis-trofia de las células globoideas es unaenfermedad autosómica recesiva, secunda-ria al déficit de la enzima galactosilcere-brosidasa, que provoca un depósito anor-mal del esfingolípido en el sistema nervio-so central y periférico. La forma de inicioen la edad adulta es la menos frecuente,

apareciendo los primeros síntomas a partirde los 10 años, habiéndose descrito casosde inicio alrededor de los 40 años9. Habi-tualmente se manifiesta en forma de pares-tesias y una disminución progresiva de lafuerza en las extremidades inferiores, conprogresiva aparición de ataxia cerebelosa,temblor, disminución de la agudeza visual,y deterioro cognitivo. La evolución es len-tamente progresiva.

La enfermedad de Tay-Sach’s y Sand-hoff’s son gangliosidosis, que aparecen enla infancia debutando con convulsiones,ceguera, hipotonía y retraso psicomotor.Las formas de inicio en la edad adulta sepresentan con un rango clínico muy ampliovariando desde formas atípicas de enfer-medad de la motoneurona a distonia y neu-ropatía bulboespinal.

El déficit de maltasa ácida tipo II es unaglucogenosis, que se presenta generalmen-te en las primeras semanas de la vida enforma de hipotonía y miocardiopatía hiper-trófica. En el adulto puede iniciarse comouna debilidad muscular, pero sin miocar-diopatía10.

Enfermedades peroxisomalesLas enfermedades peroxisomales son

un grupo creciente de ECM caracterizadospor el funcionamiento defectuoso de una ovarias enzimas de dicha organela. Laimportancia de estas enfermedades resideen la variedad de fenotipos clínicos condistinta forma de presentación y en la posi-bilidad de que debuten desde el periodoneonatal hasta la edad adulta11.

Clásicamente los trastornos peroxiso-males se dividen en dos grupos, aquelloscon deficiencias en la biogénesis, en losque los peroxisomas fracasan en su forma-ción, y los debidos a deficiencias de enzi-mas únicas que presentan fallo de una solafunción, manteniendo la estructura peroxi-somal intacta12. Los ECM que pueden debu-tar en la edad adulta se encuentran englo-bados en el segundo grupo como es el casode la enfermedad de Refsum del adulto y laadrenoleucodistrofia ligada al X que, porotro lado, es la enfermedad de este grupomás frecuente. Existen formas atenuadascon sintomatología menos severa y evolu-ción más lenta que las formas clásicas



pediátricas del síndrome de Zellweger o lacondrodisplasia rizomiélica punctata,cuyos pacientes pueden alcanzar la edadadulta, no habiéndose descrito formas depresentación en esta edad2.

La enfermedad de Refsum del adulto esuna enfermedad autosómica recesiva debaja incidencia. Los síntomas aparecenentre el final de la primera década y la edadadulta, desarrollando la triada clásica deretinitis pigmentosa, ataxia cerebelosa ypolineuropatía sensitivomotora de predo-minio distal. Puede haber afectación de lospares craneales, signos cardiacos, derma-tológicos y esqueléticos, presentando uncurso lentamente progresivo. Los estudiosde neuroimagen son normales, siendocaracterística la presencia de hiperprotei-norraquia sin pleocitosis. Para su diagnós-tico es preciso que exista una elevaciónconstante del acido fitánico en plasma ytejidos siendo el resto de funciones peroxi-somales normales13.

La adrenoleucodistrofia ligada al X(ALD-X) es el trastorno peroxisomal másfrecuente. Se debe a un defecto en las pro-teínas de la membrana peroxisomal que seencargan del primer escalón de la degrada-ción de los ácidos grasos de cadena muylarga (AGCML). Estos ácidos grasos sonparte importante de los lípidos del SNC ysu acúmulo se asocia a desmielinización dela sustancia blanca cerebral, anomalías delnervio periférico y atrofia de la cortezasuparrenal. Aproximadamente dos terciosde los pacientes varones con trastornoneurológico presentan también insuficien-cia adrenocortical y/o testicular, quepuede preceder, acompañar o seguir al ini-cio de los síntomas neurológicos.

Podemos diferenciar 6 fenotipos distin-tos de esta enfermedad, de los cuales el80% se corresponden con la forma infantilde adrenoleucodistrofia (ALD) y el restocorresponde la adrenomieloneuropatía(AMN) de inicio en la edad adulta. Existendos formas clínicas de ALD de inicio en laadolescencia y edad adulta, con caracterís-ticas similares a la forma desmielinizantecerebral infantil. Estas formas del adultotienen una evolución rápidamente progre-siva hacia cuadriplejia espástica, estadovegetativo y muerte en pocos años. LaAMN es considerada globalmente la forma

fenotípica más frecuente de ALD-X. Los sín-tomas comienzan en la tercera-cuartadécada de la vida con paraparesia progre-siva, compromiso sensorial afectando lasensibilidad vibratoria y esfínteres. Aproxi-madamente en el 50% de los varones afec-tos hay afectación del SNC, que puedeponerse de manifiesto años después delinicio de la enfermedad. La esperanza devida suele ser normal con una evoluciónlentamente progresiva salvo en casos condesmielinización cerebral en los que el pro-nóstico empeora, o aquellos con insufi-ciencia adrenocortical no tratada14.

Otra forma de presentación menos fre-cuente es la variante que cursa con síndro-me de Addison aislado, que puede presen-tarse en la edad adulta y hasta en un 50%asocia signos neurológicos en algúnmomento de su evolución. Se piensa queestas formas están infradiagnosticadas,por lo que en aquellos pacientes con dis-función adrenal sin clínica neurológica,pero con un familiar afecto de un trastornodesmielinizante, o en aquellos en los queno se llegue a establecer un diagnósticoclaro, se deben estudiar los ácidos grasosde cadena muy larga2,14,15. En la tabla 3vemos resumidas algunas de las caracte-rísticas de estas formas de presentacióndel adulto.

Los pacientes heterocigotos presentansíntomas neurológicos aproximadamenteen el 20-50% de los casos, los síntomas sue-len ser más leves, conservando la funcióncorticoadrenal, y la evolución es máslenta16.

Bioquímicamente presentan un acúmu-lo de los AGCML en plasma, fibroblastos ytejidos afectados, aunque en el 15% de lasmujeres heterocigotas los niveles son nor-males siendo necesario el estudio molecu-lar17,18.

GlucogenosisExisten numerosos ECM como conse-

cuencia de mutaciones en genes implica-dos en prácticamente todas las proteínasque participan en la síntesis, degradacióno regulación del glucógeno. Estos defectosgenéticos originan un amplio abanico deenfermedades que pueden afectar a célulasde distintos tejidos, por lo que presentan



una gran heterogeneidad clínica. Los órga-nos que tienen mayor contenido en glucó-geno son el hígado y el músculo esqueléti-co, por lo que son estos órganos los másfrecuente y gravemente afectados; a esterespecto las glucogenosis se clasifican enhepáticas, musculares o generalizadas.

El hígado es el órgano encargado demantener la homeostasis de la glucosa san-guínea. Cuando esta función está alterada,ello se manifiesta durante el ayuno conhipoglucemia y cetosis, pudiendo acompa-ñarse o no de hepatomegalia. Si hay afecta-ción muscular, donde el glucógeno es unafuente importante de energía para su con-tracción, los síntomas serán intolerancia alejercicio, fatigabilidad, calambres y debili-dad progresiva.

La edad de presentación en este grupode enfermedades varía desde la infanciahasta la edad adulta2,19.

Glucogenosis hepáticasDentro de las glucogenosis que afectan

predominantemente al hígado, la mayoría

debutan en la época neonatal con la clínicaantes referida. La glucogenosis tipo IV secaracteriza por tener una forma de presen-tación diferente en la edad adulta. Esta glu-cogenosis, debida al déficit de la enzimaramificante, cursa con el acumulo de agre-gados fibrilares típicos de la amilopectinaque en la infancia generan un cuadro seve-ro con afectación muscular y hepática, queevoluciona a la muerte en 4-5 años por fallohepático o hemorragia gastrointestinal. Enla edad adulta, se presenta con disfunciónprogresiva del SNC y periférico, alteraciónsensitiva, vejiga neurógena y demencia deinicio tardío. La edad de inicio se sitúa enla quinta o sexta década de la vida y elcurso puede variar entre 3 y 20 años. En labiopsia del nervio periférico se aprecianlos depósitos de poliglucosanos20,21.

Glucogenosis musculares

Los defectos en los enzimas responsa-bles del sistema glucógeno fosforilasa for-man un grupo heterogéneo de enfermeda-des clínica y genéticamente. El déficit de

Tabla 3. Enfermedades peroxisomales con formas de presentación en el adulto.

ALD Adol: Adrenoleucodistrofia del adolescente; ALD Adul: Adrenoleucodistrofia del adulto; AMN: Adrenomieloneuropatía; PEV: Poten-ciales evocados visuales; PEAT: Potenciales evocados auditivos; PEES: Potenciales evocados somestésicos.

ALD Aldol ALD Adul AMN Addison

Edad inicio 10-21 años >21 años >18(3ª-4década) >2 años

Trastorno delcomportamiento + + - -

Trastorno cognitivo + Frecuente - -

S. piramidal Ocasional Frecuente Constante -

Afectación RNM SNCExtenso en

sustancia blancaoccipital

Extenso ensustancia blanca

occipital

Cápsula interna,ganglios base,mesencéfalo

Ausente o leve

Polineuropatía Raro Posible Sensitivomotora -

Potenciales evocadosalterados PEV, PEAT

PEV, PEAT.Ocasionalmente

PEESPEAT, PEES Ocasionalmente

PEAT

Alteración endocrina Addison Addison Addison ehipogonadismo Addison

Exploración alterada + Frecuente - -

Progresión RápidaRápida,

ocasionalmentelenta

Lenta,ocasionalmente

rápida-



fosforilasa b quinasa del músculo debutaen la adolescencia o edad adulta siendomuy infrecuente en la infancia. Se trata deuna enfermedad con sintomatología res-tringida al músculo con calambres induci-dos por el ejercicio y mioglobinuria o debi-lidad muscular progresiva de predominiodistal y atrofia. Hay pacientes descritos sinintolerancia al ejercicio y casos en los quela clínica comienza en la infancia con debi-lidad muscular. La actividad de la fosforila-sa b quinasa se encuentra disminuida enmúsculo pero en hígado y células sanguí-neas es normal. La biopsia muscular mues-tra una miopatía vacuolar con numerososdepósitos de glucógeno20,22.

La forma más frecuente de presenta-ción de los trastornos del glucógeno en laedad adulta es la glucogenosis tipo V (defi-ciencia de la fosforilasa muscular) o enfer-medad de McArdle. Los síntomas suelenaparecer en la segunda y tercera década dela vida, aunque hay casos que debutan enla infancia y otros en pacientes que no pre-sentan clínica hasta edades muy avanza-das. La clínica se caracteriza por intoleran-cia al ejercicio y calambres musculares,pudiendo desarrollar posteriormente fati-ga y disminución de fuerza. Los desenca-denantes son el ejercicio intenso y prolon-gado, siendo característico de esta enfer-medad que se produzca el fenómeno en elque después de hacer un pequeño descan-so, retoman el ejercicio con mayor facili-dad. Aproximadamente la mitad de lospacientes, después de realizar un ejerciciointenso, presentan mioglobinuria por rab-domiolisis; en algunos casos ésta puedellegar a generar una situación de insufi-ciencia renal aguda.

La glucogenosis tipo VII, debida a ladeficiencia de la fosfofructoquinasa mus-cular, también se puede diagnosticar en eladulto. Clínicamente es semejante a laenfermedad de McArdle, aunque suele sermás precoz y severa. Presentan intoleran-cia al ejercicio con dolor, calambres mus-culares y mioglobinuria con el ejerciciovigoroso, pero tiene ciertas característicasque la diferencian como la presencia dehiperuricemia o anemia hemolítica com-pensada. Hay una variante del adultocaracterizada por debilidad muscular len-

tamente progresiva, sin calambres ni mio-globinuria20.

A veces, cuadros de miocardiopatíahipertrófica o aneurismas ventricularespueden asociarse a glucogenosis generali-zadas en las que se produce un acúmulo deglucógeno en el miocardio23.

Estas patologías se diagnosticanmediante estudios enzimáticos en múscu-lo, aunque en enfermedades como la deMcArdle, cuya mutación genética es cono-cida, puede evitarse la biopsia.

MitocondriopatíasLas mitocondriopatías se deben a

mutaciones esporádicas o heredadas queafectan a genes localizados en el ADNnuclear o mitocondrial; la mayoría se danpor mutaciones del ADN nuclear. La fre-cuencia de este grupo de enfermedades esdifícil de calcular aunque cada vez tene-mos conocimento de más síndromes rela-cionados24. En el adulto la prevalencia demutaciones del ADN mitocondrial se esti-ma en 1:50.00025.

La edad de comienzo de las enfermeda-des mitocondriales puede situarse en unperiodo que abarca desde la embriogéne-sis precoz a la edad adulta tardía.

Generalmente, las mitocondriopatíastienen un curso crónico, con progresiónlenta, y se presentan como trastornos mul-tisistémicos que se manifiestan principal-mente en los tejidos y órganos; que tienenun consumo elevado de oxígeno como elmúsculo esquelético, el sistema nerviosocentral y periférico, el sistema endocrino,el miocardio, los ojos, los oídos, el aparatodigestivo, los riñones o la médula ósea. Secaracterizan por una gran heterogenicidadclínica y no suele haber una sintomatologíapatognomónica diagnóstica aunque lo máshabitual es que se presenten como enfer-medades neuromusculares26. Debemosconsiderar esta posibilidad diagnóstica entodo paciente con una enfermedad cróni-ca, intermitente o progresiva, con afecta-ción simple o multisistémica no explicadapor una enfermedad conocida25,27.

No hay un estándar diagnóstico paraidentificarlas lo que hace que, en muchoscasos, la confirmación de que estemos

ante una enfermedad mitocondrial supon-ga un importante reto para el clínico28,29. Elprocedimiento diagnóstico debe ser indivi-dualizado en cada caso y dado que se tratade enfermedades progresivas, una pruebade laboratorio normal en un momentodado de la evolución no permite descartar-la, requiriéndose un seguimiento delpaciente regular y exhaustivo. En la figura3 se presenta una propuesta de algoritmo

diagnóstico para las enfermedades mito-condriales.

Las mitocondriopatías que más fre-cuentemente se ven en los adultos son lasderivadas de los defectos en la cadena res-piratoria mitocondrial. Algunas de lascaracterísticas de los síndromes específi-cos de estas enfermedades con inicio en laedad adulta están descritas en la tabla 4.Uno de los síndromes mitocondriales más



Figura 3. Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de enfermedad mitocondrial.



importantes por su frecuencia y por larepercusión que tienen los episodios icta-les en este grupo de edad, es el MELAS,encefalomiopatía que cursa con episodiosde déficit neurológico transitorio que simu-lan accidentes cerebrovasculares conhemiparesia y/o hemianopsia o cegueracortical. Estos episodios aparecen invaria-blemente antes de los 40 años por lo queesta enfermedad debe entrar siempre en eldiagnóstico diferencial del ictus en pacien-tes jóvenes, pudiendo ir acompañados deconvulsiones, migraña, nauseas y vómitos.

Es frecuente encontrar una acidosisláctica durante el episodio o tras el ejerci-cio, siendo característico además que laslesiones anatómicas cerebrales, detecta-bles durante los episodios no se corres-pondan con territorios vasculares de lasgrandes arterias24.

OTROS ECM PREVALENTES EN LAEDAD ADULTA

Síndrome de Segawa o distoníadependiente de L-dopa

La distonía dependiente de L-dopa osíndrome de Segawa se debe al déficit deGTP ciclohidrolasa I30. Esta deficiencia limi-ta la síntesis de tetrahidrobiopterina(BH4), que es el cofactor de TH, limitandoasí su actividad sobre el metabolismo de ladopamina en el sistema nigroestriado. Suherencia es autosómica dominante conpenetrancia incompleta, siendo más fre-cuente en mujeres. El gen se localiza en elcromosoma 14, con gran heterogeneidadalélica y sin encontrarse historia familiarde distonía en la mitad de los pacientes, loque sugiere un alto número de mutacionesespontáneas. La forma clásica aparece alos 5-6 años, como una distonía que afectaa extremidades inferiores con una fluctua-ción diurna característica de la clínica.

En la edad adulta, la forma de inicio seexpresa como parkinsonismo. Generalmen-te, los pacientes han tenido alguna clínicaleve desde la infancia. A diferencia de lasformas infantiles hay una ausencia de pro-gresión de la enfermedad. Algunos autoressugieren que las 2 formas, distonía y par-kinsonismo, no son más que una diferenteexpresión clínica del mismo trastorno,

pero en etapas evolutivas diferentes. Tam-bién se describen en familiares de pacien-tes con esta patología un gran número detrastornos psiquiátricos como depresión,ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo,y trastornos de la alimentación31. La res-puesta al tratamiento con L-dopa es exce-lente.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson o degenera-ción hepato-lenticular es un trastornoautosómico recesivo, caracterizado porcambios degenerativos en el cerebro,hepatopatía y anillos de Kayser-Fleischeren la córnea. El gen alterado se encuentraen el cromosoma 13. La patología se pro-duce debido a una movilización defectuosadel cobre desde los lisosomas de los hepa-tocitos para su excreción a la bilis, por loque se va acumulando en el hígado, hastaque la capacidad de retención de éste se vesuperada, saliendo el cobre del interior delhígado para dañar otros órganos32. Hansido identificadas numerosas mutacionesen el gen, de tal manera que unas destru-yen por completo la función del gen y seasocian con el comienzo de la clínica a los2-3 años de edad, y otras mutaciones másligeras pueden asociarse con síntomasneurológicos o hepatopatía a una edad tantardía como a los 50 años33. La forma depresentación más probable cuanto menores la edad del paciente, es la de afectaciónhepática. En la adolescencia o la edad adul-ta aparecen las formas neurológicas o psi-quiátricas, que cursan de manera brusca oinsidiosa, con deterioro del rendimientoacadémico, alteraciones del comporta-miento, temblor intencional, disartria odistonía34,35. La sospecha clínica se confir-ma estudiando los marcadores del metabo-lismo del cobre. Los familiares de pacien-tes diagnosticados con la enfermedaddeben ser estudiados para descartar laenfermedad de Wilson antes de la apari-ción de la sintomatología.

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