revisiones infecciones en pacientes …scielo.isciii.es/pdf/asisna/v28n1/revision2.pdf · celular y...

59An. Sist. Sanit. Navar. 2005, Vol. 28, Nº 1, enero-abril

REVISIONES

Infecciones en pacientes oncohematológicos no trasplantadosInfections in non-transplanted oncohaematological patients

M.C. Mateos, J.M. Arguiñano, M.A. Ardaiz, F.J. Oyarzábal

Correspondencia:Mª Carmen Mateos RodríguezServicio de Hematología y HemoterapiaHospital Virgen del Camino31008 PamplonaTfno. 848 429497E-mail: [email protected]

RESUMENLos pacientes oncohematológicos presentan ele-

vada incidencia de infecciones siendo éstas una de lasprincipales causas de morbimortalidad. Existen distin-tos tipos de inmunodepresión relacionados con laenfermedad, el momento evolutivo y el tratamientorecibido. A efectos prácticos vamos a distinguir lospacientes con neutropenia severa, los que tienen algu-na alteración de la inmunidad humoral y por último lasinmunodeficiencias celulares. No existen inmunodefi-ciencias asociadas a cada enfermedad, sino que en unamisma entidad clínica se pueden asociar varias defi-ciencias inmunitarias. Los pacientes neutropénicos,generalmente con leucemias agudas y tras quimiotera-pia intensiva, tienen infecciones bacterianas y fúngicascondicionadas por la intensidad y la duración de laneutropenia. En el caso de los pacientes con inmuno-deficiencia humoral (mieloma múltiple, leucemia linfá-tica crónica, esplenectomizados) son frecuentes lasinfecciones por gérmenes encapsulados. Cuando hayinmunodepresión celular (enfermedad de Hodgkin, sín-dromes linfoproliferativos crónicos avanzados, trata-miento con glucocorticoides, análogos de las purinas ytratamientos con anticuerpos monoclonales) el riesgode infecciones por gérmenes oportunistas viene condi-cionado por la reducción de la cifra de linfocitos CD4.Revisaremos las distintas estrategias de profilaxis ytratamiento en cada una de las situaciones.

Palabras clave. Infección. Inmunodeficiencia celu-lar. Neutropenia. Hipogammaglobulinemia.

ABSTRACTOncohaematological patients present a high

incidence of infections, which are one of the principlecauses of morbility and mortality. There are differenttypes of immunodepression related to the disease, themoment of its evolution and the treatment received.For practical purposes we will distinguish betweenpatients with severe neutropenia, those with somealteration to humoral immunity and, finally, cellularimmunodeficiencies. There are no immunodeficienciesassociated to each disease, instead severalimmunitarian deficiencies can be associated in a singleclinical entity. Neutropenic patients, generally withacute leukaemias and following intensivechemotherapy, have bacterial and fungal infectionsconditioned by the intensity and duration of theneutropenia. In the case of patients with humouralimmunodeficiency (multiple mieloma, chroniclymphatic leukaemia, splenectomised) there arefrequent infections by encapsulated germs. Whenthere is cellular immunodepression (Hodgkin’sdisease, advanced chronic lymphoproliferativesymdromes, treatment with glucocorticoids, analoguesof the purines and treatment with monoclonalantibodies) the risk of infection by opportunist germsis conditioned by the reduction of the figure of CD4lymphocytes. We review the different strategies ofprophylaxis and treatment in each of the situations.

Key words. Infection. Cellular immunodeficiency.Prophylaxis. Treatment.

Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospi-tal Virgen del Camino. Pamplona.

Aceptado para su publicación el 14 de diciem-bre de 2004.

An. Sist. Sanit. Navar. 2005; 28 (1): 59-81.

INTRODUCCIÓNLa adecuada prevención y manejo de

las complicaciones infecciosas de lospacientes oncohematológicos es un aspec-to fundamental de su tratamiento desoporte. La diversidad de patógenos,situaciones de inmunosupresión, pruebasdiagnósticas, estrategias de prevención yantimicrobianos disponibles está en cons-tante aumento.

Para que se produzca una infección esnecesario que un microorganismo pene-tre en los tejidos de un paciente suscepti-ble. La susceptibilidad del paciente esescasa en sanos y muy alta en los inmu-nodeprimidos. Los pacientes hematológi-cos presentan distintos tipos de inmuno-depresión dependiendo de la enfermedadque padecen, del momento evolutivo ydel tratamiento que hayan recibido. Cadatipo de inmunodepresión genera un ries-go de infección distinto y predispone atipos relativamente seleccionados deagentes etiológicos. Los gérmenes res-ponsables son habitualmente ubicuos yno suelen producir infección en sanos,por lo que se conocen como gérmenesoportunistas.

Según la enfermedad hematológica quepadezca el paciente infectado, el cuadroclínico que presente y el tipo de tratamien-to antitumoral recibido, el médico puedesospechar el microorganismo responsa-ble, determinar las exploraciones diagnós-ticas a realizar y eventualmente iniciar tra-tamiento empírico o anticipado, que enmuchos casos puede ser vital.

Existen tres tipos básicos de déficitinmune: neutropenia, déficit de inmunidadcelular y déficit de inmunidad humoral.Existe una correlación entre el tipo de défi-cit inmunitario, la enfermedad hematológi-ca y la etiología de la infección. No obstan-te en las enfermedades hematológicas sue-len coexistir diferentes tipos de inmunode-ficiencia.

Suele existir neutropenia (o granuloci-topenia) en pacientes con leucemia aguda,aplasia medular y/o aquellos tratados conquimioterapia intensiva; en ellos las infec-ciones son muy frecuentes tanto por bac-terias gram positivas (Staphylococcus

aureus, S. coagulasa negativos, estreptoco-cos alfa y beta hemolíticos, Enterococcusspp, Bacillus) como gram negativas (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonasaeruginosa, Enterobacter spp, Proteus spp,S. maltophilia), hongos (Candida, Aspergi-llus, Fusarium, etc.) y virus (herpes, virusrespiratorio sincitial, influenza, parain-fluenza, etc.). La infección vendrá condi-cionada por la intensidad y duración de laneutropenia.

La inmunodeficiencia celular apareceen pacientes con enfermedad de Hodgkin yotros síndromes linfoproliferativos avanza-dos, en tratamientos con glucocorticoides,análogos de las purinas (por ej. fludarabi-na) y tratamientos con anticuerpos mono-clonales (por ej. antiCD52). Las infeccionesson frecuentes aunque menos que en losneutropénicos; las bacterias causantes deinfecciones son Salmonella, micobacterias,Listeria, Nocardia, Legionella, Brucella.También pueden tener infecciones porhongos, virus herpes, citomegalovirus yotros gérmenes como Toxoplasma gondii,Pneumocystis jiroveci, Leishmania, etc.Cuanto mayor sea la reducción de linfoci-tos CD4 más frecuente será la aparición deinfecciones.

La inmunodeficiencia humoral sueleaparecer en pacientes con mieloma múlti-ple, macroglobulinemia de Waldenström,leucemia linfática crónica (LLC) y esple-nectomizados. Las infecciones son menosfrecuentes que en los grupos anteriores yfundamentalmente son originadas por bac-terias encapsuladas como Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae, Nei-seria catarralis y Neiseria meningitidis. Lagravedad de la infección se correlacionacon la severidad de la hipogammaglobuli-nemia1.

En esta revisión nos vamos a referir alas infecciones del paciente oncohemato-lógico no sometido a trasplante de proge-nitores hematopoyéticos.

Los niveles de evidencia de las reco-mendaciones están realizadas de acuerdocon la clasificación del CDC para el grado ysolidez de las recomendaciones (Tabla 1).

M.C. Mateos et al

60 An. Sist. Sanit. Navar. 2005, Vol. 28, Nº 1, enero-abril

INFECCIONES EN EL PACIENTENEUTROPÉNICO

Profilaxis en el pacienteneutropénico

Profilaxis antibacteriana en el pacienteneutropénico

Se considera que un paciente tieneneutropenia cuando la cifra absoluta deneutrófilos es menor de 1.000/mm3. El ries-go de infección aumenta con la severidadde la neutropenia, duración de ésta, con-trol de la neoplasia, intensidad del trata-miento quimioterápico, daño en las barre-ras naturales (piel, mucosas), empleo decatéteres tunelizados, realización de pro-cedimientos invasivos, enfermedad den-tal, empleo de profilaxis antifúngica y alte-raciones coexistentes de la inmunidadcelular o humoral.

La profilaxis está justificada porque el50-75% de los neutropénicos experimentanfiebre en relación con infecciones, el 25-

40% documentadas microbiológicamente,generalmente bacteriemias; el 25-30%documentadas clínicamente (mucosas,vías respiratorias, piel y catéteres, etc.) yel 45-50% como fiebre de origen descono-cido. La mejoría en los cuidados de sopor-te y en el manejo de las infecciones en elneutropénico mediante el empleo de anti-bioterapia empírica precoz han hechoreducir la mortalidad infecciosa del 15-20%a finales de los 60 a menos del 5% actual-mente2.

La etiología de los procesos infecciososha cambiado; así hasta mediados de losaños 80 el 70% de las infecciones estabanproducidas por gram negativos; desdemitad de los 80 hasta finales de los 90 eranlos gram positivos los causantes de lamayoría de las infecciones, probablementepor el empleo de catéteres, quimioterapiamás intensiva que originaba más mucositisy empleo de quinolonas como profilaxisantibiótica. Desde finales de los 90 nueva-mente existe un incremento de las infec-


INFECCIONES EN PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS NO TRASPLANTADOS

Tabla 1. Niveles de evidencia. Clasificación del Center for Disease Control (CDC) para el grado y soli-dez de las recomendaciones.

Sistema de clasificación para determinar la fuerza/solidez de la recomendación

Categoría Definición Recomendación

A Marcada evidencia de su eficacia y beneficio clínico Fuertemente recomendadasustancial

B Eficacia marcada o moderada, pero beneficio clínico Generalmente recomendadalimitado

C Evidencia insuficiente de su eficacia, o eficacia no Opcionalsupera efectos adversos

D Moderada evidencia en contra de su eficacia o por Generalmente nosus efectos adversos recomendado

E Marcada evidencia en contra de su eficacia o por sus Nunca recomendadoefectos adversos

Sistema de clasificación para determinar la calidad de la recomendación

Categoría Definición

I Evidencia basada en al menos un ensayo controlado-aleatorizado correctamente realizado

II Evidencia basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado sin aleatorización; enestudios de cohortes o de casos y controles; en múltiples series temporales; o en

resultados muy evidentes de estudios no controlados

III Evidencia basada en opiniones de autoridades prestigiosas basadas a su vez en la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos

ciones por gram negativos (45-50%) segúnmuestran los estudios de la EORTC3.

Generalmente las infecciones son pro-ducidas por la flora intestinal del propiopaciente y con menor frecuencia la infec-ción proviene de fuentes exógenas. Intenta-remos actuar sobre las dos fuentes de infec-ción. Las recomendaciones que se darán acontinuación hacen referencia únicamentea pacientes neutropénicos de alto riesgo.

Profilaxis de la infección bacteriana deorigen exógeno4

La utilidad de estas medidas es limita-da, cara y con frecuencia incómoda para elpaciente, además de no producir unaumento de la supervivencia. Las reco-mendaciones sobre estas medidas de pro-filaxis se basan en el consenso, estudios detamaño reducido realizados hace años ycon otro tipo de antibióticos, por lo queprobablemente su impacto en el beneficiodel cuidado de los pacientes sea comomucho moderado.

– Dieta del neutropénico. Parecerecomendable evitar los alimentosde mayor riesgo (ensaladas, vegeta-les crudos, carne poco hecha, yogu-res y quesos frescos), recomenda-ción BIII. La contaminación se debefundamentalmente a Enterobacter,Klebsiella y Pseudomonas. No hayevidencia de que la comida estérildisminuya la incidencia de infeccio-nes bacterianas.

– Esterilización del agua. No es nece-saria en general en países desarro-llados. Se recomienda el uso deagua estéril en reservorios de nebu-lización (BII). El hielo de las neverasconvencionales puede estar conta-minado.

– Aislamiento protector mecánico(flujo laminar, HEPA). Disminucióndiscreta de infecciones (AIII). Losfiltros retienen bacterias aunqueson pocas las infecciones bacteria-nas transmitidas por vía aérea:Chlamydia spp, Mycoplasma, Myco-bacterium tuberculosis, etc. Debencompletarse con mascarillas FFP3 oN95 al salir fuera del aislamiento.Los inconvenientes de este tipo de

aislamiento son: falta de efecto enla supervivencia, impacto psicológi-co y elevado coste.

– Lavado de manos. Probablementeésta sea la medida más efectiva enla prevención de las infeccionesexógenas (AI).

– Uso de mascarilla, guantes y gorro.Utilidad no demostrada (CIII).

– Evitar contacto con agua y tierra deplantas o flores, juguetes de agua(con los que los niños juegan en elbaño) pues frecuentemente estáncontaminados con Pseudomonasspp, hongos, etc. (BIII).

– Evitar contacto con animales y per-sonas con infección activa (BIII).

– Cultivos de vigilancia de rutina: nose recomiendan (DII).

– Empleo de guantes y mascarilla porparte del paciente al salir de la habi-tación (CIII) y permanencia mínimaen lugares de paso (BIII).

Profilaxis de la infección bacteriana deorigen endógeno

Ésta es la principal fuente de infecciónen el paciente neutropénico; habrá queactuar a diferentes niveles:

– Cutáneo. Adecuada higiene perso-nal (baño o ducha diaria) sin nece-sidad de jabones antisépticos. Lalimpieza cuidadosa de las superfi-cies de las paredes antes de laducha, el baño con esponja o laducha con mascarilla reducen lanebulización de esporas (BIII).Alternativamente se pueden utilizarfiltros semanales que se colocan enla alcachofa de la ducha y que soncapaces de eliminar la mayoría delos Aspergillus y Legionella. Adecua-da higiene perineal (BIII). No serecomienda el uso de tampones o larealización de maniobras rectales(enemas, supositorios) (DIII).

– Oral. Cepillado suave (BIII). No sonnecesarios los enjuagues con clor-hexidina u otros antisépticos, escontrovertida su utilidad para redu-cir la colonización (CIII). El aguaoxigenada y el bicarbonato alteran

M.C. Mateos et al


el pH y pueden retrasar la regenera-ción de la mucosa. Siempre que sepueda arreglo y/o extracción de pie-zas dentales al menos dos semanasantes de la quimioterapia (AIII).

– Descontaminación intestinal. Suobjetivo es suprimir la flora gramnegativa aerobia del colon sin elimi-nar la flora anaerobia. Se debecomenzar cuando los neutrófilossean menores de 500/mm3 y conti-nuar hasta que se vuelva a recupe-rar esta cifra. Las quinolonas sonlos fármacos de elección (ciproflo-xacino, ofloxacino o norfloxacino)5.En caso de usar profilaxis habráque tener en cuenta los patrones deresistencia del hospital, emplearlaen el menor número de pacientes yel menor tiempo posible4,6.

Profilaxis de las infecciones fúngicasLa elevada morbi-mortalidad de las

infecciones fúngicas en los pacienteshematológicos obliga a adoptar una seriede medidas preventivas. Se pueden tomarmedidas de aislamiento ambiental paraevitar la adquisición de patógenos y ade-más se puede utilizar la quimioprofilaxispara eliminar los agentes endógenos antesde que puedan cruzar las barreras anató-micas o evitar que produzcan infeccionescuando las hayan cruzado.

Medidas de aislamiento ambiental (pro-filaxis de las infecciones exógenas)

• Contacto. Lavado de manos delpaciente, familiares y personal sani-tario, antes y después de cada con-tacto con el enfermo o al manipularalimentos o excretas (AI). Utiliza-ción de batas y gorros sólo cuandodeba haber un contacto estrechocon el paciente, por ejemplo alcurar catéteres o heridas

• Objetos y alimentos:– Evitar manipulación de flores,

plantas, tierra (DIII).– Emplear depresores linguales

esterilizados (BII).– Evitar productos naturopáticos

por su alto contenido en hongosfilamentosos (DIII).

– Emplear alimentos cocinados(BIII) y agua clorada (BIII).

• Inhalación (la concentración deesporas de hongos filamentosos enespecial de Aspergillus puede sermuy elevada en el aire que nosrodea. Esta concentración aumentanotablemente en sitios donde haytalas de árboles, movimientos detierras, construcciones, remodela-ciones o derribos y en los baños yduchas):– Aislamiento del paciente en habi-

taciones dotadas de aire filtrado(filtros HEPA o LAF) durante lafase de neutropenia extrema ymientras exista una inmunode-presión severa (AIII). Los filtrosHEPA retienen el 99,97% de partí-culas de más de 0,3 micras delaire, eliminando prácticamentetodas las esporas. Estas habita-ciones deben estar dotadas depresión positiva con respecto alexterior de la habitación y de unsistema de renovación del airedesde el exterior del edificio conun mínimo de 12 renovaciones/hora. Además es necesario elsellado de puertas y ventanas yuna adecuada limpieza de la habi-tación y del sistema del aire acon-dicionado, evitando todas aque-llas actividades y objetos quegeneren polvo7.

– Empleo de mascarillas FFP3 oN95 al salir fuera del ambienteHEPA (CIII).

• Limpieza cuidadosa de todas lassuperficies del baño (paredes, sue-los y cabezales) antes de la ducha; siesto no es posible ducha con masca-rillas o el baño con esponja (BIII).

Prevención de las infecciones endóge-nas (quimioprofilaxis)

Se deberá elegir entre una quimioprofi-laxis frente a Candida spp o que tambiénincluya hongos filamentosos (principal-mente Aspergillus spp).

• Profilaxis frente a Candida spp. Sehará con fluconazol8. Está recomen-dado su uso en pacientes con leu-



cemia mieloblástica aguda (LMA)durante la fase de neutropenia post-inducción/intensificación (BIII), asícomo en el trasplante de médulaósea (TMO) alogénico donde real-mente está demostrada su utilidad(AI)9. No está indicado su uso en elcaso del trasplante autólogo con-vencional (únicamente sería acon-sejable su utilización en pacientescon “purgado”), neutropenia espe-rable prolongada o tratamiento pre-vio con análogos de las purinas(recomendado durante la fase deneutropenia) (BIII).

• Profilaxis frente a Aspergillus spp.– Itraconazol solución oral10. En el

caso de las leucemias agudasmieloblásticas se debe empleardurante toda la fase de neutrope-nia cuando la neutropenia espe-rada sea de más de dos semanasy no haya posibilidad de aisla-miento en habitaciones con airefiltrado. En el caso del alotras-plante está recomendado su usosi hay enfermedad injerto contrahuésped (EICH) aguda (≥grado II)o crónica extensa que requierantratamiento inmunosupresor11.

– Voriconazol. Dada su efectivi-dad en el tratamiento de lasinfecciones por hongos filamen-tosos y su excelente biodisponi-bilidad por vía oral es muy pro-bable su potencial papel en pro-filaxis. Por el momento no hayestudios que permitan recomen-dar su empleo, salvo en pacien-tes con una aspergilosis en unepisodio previo de neutropenia(profilaxis secundaria).

– Anfotericina B intravenosa. Sóloindicada como profilaxis secun-daria12.

Tratamiento de las infecciones en elpaciente neutropénico

Tratamiento de las infeccionesbacterianas6,13

En los pacientes con neutropenia seve-ra, los síntomas y signos de inflamación

pueden ser mínimos o estar ausentes; así,puede haber celulitis sin induración ni eri-tema, infección pulmonar sin infiltrados enla radiografía de tórax, meningitis sin pleo-citosis en el LCR o infecciones urinariassin piuria. Por tanto es necesario investi-gar síntomas y signos sutiles, incluyendodolor en los lugares más frecuentementeinfectados como región periodontal, farin-ge, esófago, pulmón, región perineal y piel,así como sitios de punción de médulaósea, catéteres vasculares y tejido periun-gueal.

Inmediatamente después de detectar lafiebre se deben obtener hemocultivos parabacterias y hongos, de la vía central (port-a-cath o catéter tunelizado tipo Hickmann)y de una vena periférica14. Está indicada larealización de cultivos de orina cuandohaya síntomas o signos de infección urina-ria, el paciente lleve una sonda vesical olos datos del análisis de orina sean anor-males. Sólo se hará una punción lumbarcuando se sospeche una infección del SNCy la trombopenia esté ausente o sea mane-jable. La radiografía de tórax deberá reali-zarse siempre que haya síntomas o signosrespiratorios y también en el caso de queel paciente se vaya a tratar ambulatoria-mente aunque no tenga ninguna clínicarespiratoria. Si existen lesiones cutáneases necesaria la punción-aspiración o biop-sia de dichas lesiones con estudio citológi-co, gram y cultivo.

La evaluación inicial de un pacienteneutropénico febril debería incluir ademásdel examen físico, un hemograma comple-to, medida de los niveles de urea, creatini-na y transaminasas.

La progresión de la infección en lospacientes neutropénicos puede ser rápida,por eso la terapia antibiótica debe comen-zar de forma precoz tras el inicio de la fie-bre. Los pacientes neutropénicos sin fiebrepero con síntomas o signos compatiblescon infección también deberían comenzartratamiento antibiótico.

Las bacterias gram positivas son cau-santes del 60-70% de las infecciones micro-biológicamente documentadas, aunqueestá aumentando la incidencia de infeccio-nes por gram negativos. Algunas de lasinfecciones causadas por gérmenes gram

M.C. Mateos et al


positivos pueden ser meticilin-resistentesy son sensibles solo a vancomicina, teico-planina, quinupristina-dalfopristina y line-zolid. Estas infecciones a menudo sonindolentes (infecciones por estafilococoscoagulasa negativos, enterococos resisten-tes a vancomicina o Corynebacterium jei-keium) y unos cuantos días de retraso enel inicio del tratamiento antibiótico no sonperjudiciales para el pronóstico delpaciente, aunque pueden prolongar la hos-pitalización. Sin embargo, otras infeccio-nes por bacterias gram positivas (Staphy-lococcus aureus, Streptococcus viridans yneumococo) pueden producir infeccionesfulminantes que a veces llevan a la muertesi no se tratan de forma precoz15. Las infec-ciones por bacilos gram negativos, espe-cialmente P. aeruginosa, E. coli y Klebsiellaspp siguen siendo causas importantes deinfección y deben ser tratadas con antibió-ticos seleccionados16. Aunque las infeccio-nes fúngicas son usualmente sobreinfec-ciones, en algunos casos Candida u otrasespecies de hongos pueden causar infec-ciones primarias.

En la selección del tratamiento antibió-tico inicial se debería tener en cuenta eltipo, frecuencia y sensibilidad antibióticade los aislamientos bacterianos del hospi-tal. El uso de ciertos antibióticos puedeestar limitado por circunstancias comoalergias a fármacos, insuficiencia renal ohepática.

Hay pacientes neutropénicos adultoscon bajo riesgo de complicaciones que

pueden ser tratados con antibióticos porvía oral (AI). En general sólo puede consi-derarse la vía oral para aquellos pacientesque no tengan foco de infección o sínto-mas y signos sugestivos de infección sisté-mica (por ej. escalofríos, hipotensión)aparte de la fiebre. Es necesaria, de cual-quier manera, una vigilancia estricta ypoder asegurar un rápido acceso al cuida-do médico durante las 24 horas del día los7 días de la semana. Los pacientes en fasede recuperación de la neutropenia son losmejores candidatos para este tratamientooral ambulatorio. Los pacientes asociadoscon menor riesgo de complicaciones ymayor probabilidad de éxito con trata-miento oral ambulatorio son aquellos quesegún el sistema de puntuación de la tabla2 tienen un índice de riesgo igual o mayorde 21 puntos17 (Índice MASCC).

El pronóstico de los pacientes de bajoriesgo tratados con antibióticos orales esequivalente al tratamiento intravenoso enrégimen de ingreso hospitalario. El trata-miento oral tiene las ventajas de que esmás barato, facilita el tratamiento ambula-torio y evita el uso de catéteres, reducien-do así el riesgo de infección hospitalaria yrelacionada con el catéter. Entre los regí-menes orales se han usado: ofloxacino,ciprofloxacino en monoterapia y ciproflo-xacino más amoxi-clavulánico.

Como una alternativa al tratamientoambulatorio se puede optar por un altahospitalaria precoz tras un ingreso hospi-talario corto, que nos permita descartar



Tabla 2. Sistema de puntuación para identificar los pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo.Índice MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer)17.

Característica Puntuación

Extensión de la enfermedad:

- Ausencia de síntomas 5- Síntomas leves 5- Síntomas moderados 3

No hipotensión 5

No enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4

Tumor sólido o no infección fúngica 4

No deshidratación 3

Ambulatorio al comienzo de la fiebre 3

Edad menor de 60 años (no niños) 2

infección fulminante y tener el resultadode los cultivos, con administración de anti-bióticos intravenosos inicialmente y altatemprana con antibioterapia oral.

Recientemente se ha estudiado la neu-tropenia febril en niños y se ha llegado a laconclusión de que se pueden incluir comoneutropenia febril de bajo riesgo a aque-llos niños con fiebre con recuento demonocitos mayores o iguales a 100/mm3,sin comorbilidad asociada y con una radio-grafía de tórax normal18.

El primer paso por tanto ante unpaciente con fiebre es decidir si es candi-dato al ingreso o no y si va a recibir anti-bióticos orales o por vía intravenosa. En elcaso de la vía intravenosa hay 3 esquemascon eficacia similar: monoterapia, terapiacon dos drogas sin glucopéptido y trata-miento con glucopéptido más una o dosdrogas.

Hay diversos estudios que demuestranque la monoterapia es tan eficaz como lacombinación de antibióticos en el trata-miento de los pacientes neutropénicos conepisodios febriles no complicados19-22.Sepuede usar como monoterapia una cefa-losporina de tercera o cuarta generación(ceftazidima o cefepima) o un carbapenem(imipenem-cilastatina o meropenem). Laaparición de beta-lactamasas de espectroampliado y beta-lactamasas de tipo 1 hanreducido el uso de la ceftazidima. Cefepi-ma, imipenem-cilastatina y meropenempor el contrario, tienen excelente activi-dad frente a Streptococcus viridans y neu-mococo. Piperacilina/tazobactam es tam-bién eficaz como monoterapia, aunque hasido menos usada que los anteriores. Sehan evaluado los resultados de monotera-pia con quinolonas y aunque los resulta-dos han sido dispares no se puede aconse-jar su uso como monoterapia empírica ini-cial intravenosa. Tampoco se aconsejanlos aminoglucósidos en monoterapia yaque su efecto es subóptimo. Recientemen-te, se han publicado los resultados de unarevisión sistemática y meta-análisis de lacolaboración Cochrane en que demues-tran que la terapia combinada de beta lac-támico con aminoglucósido no es mejorque la monoterapia con beta lactámico23.

El paciente debe ser vigilado de formaestrecha para detectar falta de respuesta,emergencia de sobreinfecciones, efectosadversos y el desarrollo de microorganis-mos resistentes. Puede ser necesario aña-dir otro antibiótico si hay una progresióndel cuadro ya que los antibióticos ante-riormente mencionados usualmente noson activos frente a estafilococos coagula-sa negativos, S. aureus meticilin-resistente,enterococos resistentes a vancomicina,algunas cepas de Streptococcus pneumo-niae penicilin-resistentes y Streptococcusviridans.

Cuando se usa terapia con dos fárma-cos sin glucopéptido los protocolos másusados son: un aminoglucósido (gentami-cina, tobramicina o amikacina) combinadocon una carboxi o ureidopenicilina (ticar-cilina-clavulánico o piperacilina/tazobac-tam) o con una cefalosporina anti-pseudo-monas (cefepima o ceftazidima) o con uncarbapenem ((imipenem-cilastatina omeropenem). En general cualquiera de lascombinaciones ofrece resultados simila-res. Las ventajas de la combinación deantibióticos son: el potencial efecto sinér-gico de ambos fármacos sobre algunosbacilos gram negativos y la mínima emer-gencia de bacterias resistentes durante eltratamiento. Las principales desventajasson la falta de actividad de algunas combi-naciones como ceftazidima y aminoglucó-sido contra algunas bacterias gram positi-vas y la nefrotoxicidad, ototoxicidad ehipokaliemia asociadas con aminoglucósi-dos y carboxipenicilinas. Cualquier régi-men de tratamiento antibiótico deberáincluir drogas con actividad frente a Pseu-domonas spp24,25.

Han aparecido microorganismos van-comicin-resistentes, fundamentalmenteenterococos, por lo que la administraciónde vancomicina debería estar limitada aindicaciones específicas. La EORTC mos-tró que la vancomicina no era necesariacomo parte del tratamiento antibiótico ini-cial, pudiendo añadirse posteriormente.Las infecciones causadas por bacteriasgram positivas son con frecuencia indolen-tes y muchas veces son sólo tratamientocon glucopéptidos. Ocasionalmente pue-den ser graves y producir la muerte enmenos de 24 horas si no son tratadas de

M.C. Mateos et al


forma precoz, así la mortalidad por Strep-tococcus viridans puede ser mayor en aque-llos pacientes que no han recibido vanco-micina desde el momento inicial del trata-miento. En general la piperacilina, el cefe-pima y los carbapenemes tiene excelenteactividad frente a la mayor parte de estrep-tococos viridans. De cualquier forma, enaquellos centros en que estas bacteriasgram positivas sean una causa frecuentede infecciones graves debería asociarsevancomicina u otro glucopéptido en elrégimen terapéutico inicial de los pacien-tes de alto riesgo y suspenderla 24-48horas después si dicha infección no seidentifica. Hay algunas especies de Bacillusy C. jeikeium que sólo son susceptibles avancomicina, pero al no producir infeccio-nes graves se puede esperar al aislamientomicrobiológico para añadir el glucopépti-do. La adición de un glucopéptido comotratamiento empírico inicial puede ser pru-dente en determinados pacientes coninfecciones relacionadas con el catéter clí-nicamente graves (por ej celulitis, bacte-riemia), colonización conocida por neumo-coco resistente a penicilina y cefalospori-nas o estafilococos aureus resistente ameticilina, hemocultivos positivos paragram positivo antes de la identificación dela sensibilidad antibiótica, hipotensión uotro deterioro cardiovascular26,27.

En algunos centros además se aconsejael tratamiento inicial con un glucopéptidoen el caso de pacientes que han recibidoquimioterapia intensiva que producemucositis importante (como las dosis altasde citarabina) que incrementa el riesgo deinfecciones por estreptococos resistentesa penicilina (por ej. infección por estrepto-cocos viridans), así como en pacientes enprofilaxis con quinolonas. Un incrementobrusco de la temperatura a más de 40ºCpuede ser predictivo de sepsis por estrep-tococo viridans28.

La teicoplanina ha sido usada comoalternativa a la vancomicina con buenosresultados y escasa nefrotoxicidad. Al noestar aprobada por la FDA americana exis-ten menos estudios.

El linezolid, una oxazolidinona, pareceun fármaco prometedor para el tratamien-to de infecciones por bacterias gram posi-

tivas resistentes, incluyendo los enteroco-cos vancomicin-resistentes. Su principalefecto secundario es la mielosupresión. Laquinupristina-dalfopristina, otra drogarecientemente aprobada por la FDA, tam-bién parece efectiva contra Enterococcusfaecium vancomicin-resistentes29.

Los dispositivos de acceso vascular(catéteres de Hickmann-Broviac o reservo-rios subcutáneos tipo port-a-cath) puedenmantenerse incluso cuando haya infeccióndel punto de entrada o bacteriemia rela-cionada con el catéter (AII). Las infeccio-nes más frecuentes asociadas con el caté-ter son debidas a S aureus y estafilococoscoagulasa negativos y generalmente res-ponden al tratamiento antibiótico parente-ral, sin necesidad de retirar el catétersalvo que haya infección del túnel delmismo. En ocasiones es necesaria la retira-da del catéter, independientemente de laetiología, si la infección es recurrente o sila respuesta a antibióticos no es aparenteen dos o tres días de tratamiento. La evi-dencia de infección del túnel subcutáneo oinfección alrededor del reservorio, émbo-los sépticos o hipotensión asociada al usodel catéter son indicaciones de retiradadel catéter con rápida administración deantibióticos (AII). La retirada del catétercombinada con desbridamiento generosodel tejido infectado es también recomen-dable para pacientes con infección pormicobacterias atípicas (AII). Las bacterie-mias debidas a Bacillus spp, P. aeruginosa,Stenotrophomonas maltophilia, C jeikeiumo enterococos resistentes a vancomicina yla fungemia debida a Candida spp, con fre-cuencia responden pobremente al trata-miento antimicrobiano y se recomiendaretirar el catéter si es posible (CIII)14. Lasinfecciones establecidas por especies deAcinetobacter frecuentemente precisan dela retirada del catéter infectado.

Algunos investigadores han propuestoel uso de catéteres impregnados de anti-bióticos, la administración de antibióticosa través de las distintas luces y el selladodel catéter con soluciones con heparina yantibióticos. Estas prácticas son muy con-trovertidas y ninguna puede recomendar-se como tratamiento estándar para todoslos pacientes.



Generalmente se requieren 3-5 díaspara determinar la eficacia del régimenantibiótico inicial. Posteriormente se deci-dirá la sustitución de antibióticos según laevolución del paciente (aparición de neu-monía, bacteriemia, si la fiebre se haresuelto y si la condición del paciente seha deteriorado). A veces el deterioro delpaciente es muy rápido y ocurre antes deque hayan pasado 3 días lo cual obligará arealizar un cambio en la antibioterapia ini-cial. Si hay un aislamiento microbiológicotambién puede ser necesaria la adaptacióndel régimen antibiótico.

Si el paciente está afebril a los 3-5 días,el tratamiento antibiótico debe continuar-se al menos 7 días o hasta que los resulta-dos de los cultivos muestren que el micro-organismo ha sido erradicado, la infecciónse ha resuelto en todas las localizaciones yel paciente está libre de síntomas y signos.Es deseable que cuando se suspenda eltratamiento antibiótico la cifra de neutrófi-los sea mayor de 500/mm3. Sin embargo, sila neutropenia es prolongada y las res-puestas anteriores han sido conseguidas,puede suspenderse el tratamiento antibió-tico aunque persista la neutropenia; eneste caso sería preciso un control estrechodel paciente, la integridad de las membra-nas mucosas y piel y que el paciente novaya a ser sometido a procedimientosinvasivos.

En el caso de que no haya una enfer-medad infecciosa con foco evidente (neu-monitis, enterocolitis, cecitis, endocardi-tis, infección asociada al catéter o celulitissevera) ni un cultivo positivo el tratamien-to se puede cambiar a vía oral después de2 días de tratamiento intravenoso. Si elpaciente es de alto riesgo continuará conlos mismos antibióticos por vía intraveno-sa (BII). Es fundamental en todos los casosrealizar un análisis exhaustivo de cadapaciente en concreto.

Cuando la fiebre persiste durante másde 3-5 días y no se ha identificado ningúngermen, puede ocurrir que el pacientetenga una infección no bacteriana, unainfección bacteriana resistente a los anti-bióticos, una respuesta lenta a los antimi-crobianos utilizados, la emergencia de unasegunda infección, inadecuados niveles

séricos o tisulares del antibiótico, fiebrepor drogas o infección de un lugar extra-vascular (por ej. abscesos o catéteres). Aveces ocurre que infecciones microbiológi-camente documentadas pueden tardar enresponder más de 5 días. Generalmente alos 3-5 días se hará una reevaluación queincluye una revisión de todos los resulta-dos de los cultivos previos, un examen físi-co meticuloso, radiografía de tórax, valo-ración del estado de las vías de acceso vas-cular, realización de nuevos hemocultivosy cultivo de muestras de lugares específi-cos de infección y realización de técnicasde imagen de cualquier órgano sospecho-so de estar infectado (ecografía, TC de altaresolución). Si es posible, se hará unadeterminación de la concentración séricade antibióticos, fundamentalmente de losaminoglucósidos. Si la fiebre persiste y lareevaluación no ha dado ningún resultadopositivo existen varias opciones: conti-nuar el tratamiento con los mismos anti-bióticos, cambiar o añadir antibióticos oañadir un antifúngico con o sin cambio delos antibióticos anteriores. Una cuartaposibilidad sería la suspensión de todoslos antimicrobianos en casos altamenteseleccionados y con sospecha firme de fie-bre por antibióticos.

Si no han existido cambios en la situa-ción del paciente y el paciente permanecefebril pero estable, se puede continuar conlos mismos antibióticos que llevaba.

Si hay evidencia de enfermedad progre-siva o aparece alguna complicación comodolor abdominal debido a enterocolitis ocecitis, lesiones mucosas nuevas o empeo-ramiento de las ya existentes, inflamaciónalrededor de la zona del catéter, infiltradospulmonares, toxicidad u otros efectosadversos causados por fármacos o cam-bios en las bacterias de las membranasmucosas, será conveniente añadir nuevosantibióticos o cambiar los iniciales. Si elpaciente lleva tratamiento con una o dosdrogas sin vancomicina se añadirá ésta(CII). Si el paciente llevaba un glucopépti-do desde el principio y la fiebre persistesin aislamiento de un gram positivo, sesuspenderá el glucopéptido para evitar eldesarrollo de resistencias antibacterianas.

M.C. Mateos et al


La tercera opción es añadir tratamien-to antifúngico.

Tratamiento antifúngico del pacienteneutropénico

Terapia antifúngica empíricaLas infecciones fúngicas invasoras (IFI)

aparecen en el 5-25% de los pacientes conneutropenia prolongada o sometidos atrasplante de progenitores hematopoyéti-cos. La mortalidad es muy elevada, oscilaentre el 20-40% para las infecciones porCandida spp. y el 68-95% para las infeccio-nes por Aspergillus spp. El diagnóstico escon frecuencia difícil; es necesario un ele-vado grado de sospecha clínica y una rápi-da actuación terapéutica. Desde principiosde la década de los ochenta se sabe quelos pacientes neutropénicos con fiebrepersistente pese al tratamiento antibacte-riano de amplio espectro tienen un riesgoaproximado del 20% de desarrollar unainfección fúngica invasiva30,31. La adición detratamiento antifúngico empírico al régi-men antimicrobiano redujo la incidenciade esta complicación. Desde entonces esuna práctica habitual añadir antifúngico atodo paciente neutropénico que continúacon fiebre tras un tratamiento antibióticode amplio espectro durante 4-6 días (AII).El factor de riesgo más importante para eldesarrollo de una micosis invasiva es laneutropenia prolongada32. Existen otrosfactores que también favorecen su apari-ción (Tabla 3).

El éxito del tratamiento depende de undiagnóstico precoz, una rápida iniciacióndel tratamiento antifúngico y de la recupe-ración de la neutropenia.

La anfotericina B desoxicolato ha sidodurante décadas el tratamiento empíricoestándar. La anfotericina B presenta toxici-dad aguda en el 40% de los pacientesdurante su infusión (fiebre, escalofríos,tiritona, mialgias, etc.) que puede mejorarcon paracetamol, antihistamínicos y mepe-ridina. Además presenta nefrotoxicidadcon disminución del filtrado glomerular,hipomagnesemia e hipopotasemia, conrespuesta parcial a la suplementación delíquidos y de electrolitos.

Esta toxicidad de la anfotericina Bdesoxicolato ha hecho que se compare sueficacia con antifúngicos menos tóxicoscomo: preparaciones lipídicas de anfoteri-cina B, fluconazol e itraconazol. Los resul-tados obtenidos han sido similares; sinembargo hay que tener en cuenta que elfluconazol no es activo frente a Aspergillusy determinadas especies de Candida, quelas formulaciones lipídicas son excesiva-mente caras y que el itraconazol producetoxicidad gastrointestinal que a veces pro-voca el abandono del tratamiento. En lospacientes con creatinina basal mayor de1,8 mg/dl, con intolerancia a la infusión deanfotericina B convencional y aquellos quereciban otros fármacos nefrotóxicos(ciclosporina, vancomicina, aminoglucósi-dos, etc.) es recomendable elegir un fár-maco alternativo a la anfotericina B. Laaportación fundamental de las formulacio-nes lipídicas de anfotericina B es su mejortolerancia y la menor nefrotoxicidad frentea la anfotericina B desoxicolato. En Españaestán comercializadas la anfotericina Bliposomal y la anfotericina B complejo lipí-dico; sólo existe un estudio aleatorizadoque compare la seguridad de ambas, en élse demuestra que la primera se asoció conmenor nefrotoxicidad y reacciones duran-te la infusión33.

En los últimos años la aparición de losnuevos antifúngicos como voriconazol ycaspofungina han hecho cambiar estasituación.

El voriconazol es el último triazolcomercializado. Su biodisponibilidad orales excelente siempre que se administrefuera de las comidas. Se metaboliza en elhígado vía citocromo P450, lo que explicasu elevado potencial de interacciones medi-



Tabla 3. Factores de riesgo de micosis invaso-ra en neutropénicos. Riesgo alto32.

– < 100 neutrófilos/mm3 > 3 semanas

– Trasplante de médula ósea no relacionado

– Enfermedad injerto contra huésped

– Neutropenia < 500 /mm3> 5 semanas

– Corticoides > 2 mg/kg > 2 semanas

– Corticoides > 1 mg/kg con neutropenia

– Ara C a dosis altas

– Fludarabina

camentosas. Tiene un amplio espectro anti-fúngico34. Un ensayo aleatorizado publicadoen 2002 comparando la eficacia de vorico-nazol frente a anfotericina B en pacientescon aspergilosis invasiva, demostró que elvoriconazol era más eficaz y además redu-cía de manera significativa la mortalidad enlos pacientes que lo recibieron35. En laactualidad es el tratamiento de elección dela aspergilosis invasiva.

La caspofungina es el primer represen-tante de una nueva familia de antifúngicosllamados equinocandinas, que a diferenciade otros antifúngicos actúan sobre lapared celular del hongo inhibiendo la sín-tesis de 1-3β-D-glucano. Este glucano noestá presente en las células de los mamífe-ros lo que explica su escasa toxicidadsobre las células humanas. Su espectro deacción antifúngica es amplio y gracias a sudiferente mecanismo de acción puedeusarse asociada a otros fármacos comoanfotericina B o voriconazol en caso deinfecciones muy graves34.

Ante la existencia de estos nuevos fár-macos y en un intento de maximizar la efi-cacia con la menor toxicidad posible, laAsociación Española de Hematología yHemoterapia (AEHH) y la Sociedad Espa-ñola de Quimioterapia (SEQ) han hecho undocumento de consenso con las indicacio-nes y pautas de tratamiento antifúngico

empírico en el paciente con neutropeniafebril persistente (Tabla 4)36.

Terapia antifúngica anticipadaEn los últimos años y gracias a la apari-

ción de nuevas técnicas diagnósticas latendencia es iniciar el tratamiento antifún-gico ante la presencia de datos objetivosprecoces de IFI. En comparación con el tra-tamiento empírico permite delimitar mejorlos pacientes subsidiarios de recibir tera-péutica antifúngica evitando así toxicida-des innecesarias, pero a la vez realizandoun tratamiento precoz.

Entre las técnicas de diagnóstico surgi-das recientemente debemos destacar tres:TAC de alta resolución, detección de antí-genos fúngicos y detección de ADN fúngicomediante técnicas de biología molecular.

La TAC de alta resolución puede mos-trar datos sugestivos de infección fúngicaincluso en pacientes en que la radiografíade tórax es normal; por tanto ante todopaciente con fiebre neutropénica persis-tente con antibioterapia de amplio espec-tro estaría indicada la realización de unaTAC37. Un signo precoz de infección porAspergillus es el signo del halo (lesionesnodulares redondeadas rodeadas de unárea de atenuación) que puede preceder alos infiltrados de la radiografía de tórax enuna semana. Otro signo de infección porAspergillus es el de la semiluna (nódulos

M.C. Mateos et al


Tabla 4. Indicaciones y pautas de tratamiento antifúngico empírico en el paciente neutropénico confiebre persistente. Documento de consenso de AEHH y SEQ36.

■ Paciente que no recibe profilaxis con un azol y está ingresado en habitación con aire filtrado(HEPA o similar):

Entre el cuarto y el sexto día de fiebre persistente sin causa aparente está indicado iniciartratamiento antifúngico empírico. Puede emplearse fluconazol.

Como alternativa puede utilizarse anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,6 mg/kg/día.

Si no se confirma la existencia de una infección fúngica el tratamiento se mantiene hasta larecuperación de la neutropenia.

■ Paciente en profilaxis con un azol u hospitalizado en una habitación sin flujo de aire laminar nifiltros HEPA

Entre el cuarto y el sexto día de fiebre persistente sin causa aparente está indicado iniciartratamiento antifúngico empírico. Puede emplearse anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,7a 1 mg/Kg/día o preferiblemente un antifúngico mejor tolerado, como caspofungina o una for-mulación lipídica de anfotericina B o itraconazol IV (este último cuando esté disponible).

Si no se confirma la existencia de una infección fúngica el tratamiento se mantiene hasta larecuperación de la neutropenia.

pulmonares cavitados en fases iniciales)que se detecta tras la recuperación de losneutrófilos. El signo del ojo de toro, típicode candidiasis hepato-esplénica, aparecetambién tras la recuperación de la neutro-penia.

El Aspergillus es un hongo ubicuo y esun contaminante frecuente en las muestrasde laboratorio, aunque la aspergilemia esexcepcional, representando solamente el0,5-2% de las fungemias. En los pacientesmuy inmunocomprometidos no hayaumento de anticuerpos frente a Aspergi-llus, por lo que su determinación habitual-mente carece de utilidad Desde hace añosse conoce la presencia de antígenos en elsuero de los enfermos con aspergilosisinvasora. El galactomanano es un compo-nente de la pared celular del género Asper-gillus, siendo el principal exoantígeno libe-rado durante la invasión tisular. La mejortécnica para detectarlo es el Elisa, que conun límite de detección de 0,5-1 ng/ml, tieneuna sensibilidad del 58-90% y una especifi-cidad del 82-97%. La mayor eficacia seobtiene cuando se realizan determinacio-nes 2 ó 3 veces por semana. Para conside-rar positiva la prueba deben existir dosdeterminaciones positivas en suero endías separados (se considera criteriomicrobiológico). Se observan resultadospositivos una media de una semana antesque los exámenes radiológicos o clínicos.Existe correlación entre la carga fúngica ylos niveles de galactomanano, por lo que latécnica es útil también en el seguimientode la infección tras instaurar el tratamien-to. A veces existen resultados falsos posi-tivos en niños, receptores de alotrasplan-tes y también en pacientes que están reci-biendo piperacilina/tazobactam entreotras situaciones38,39.

La detección del ADN fúngico es unatécnica no suficientemente estandarizadapara uso clínico. Es una técnica de PCRpanfúngica que permite, usando cebado-res comunes para todos los hongos y pos-teriormente técnicas de diferenciación deespecies, estudiar diferentes IFI. Esta téc-nica presenta una mayor sensibilidad yuna menor especificidad que la anterior.En los pocos estudios comparativos reali-zados se ha observado que la detección de

galactomanano es más precoz que la posi-tividad de estas técnicas de PCR40.

Fármacos antivirales en el pacienteneutropénico6

Habitualmente no hay indicación parasu administración de forma empírica enpacientes neutropénicos febriles sin datosque hagan sospechar una infección vírica.Si existe afectación cutánea o de membra-nas mucosas por virus del herpes simple ovaricela-zoster, aunque no haya fiebre,deben ser tratados con aciclovir. Existenmedicamentos más modernos como elvalaciclovir y el famciclovir que se absor-ben mejor por vía oral y tienen intervalosde dosis más largos por lo que pueden serpreferidos para tratamiento oral.

La infección sistémica y la enfermedadpor citomegalovirus son muy raras comocausa de fiebre en el paciente neutropéni-co, salvo que éste haya sido sometido a untrasplante de médula ósea. El tratamientode la infección por CMV se hace con ganci-clovir o foscarnet.

Hay algunas infecciones virales deltracto respiratorio que, si son identifica-das precozmente tras la aparición de la fie-bre neutropénica deben tratarse con agen-tes antivirales, por ej. ribavirina para elvirus respiratorio sincitial y zanamivir,oseltamivir, rimantadina o amantadinapara infecciones por virus influenza.

Factores estimulantes de colonias enel neutropénico6

Se han estudiado el G-CSF (filgrastim) yGM-CSF (sargramostim) como terapiaadyuvante de la antibioterapia en pacien-tes neutropénicos febriles. Varios trabajosdemuestran que aunque la neutropenia seacorta, no existen cambios significativosen cuanto a la duración de la fiebre, uso deanti-infecciosos o coste del episodio febrilneutropénico. Cuando hay un empeora-miento y además se espera un retraso en larecuperación de la neutropenia sería acon-sejable asociarlos especialmente si hayneumonía, episodios hipotensivos, y fallomultiorgánico secundario a sepsis. El tra-tamiento con factores estimulantes decolonias también debería ser considerado



en pacientes severamente neutropénicoscon infección documentada que no esténrespondiendo adecuadamente a la terapiaantimicrobiana.

INFECCIONES EN LOS PACIENTESCON DEFECTOS EN LA INMUNIDADHUMORAL

Las inmunoglobulinas son glicoproteí-nas producidas por las células plasmáticasque favorecen la destrucción de microor-ganismos mediante la lisis de bacteriassusceptibles, la opsonización y posteriordestrucción por fagocitos y la neutraliza-ción de toxinas41. Por ello poseen un papelmuy relevante en la defensa inmune delorganismo, debido a su capacidad deunión a antígenos extraños. En aquellasenfermedades en que disminuyen los nive-les de inmunoglobulinas hay un incremen-to del riesgo de infección, especialmentepor bacterias encapsuladas como S. pneu-moniae, H. influenzae o N. meningitidis, yaque los anticuerpos opsonizantes específi-cos juegan un papel primordial en la res-puesta inmune frente a estas bacterias41,42.No se dispone de un parámetro que evalúela inmunidad humoral con valor predictivode infección similar a la cifra de neutrófi-los; no obstante, los niveles séricos deinmunoglobulinas permiten identificar alos pacientes con riesgo de infección porbacterias encapsuladas.

Son varias las enfermedades que cur-san con una disminución de los nivelesséricos de inmunoglobulinas. En las gam-mapatías monoclonales existe un incre-mento en la producción de un subcompo-nente específico, con una disminución delresto de las inmunoglobulinas policlonalesde forma compensatoria. También existeuna importante hipogamma-globulinemiaen los pacientes con LLC, aunque en estaenfermedad son muchos los mecanismosimplicados en el aumento de la incidenciade infecciones. En la esplenectomía el défi-cit se limita fundamentalmente a la subcla-se IgM, que determina el déficit de opsoni-nas43. El tratamiento con el anticuerpomonoclonal anti CD20 rituximab produceun descenso en el número de los linfocitosB, de los que derivan las células plasmáti-cas pero no se asocia a una reducción en

los niveles séricos de inmunoglobulinas44.A pesar de ello, su utilización incrementael riesgo de infecciones por virus herpessimple y zóster45.

Infecciones en los pacientes congammapatías monoclonales

En el mieloma múltiple los niveles deinmunoglobulinas policlonales suelenestar disminuidos, aunque otros factorescomo trastornos en la activación del com-plemento y en la función de los neutrófilostambién contribuyen a la infección46. Sedistinguen: una fase inicial tras el diagnós-tico hasta el control de la enfermedad, unasegunda fase de meseta con la enfermedadcontrolada y una tercera fase de enferme-dad refractaria47. Las infecciones son másfrecuentes en las fases primera y tercera.Los patógenos más frecuentemente impli-cados en el momento del diagnóstico sonS. pneumoniae, H. influenzae y N. meningi-tidis. El tratamiento de la enfermedadpuede predisponer a la infección por otrospatógenos gramnegativos y oportunistas,especialmente si se utilizan corticoides.

ProfilaxisLas medidas de profilaxis más acepta-

das son la vacunación antineumocócica,frente a H. influenzae y antigripal en elmomento del diagnóstico (BIII), aunque larespuesta de anticuerpos es subóptima48,así como la profilaxis antibacteriana concotrimoxazol durante el tratamiento qui-mioterápico49. El uso de inmunoglobulinasintravenosas a dosis altas una vez al mespuede ser útil si las infecciones han sidofrecuentes, aunque su uso no prolonga lasupervivencia50.

TratamientoLos pacientes deben recibir tratamien-

to antibiótico orientado hacia los gérme-nes más frecuentes. La fiebre de origendesconocido en pacientes con afectacióndel estado general, la neumonía con infil-trado pulmonar en la radiografía y la infec-ción urinaria con fiebre deben tratarse conceftriaxona o cefepima. La fiebre de origendesconocido en pacientes con buen esta-do general puede tratarse con amoxicilina-clavulánico asociada a quinolonas, mien-

M.C. Mateos et al


tras que en las infecciones urinarias sin fie-bre se utilizará cotrimoxazol o más fre-cuentemente quinolonas51.

Infecciones en los pacientesesplenectomizados

Los pacientes con asplenia anatómicao funcional presentan un incremento delriesgo de infecciones graves. Esto se debea que el bazo ejerce dos funciones impor-tantes en la respuesta inmune: en primerlugar la producción de anticuerpos y ensegundo lugar la retirada de patógenos dela circulación sanguínea. El riesgo de sep-sis tras esplenectomía varía ampliamenteentre un 1,5 y un 24% y es mayor en niños,en los primeros años tras la esplenecto-mía, en los pacientes con diagnóstico delinfoma o talasemia y en los que recibenquimio o radioterapia tras la esplenecto-mía52. El riesgo de sepsis es más bajo si laesplenectomía se ha realizado por trauma-tismo o cirugía. Este riesgo, aunque convariaciones, persiste durante toda la vida.Son características las infecciones porbacterias encapsuladas (neumococo, Hae-mophilus y meningococo), por Capnocytop-haga canimorsus y por los protozoos intra-eritrocitarios Babesia y Plasmodium, aun-que también puede haber infecciones gra-ves por estafilococos y por bacilos gram-negativos53. El neumococo es el causantedel 90% de los episodios de sepsis fulmi-nante, y el agente causal más frecuente desepsis y meningitis.

ProfilaxisEn el manejo de estos pacientes es

importante una educación adecuada, lavacunación y el tratamiento precoz ante lasospecha de infección, pudiendo añadirsela quimioprofilaxis. Los pacientes debenconocer los riesgos asociados a los viajesa zonas de paludismo endémico y a lasmordeduras de animales. Asimismo, debenser instruidos para reconocer los signosde infección y buscar atención médicainmediata ante su aparición.

Se recomienda la vacunación frente aneumococo, meningococo, Haemophilus yvirus influenza. Las vacunas se debenadministrar como mínimo dos semanasantes de la esplenectomía programada o

en caso contrario al menos quince díasdespués de la intervención quirúrgica. Serecomienda una única revacunación frentea neumococo a los cinco años. En el casode tratamiento inmunosupresor o radiote-rapia la vacuna se administrará seis mesesdespués de la finalización de dicho trata-miento54.

No existe consenso acerca de la utili-dad de la quimioprofilaxis. En los niñoscon drepanocitosis se recomienda un míni-mo de dos años tras la administración delas vacunas, hasta llegar como mínimo alos cinco años de edad (AII). En los adul-tos, algunos autores recomiendan la admi-nistración profiláctica de antibióticos,sobre todo si existe inmunosupresión aso-ciada, y mientras dure la misma (BIII). Losantibióticos posibles son penicilina víaoral, ampicilina, amoxicilina y ácido clavu-lánico o eritromicina. La duración de estaprofilaxis según los diversos autores vadesde dos años hasta el tratamiento depor vida.

TratamientoLa fiebre o cualquier otro síntoma de

infección es indicación de tratamientoempírico. La cobertura inicial puede reali-zarse con cefalosporinas de tercera o cuar-ta generación, añadiendo vancomicina siexiste un alto riesgo de S. pneumoniaeresistente a penicilina. Si se sospecha unainfección por enterobacterias puede aso-ciarse un aminoglucósido. En el caso demordedura de animal puede administrarseamoxicilina y clavulánico con el objeto decubrir la infección por Capnocytophagacanimorsus.

Si se trata de pacientes que viven aleja-dos de un centro sanitario, es recomenda-ble que dispongan en su domicilio de unadosis de antibiótico; para ello pueden serútiles la amoxicilina, sola o asociada alácido clavulánico, trimetoprim-sulfameto-xazol, macrólidos o quinolonas, que pue-den atenuar la gravedad del cuadro mien-tras se acude a un centro sanitario.

Otros defectos de la inmunidadhumoral

El uso del anticuerpo monoclonal ritu-ximab (Mabthera®), aunque causa dismi-



nuciones duraderas en los recuentos delinfocitos B, no produce descenso en losniveles séricos de inmunoglobulinas. Noobstante, está comprobado un aumento enla incidencia de infecciones por virus delgrupo herpes aunque no se recomiendaprofilaxis específica. Es importante reali-zar una vigilancia y tratamiento precoz deposibles reactivaciones del herpes simpley zóster45.

Infecciones en los pacientes conleucemia linfática crónica

En la LLC coexisten diferentes formasde inmunodeficiencia, sin embargo seincluirá en este apartado porque la hipo-gammaglobulinemia es la más constantede todas.

La infección es la principal causa demuerte en los pacientes con LLC55. Laenfermedad cursa con un defecto impor-tante en la producción de inmunoglobuli-nas, que aparece desde las fases inicialesde la enfermedad y que se va agravandocon la evolución de la misma y con los tra-tamientos56. Este déficit inmune se ha aso-ciado a una menor supervivencia y a unamayor incidencia de infecciones, especial-mente por gérmenes encapsulados57. Tam-bién se ha asociado la infección al déficitde determinadas subclases de inmunoglo-bulinas. Otras alteraciones inmunes pre-sentes en la LLC afectan al complemento,la inmunidad celular, la actividad de lascélulas NK y la citotoxicidad celular depen-diente de anticuerpos. El tratamiento conquimioterápicos clásicos produce neutro-penia, con lo que se incrementa el riesgode infección. Además, el uso de análogosde las purinas y de alemtuzumab (anti-cuerpo monoclonal anti CD 52) causa unprofundo déficit de inmunidad celular queaumenta notablemente el número y la gra-vedad de las infecciones. En un estudioreciente se ha visto que los principales fac-tores de riesgo para la infección en la LLCson la edad avanzada, el número de trata-mientos administrados previamente y eltratamiento actual58.

En las fases iniciales de la enfermedadla incidencia y gravedad de la infeccionesno parecen ser diferentes a las de la pobla-ción general; conforme avanza la enferme-

dad aumenta el riesgo para las infeccionespor S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzaey las reactivaciones del herpes zóster. Conel tratamiento quimioterápico convencio-nal se suma la neutropenia a las alteracio-nes inmunes, apareciendo las infeccionespor gramnegativos56. En el caso de trata-miento con análogos de las purinas predo-mina un severo déficit de la inmunidadcelular con descensos muy importantes dela cifra de linfocitos CD 4, que aparecenprecozmente durante su uso y pueden per-sistir varios meses tras la suspensión delmismo. Esto favorece la aparición de infec-ciones oportunistas, especialmente por P.jiroveci y las reactivaciones de virus zós-ter, especialmente en los primeros ciclos.A esto se suma también un incremento dela susceptibilidad a las infecciones por Lis-teria monocytogenes. El uso del anticuerpomonoclonal alemtuzumab añade la posibi-lidad de infecciones por hongos oportunis-tas como Candida spp y Aspergillus spp yespecialmente la posibilidad de reactiva-ciones de citomegalovirus, que ocurre enalrededor del 25% de estos enfermos56.

ProfilaxisLa profilaxis dependerá por tanto del

tratamiento recibido por el paciente. Larespuesta a la vacunación no es óptima enla mayoría de los pacientes y se ha com-probado en los casos de H. influenzae tipob y de S. pneumoniae que la respuesta esmayor cuando se trata de vacunas conju-gadas frente a las habituales compuestasde polisacáridos56. La vacunación frente alvirus de la gripe se recomienda sistemáti-camente aunque no se ha comprobado sueficacia. En aquellos pacientes que hantenido infecciones de repetición y en losque se comprueba la hipogammaglobuline-mia, se ha demostrado efectiva la adminis-tración de inmunoglobulinas intravenosascada 4 semanas, que consiguen disminuirla tasa de infecciones graves y de hospita-lización aunque no modifican la supervi-vencia.

En los pacientes tratados con fludara-bina se recomienda el uso de antibióticos.El uso de cotrimoxazol como profilaxis dela neumonía por P. jiroveci debe mantener-se hasta varios meses después de finaliza-

M.C. Mateos et al


do el tratamiento. Durante los períodos deneutropenia algunos autores recomiendanel uso de ciprofloxacino así como profila-xis antifúngica con triazoles, si bien estasmedidas deben reservarse para los pacien-tes con un episodio previo de infección. Siha existido historia de infección o de expo-sición a micobacterias, se recomienda laprofilaxis con isoniacida durante 6 meses51.Las reactivaciones de virus varicela-zósterson muy frecuentes en estos pacientes yaunque raramente son graves, son causade morbilidad por la alta frecuencia deneuralgia postherpética. No se ha generali-zado el uso de antivirales profilácticos víaoral ya que no se ha podido identificar ungrupo de alto riesgo. Sería aceptable laprofilaxis antivírica en pacientes mayoresde 70 años, seropositivos y con un recuen-to de linfocitos CD 4 menor de 50 cel/mL59.Pueden utilizarse aciclovir, valaciclovir ofamciclovir.

En el caso de tratamiento con el anti-cuerpo monoclonal alemtuzumab se reco-mienda la profilaxis frente a Pneumocystis yfrente a los virus del grupo herpes deforma continua, hasta varios meses des-pués de la finalización del tratamiento. Elproblema de la frecuente reactivación dela infección por citomegalovirus obliga a lamonitorización semanal del antígeno delCMV o a la detección de ADN o ARN víricoen sangre (prueba de la reacción en cade-na de la polimerasa), instaurándose trata-miento con ganciclovir o foscarnet cuandolos resultados sean positivos aunque elpaciente esté asintomático. Debido a sualta sensibilidad, se requieren dos PCRconsecutivas positivas antes de iniciar tra-tamiento precoz. La duración del trata-miento antivírico debe ser hasta la negati-vización de la antigenemia o PCR y duran-te dos semanas más como mínimo60.

TratamientoEl tratamiento de las infecciones debe

ser rápido y es frecuente la necesidad deingreso hospitalario y el uso de antibióti-cos de amplio espectro. Asimismo es fun-damental establecer el riesgo, recopilandolos tratamientos recibidos por el pacienteasí como la profilaxis administrada. En elcaso de un foco infeccioso mucocutáneo

se debe comenzar tratamiento con aciclo-vir a dosis suficiente para el tratamientodel herpes zóster. Si el foco es pulmonar laadministración de cotrimoxazol a dosisaltas constituye el tratamiento empírico dela neumonía por Pneumocystis, que esimprescindible en el caso de hipoxemia. Sies posible, debe practicarse un lavadobroncoalveolar para determinar la etiolo-gía si no se ha conseguido con el cultivo deesputo y el hemocultivo, ya que así se pue-den identificar hongos y micobacterias.Los síntomas del sistema nervioso centralobligan a tratar empíricamente las infec-ciones por Listeria monocytogenes, conampicilina o cotrimoxazol asociado a cefe-pima. La detección de anticuerpos antitoxoplasma o de antígeno de criptococopuede orientar hacia estos patógenos. Enel caso de fiebre sin foco si el paciente estáestable y no está neutropénico puede tra-tarse de forma ambulatoria con antibióti-cos de amplio espectro. Si presenta neu-tropenia es recomendable usar además delcotrimoxazol de modo empírico, piperaci-lina/tazobactam o bien un carbapenem. Siel paciente no responde al tratamiento ini-cial y está inestable iniciaremos tratamien-to antifúngico empírico51.

INFECCIONES EN LOS PACIENTESCON DEFECTOS EN LA INMUNIDADCELULAR

La inmunidad celular es primordial enla protección frente a patógenos intracelu-lares, por lo que los defectos de los linfoci-tos T y de los fagocitos mononuclearespredisponen a infecciones por estosmicroorganismos y también por otros dife-rentes (Tabla 5). Los linfocitos T CD 4intervienen en casi todos los mecanismosde la inmunidad debido a su capacidad deinducir respuestas inmunes específicas enotras células del sistema inmune46. Ade-más, la inmunosupresión T facilita lasinfecciones virales que a su vez tambiénaumentan la inmunosupresión. En estoscuadros el diagnóstico de sospecha esimportante porque se trata de patógenosdifíciles de tratar de forma empírica. Lainmunidad celular se ve afectada en lospacientes con enfermedad de Hodgkin y enlos que reciben tratamiento con glucocor-



ticoides o con análogos de las purinas. Nose tratarán aquí la disminución en la inmu-nidad celular debida a los tratamientosinmunosupresores o a la enfermedad injer-to contra huésped.

Enfermedad de HodgkinEl trastorno de la inmunidad celular es

mayor en los pacientes con enfermedaddiseminada y puede persistir varios añostras la remisión de la enfermedad. Escaracterística la anergia cutánea a variosantígenos. Sin embargo, estos pacientes nosuelen padecer infecciones oportunistas almargen del tratamiento con la excepciónde las reactivaciones e infecciones porvirus del grupo herpes. Estas son muycaracterísticas de la enfermedad y puedenaparecer antes de administrar tratamiento,aunque la quimioterapia y la radioterapia,así como la esplenectomía favorecen suprogresión y gravedad. Es característico elherpes zóster en zonas previamente irra-

diadas46. No se indica la profilaxis antivíri-ca en estos pacientes, aunque puede con-templarse en aquellos que han sufrido unainfección y van a continuar con tratamien-to quimio o radioterápico. El tratamientodebe administrarse por vía intravenosa ala mayor brevedad debido al riesgo de pro-gresión y de complicaciones postherpéti-cas. Otros patógenos encontrados enpacientes con esta enfermedad son Liste-ria, Nocardia, micobacterias, Cryptococcus,Toxoplasma y Pneumocystis.

Tratamiento con glucocorticoidesLos corticoides producen diversas alte-

raciones en los mecanismos de defensaque resultan en leucocitosis con neutrofi-lia y linfopenia periférica. Disminuyen laadherencia de los neutrófilos al endotelio,su migración a los focos de infección y suactividad fungicida. También reducen larespuesta proliferativa y la producción decitocinas de los linfocitos T.

Con todo ello el tratamiento con corti-coides causa una reducción de las mani-festaciones inflamatorias y de la respuestafebril en las infecciones bacterianas quedificulta su diagnóstico46. En los pacientesafectos de neoplasias hematológicas losglucocorticoides no constituyen casinunca el único tratamiento con efectoinmunosupresor, por lo que presenta cier-ta dificultad atribuirles de forma clara unpapel específico. No obstante, es conocidoel incremento de las complicaciones infec-ciosas de los tratamientos quimioterápi-cos cuando a éstos se añaden los esteroi-des. La dosis de corticoide a partir de lacual la incidencia de infección aumentaclaramente oscila alrededor de los 20 a 40mg diarios de prednisona o sus equivalen-tes durante más de 4 a 6 semanas. El ries-go de infección disminuye si se utilizanpreparados de acción corta como la pred-nisona y se administran a días alternos61.Las infecciones más frecuentes están pro-ducidas por el virus del herpes simple,virus varicela zóster, poliomavirus JC, Lis-teria, Legionella, Nocardia, micobacterias,Cryptococcus, Toxoplasma, Pneumocystis yAspergillus.

En nuestro medio debe valorarse laprofilaxis antituberculosa en pacientes

M.C. Mateos et al


Tabla 5. Patógenos causantes de infeccionesen pacientes con disfunción de lainmunidad celular.

Virus

CitomegalovirusHerpes simpleVaricela-ZósterPoliomavirus JC Herpesvirus 6Virus respiratorio sincitial

Bacterias

Salmonella sppMicobacteriasListeria monocytogenesNocardia sppLegionella spp

Hongos

Cryptococcus neoformansHistoplasma capsulatum (en zonas endémicas)Coccidioides immitis (en zonas endémicas)Pneumocystis jiroveci

Parásitos

Toxoplasma gondiiLeishmania sppCryptosporidium sppIsospora belliStrongyloides stercoralis

Modificada de Berenguer46.

con historia de contacto reciente conenfermos afectados, prueba de Mantouxpositiva o bien alteraciones radiológicassugestivas de la enfermedad. Tambiéndebe prevenirse sistemáticamente la infec-ción pulmonar por Pneumocystis jirovecimediante la administración profiláctica decotrimoxazol dos o tres días por semana.Es asimismo recomendable la prevenciónde la infección por hongos filamentososespecialmente si en el paciente coexistenotros factores de riesgo. El tratamientoantiinfeccioso en estos enfermos debehacerse cubriendo los patógenos más fre-cuentes y valorando en lo posible la retira-da del tratamiento esteroideo, especial-mente si la infección es grave.

Tratamiento con análogos de laspurinas

En la actualidad hay tres fármacos aná-logos de las purinas: fludarabina, cladribi-na y pentostatina. Se emplean en el trata-miento de la LLC, de linfomas no Hodgkine incluso en leucemias agudas y síndromesmielodisplásicos. Estos fármacos tienenun efecto mielodepresor similar al de otrosquimioterápicos, pudiendo producir ane-mia, trombopenia y leucopenia con dismi-nución de todos los tipos de leucocitos.Además de este efecto, producen una dis-minución importante en los linfocitos T CD4, de aparición precoz tras el tratamiento yque se mantiene una media de 9 a 12

meses tras el fin del tratamiento. Este efec-to condiciona una susceptibilidad a infec-ciones cuyo espectro puede asemejarse alas fases terminales de la infección por elvirus de la inmunodeficiencia humana. Deahí que los enfermos tratados reciente-mente con análogos de las purinas debanser considerados como de alto riesgo parala infección a la hora de utilizar las medi-das diagnósticas y terapéuticas. Las infec-ciones que se detectan en las primerassemanas de tratamiento se deben funda-mentalmente a la neutropenia, mientrasque las que aparecen tras ciclos repetidosde tratamiento son debidas a trastornosde la inmunidad celular.

El riesgo de infección en pacientes tra-tados con análogos de las purinas puedellegar hasta un 50%. La mayoría de lasinfecciones ocurre en las primeras sema-nas de tratamiento y dos tercios de éstasse deben a gérmenes oportunistas. Se hanidentificado factores que aumentan el ries-go de las mismas (Tabla 6) y también esconocido que la frecuencia y gravedad delas infecciones depende de la enfermedadde base, su extensión y de los tratamientosprevios recibidos62.

Los patógenos implicados son virusherpes y poliomavirus JC, Listeria, Legione-lla, Nocardia, micobacterias, Cryptococcus,Toxoplasma y Pneumocystis. La hipogam-maglobulinemia asociada favorece la infec-ción por bacterias encapsuladas y la neu-



Tabla 6. Factores que aumentan el riesgo de infección en pacientes tratados con análogos de las puri-nas.

Mucositis grave

Insuficiencia renal o hepática

Tratamiento previo con otros citostáticos

Neoplasia subyacente en estadio avanzado

Edad avanzada y mal estado general

Exposición a determinados microorganismos

Pancitopenia preexistente

Recuentos bajos de linfocitos T CD4 +

Hipogammaglobulinemia

Respuesta pobre, lenta o nula de la enfermedad subyacente

Dosis mayores de las recomendadas

Tratamiento concomitante con glucocorticoidesModificado de Berenguer46.

tropenia a su vez aumenta el riesgo deinfecciones por cocos grampositivos, baci-los gramnegativos y hongos levadurifor-mes y filamentosos.

ProfilaxisLas principales medidas preventivas

van encaminadas a evitar la infección porListeria y Pneumocystis así como por bacte-rias encapsuladas. Es recomendable evitarel consumo de leche no pasteurizada,vegetales crudos y carne aviar o de vacunopoco cocinada puesto que puede contenerL. monocytogenes. En la actualidad se con-traindica el uso de corticosteroides aso-ciados a análogos de las purinas, debido alexcesivo riesgo de infección. La profilaxisfrente a Pneumocystis también cubre laseventuales infecciones por Toxoplasma,Listeria y otras bacterias, administrandocotrimoxazol diariamente. Esta profilaxisdebe mantenerse hasta seis meses des-pués de finalizar el tratamiento con análo-gos de las purinas. Fuera del trasplante deprogenitores hematopoyéticos no se reco-mienda la profilaxis antifúngica; tampocoes recomendable la administración deinmunoglobulinas salvo si se produceninfecciones de repetición por gérmenesencapsulados45.

TratamientoTeniendo en cuenta todo lo anterior-

mente expuesto, ante la sospecha de infec-ción en un paciente tratado con análogosde las purinas, el tratamiento antibióticodebe ser precoz. Las pautas a utilizar enfunción del foco son las mismas que se hanconsiderado anteriormente para lospacientes con leucemia linfática crónicatratados con fludarabina.

Debe tenerse en cuenta que los pacien-tes que han sufrido una infección tratadacon éxito pueden recaer tras la retirada deltratamiento, especialmente en el caso devirus, hongos y parásitos. De ahí que serecomiende sistemáticamente la profilaxissecundaria frente al germen causal46.

BIBLIOGRAFÍA1. DÍAZ MEDIAVILLA J. Correlación entre

enfermedad hematológica, tipo deinmunodeficiencia y microorganismos. En:

López-Jiménez J, De la Cámara R (Eds).Profilaxis y tratamiento de la infección en elpaciente oncohematológico. Ed Drug Farma2004, Madrid: 19-20.

2. RISI GF, TOMASCAK V. Prevention of infection inthe immunocompromised host. Am J InfectControl 1998, 26: 594-606.

3. RAMPHAL R. Changes in the etiology ofbacteriemia in febrile neutropenic patientsand the susceptibilities of the currentlyisolated pathogens. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1): 25-31.

4. ROVIRA M. Profilaxis de las infecciones. En:Carreras (Ed). Manual de trasplantehematopoyético. Ed Antares 2000;Barcelona: 315-324.

5. CRUCIANI M, RAMPAZZO R, MALENA M, LAZZARINI

L, TODESCHINI G, MESSORI A et al. Prophylaxiswith fluoroquinolones for bacterialinfections in neutropenic patients. a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996; 23: 795-805.

6. HUGHES WT, ARMSTRONG D, BODEY GP, BOW EJ,BROWN DE, CALANDRE T et al. 2002 guidelinesfor the use of antimicrobial agents inneutropenic patients with cancer. Clin InfectDis 2002; 34: 730-751.

7. CORNET M, LEVY F, FLEURY L, LORTHOLARY J,BARQUINS S, COUREUL MH et al. Efficacy ofprevention by high efficiency particulate airfiltration or laminar airflow againstAspergillus airborne contamination duringhospital renovation. Infect Control HospEpidemiol 1999; 20: 508-513.

8. KANDA Y, YAMAMOTO R, CHIZUKA A, HAMAKI T,SUGURO M, ARAI C et al. Prophylactic action oforal fluconazole against fungal infection inneutropenic patients. A meta-analysis of 16randomized controlled trials. Cancer 2000;89: 1611-1625.

9. ROTSTEINC, BOW EG, LAVERDIERE M, IOANNOU S,CARR D, MOGHADDAM N. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxisfor neutropenic patients: benefit based onpurpose and intensity of cytotoxic therapy.Clin Infect Dis 1999; 28: 331-340.

10. HAROUSSEAU JL, DEKKER AW, STAMATOULLAS-BASTARD A, FASSAS A, LINKESCH W, GOUVEIA J etal. Itraconazole oral solution for primaryprophylaxis of fungal infections in patientswith hematological malignancy andprofound neutropenia: a randomized,double-blind, double-placebo, multicentertrial comparing itraconazole andamphotericin B. Antimicrob AgentsChemother 2000; 44: 1887-1893.

11. MENICHETTI F, DEL FLAVERO AD, MARTINO P,BUCAVENE G, MICOZZI A, GIRMENIA C et al.

M.C. Mateos et al


Itraconazole oral solution as prophylaxis forfungal infections in neutropenic patientswith hematologic malignancies: arandomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999;28: 250-255.

12. CARRERAS E, ROVIRA M. Profilaxis de lasinfecciones fúngicas. En: López-Jiménez J,De la Cámara R (Eds). Profilaxis ytratamiento de la infección en el pacienteoncohematológico. Ed Drug Farma 2004,Madrid: 29-33.

13. HUGHES WT, ARMSTRONG D, BODEY GP, BROWN

AE, EDWARDS JE, FELD R et al. 1997 guidelinesfor the use of antimicrobial agents inneutropenic patients with unexplained fever.Infections Diseases Society of America. ClinInfect Dis 1997; 25: 551-573.

14. MERMEL LA, FARR BM, SHERETZ RJ, RAAL II,O´GRADY N, HARRIS JS et al. Guidelines for themanagement of intravascular catheter-related infections Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis 2001; 32: 1249-1272.

15. BOCHUD PY, CALANDRA T, FRANCIOLI P.Bacteriemia due to viridans streptococci inneutropenic patients: a review. Am J Med1994; 97: 256-264.

16. ROLSTON KV, TARRAND JJ. Pseudomonasaeruginosa-still a frequent pathogen inpatients with cancer: 11 year experience at acomprehensive cancer center. Clin Infect Dis1999; 29: 463-464.

17. KLASTERSKY J, PAESMANS M, RUBENSTEIN EB,BOYER M, ELTING L, FELD R et al. TheMultinational Association for SupportiveCare in Cancer risk index: A multinationalscoring system for identify low-risk febrileneutropenic cancer patients. J Clin Oncol2000; 18: 3038-3051.

18. KLAASSEN RJ, GOODMAN R, PHAM B, DOYLE JJ.“Low risk” prediction rule for pediatriconcolgy patients presnting with fever andneutropenia. J Clin Oncol 2000; 18: 1012-1019.

19. COMETTA A, CALANDRA T, GAYA H, ZINNER SH, DE

BOCK R, DEL FAVERO A et al. Monotherapy withmeropenem versus combination therapywith ceftazidime plus amikacin as empirictherapy for fever in granulocytopenicpatients with cancer. Antimicrob AgentsChemother 1996; 40: 1108-1115.

20. WANG FD, LIU CY, HSU HC, GAU JP, CHAV WK,HAUNG ML et al. A comparative study ofcefepime versus ceftazidime as empirictherapy of febrile episodes in neutropenicpatients. Chemotherapy 1999; 45: 370-379.

21. RAMPHAL R. Is monotherapy for febrileneutropenia still a viable alternative? ClinInfect Dis 1999; 29: 508-514.

22. DEL FAVERO A, MENICHETTI F, MARTINO P,BUCANEVE G, MICOZZI A, GENTILE G et al. Amulticenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing piperacillin-tazobactam with and without amikacin asempiric therapy for febrile neutropenia. ClinInfect Dis 2001; 33: 1295-1301.

23. PAUL M, SOARES-WEISER K, LEIBOVICI L. Betalactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy forfever with neutropenia: systematic eviewand meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1111-1119.

24. SEPKOWITZ KA, BROWN AE, ARMSTRONG D.Empirical therapy for febrile, neutropenicpatients: persistence of susceptibility ofgram-negative bacilli to aminoglycosideantibiotics. Clin Infect Dis 1994; 19: 810-811.

25. CHATZINIKALAU I, ABI-SAID D, BODEY GP, ROLSTON

KV, TARRAND JJ, SAMONIS G. Recent experiencewith Pseudomonas aeruginosa bacteremia inpatients with cancer: retrospective analysisof 245 episodes. Arch Intern Med 2000; 160:501-509.

26. FELD R. Vancomycin as part of initialempirical antibiotic therapy for febrileneutropenia in patients with cancer: prosand cons. Clin Infect Dis 1999; 29: 503-507.

27. PICO JL, MARIE JP, CHICHE D, GUIGUET M,ANDREMONT A, LAPIERRE V et al. Shouldvancomycin be used empirically in febrilepatients with prolonged and profoundneutropenia? Results of a randomized trial.Eur J Med 1993; 2: 275-280.

28. ELTING LS, BODEY GP, KEEFE BH. Septicemiaand shock syndrome due to viridansstreptococci: a case-control study ofpredisposing factors. Clin Infect Dis 1992; 14:1201-1207.

29. RUBINSTEIN E, CAMMARATA SK, OLIPHANT TH,WUNDERINK R. Linezolid (PNU-100766) versusvancomycin in the treatment of hospitalizedpatients with nosocomial pneumonia: arandomized, double-blind, multicenterstudy. Clin Infect Dis 2001; 32: 402-412.

30. PIZZO PA, ROBICHAUD KJ, GILL FA, WITEBSKY GF.Empiric antibiotic and antifungal therapy forcancer patients with prolonged fever andgranulocytopenia. Am J Med 1982; 72: 101-111.

31. EORTC International Antimicrobial TherapyCooperative Project Group. Empiricantifungal therapy in febrilegranulocytopenic patients. Am J Med 1989;86; 668-672.



32. PRENTICE HG, KIBBLER CC, PRENTICE AG.Towards a targeted, risk based, antifungalstrategy in neutropenic patients. Br JHaematol 2000; 110: 273-284.

33. WINGARD JR, WHITE MH, ANAISSIE E, RAFFALLI J,GOODMAN J, ARRIETA A. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safetyof liposomal amphotericin B versusamphotericin B lipid complex in theempirical treatment of febrile neutropenia. LAmph /ABLC Collaborative Study Group.Clin Infect Dis 2000; 31: 1155-1163.

34. LUMBRERAS C, LIZASOAIN M, AGUADO JM.Antifúngicos de uso sistémico. En: PascualA, Martínez L, Almirante B, Miró JM (Eds).Actualización en antimicrobianos. Ed Doyma2004, Madrid: 56-69.

35. HERBRECHT R, DENNING DW, PATTERSON TF.Voriconazole versus amphotericin B forprimary therapy of invasive aspergillosis. NEngl J Med 2002; 347: 408-415.

36. Sociedad Española de Quimioterapia yAsociación Española de Hematología yHemoterapia. Profilaxis y tratamiento de lasinfecciones fúngicas en el pacienteoncohematológico. Rev Esp Quimioterap2002; 15: 387-401.

37. CAILLOT D, CASASNOVAS O, BERNARD A,COUAILLIER JF, DURAND C, CUISENIER B et al.Improved management of invasivepulmonary aspergillosis in neutropenicpatients using early thoracic computedtomographic scan and surgery. J Clin Oncol1997; 15: 139-147.

38. MAERTENS J, VAN ELDERE J, VERHAEGEN J,VERBEKEN E, VERSCHAKELEN J, BOOGAERTS M. Useof circulating galactomannan screening forearly diagnosis of invasive aspergillosis inallogenic stem cell transplant recipients. JInfec Dis 2002; 186: 1297-1306.

39. HERBRECHT R, LETSCHER-BRU V, OPREA C, LIOURE

B, WALLER J, CAMPOS F et al. Aspergillusgalactomannan detection in the diagnosis ofinvasive aspergillosis in cancer patients. JClin Oncol 2002; 20: 1898-1906.

40. DEL PALACIO A, CUÉTARA MS, PONTÓN J. Eldiagnóstico de laboratorio de la aspergilosisinvasora. Rev Iberoam Micol 2003; 20: 90-98.

41. DELVES PJ, ROITT IM. The immune system.First of two parts. N Eng J Med 2000; 343: 37-49.

42. DELVES PJ, ROITT IM. The immune system.Second of two parts. N Eng J Med 2000; 343:108-117.

43. ORDA R, BARAK A, BARON J, SPIRER Z, WIZNITZER

T. Postsplenectomy splenic activity. AnnSurg 1981; 194: 771-774.

44. CZUCZMAN MS, GRILLO-LOPEZ AJ, WHITE CA,SALEH M, GORDON L, LOBUGLIO AF et al.Treatment of patients with low-grade B-celllymphoma with the combination of chimericanti CD20 monoclonal antibody and CHOPchemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 268-276.

45. LÓPEZ-JIMÉNEZ J. Profilaxis en situacionesespeciales. En: López-Jiménez J, De laCámara R (Eds). Profilaxis y tratamiento dela infección en el pacienteoncohematológico. Ed Drug Farma 2004,Madrid: 55-64.

46. BERENGUER J. Complicaciones infecciosas enlos pacientes no neutropénicos.Haematologica 2002; 87 (Suppl 1): 221-226.

47. HARGREAVES RM, LEA JR, GRIFFITHS H, FAUX JA,HOLT J, REID C et al. Immunological factorsand risk of infections in plateau phasemyeloma. J Clin Pathol 1995; 48: 260-266.

48. The UK Myeloma Forum Guidelines WorkingGroup. Diagnosis and management ofmultiple myeloma. Br J Haematol 2001; 115:522-540.

49. KYLE RA. Maintenance Therapy andsupportive care for patientes with multiplemyeloma. Sem Oncol 1999; 26 (Suppl 13): 35-42.

50. CHAPEL HM, LEE M, HARGREAVES HM, PAMPHILON

DH, PRENTICE AG. Randomized trial ofintravenous immunoglobulin as prophilaxisagainst infection in plateau-phase myelomapatients. Lancet 1994; 343: 1059-1063.

51. DÍAZ-MEDIAVILLA J. Infección en síndromeslinfoproliferativos crónicos tratados conquimioterapia. En: López-Jiménez J, De laCámara R (Eds). Profilaxis y tratamiento dela infección en el pacienteoncohematológico. Ed Drug Farma 2004,Madrid: 133-139.

52. WILLIAMS DN, KAUR B. Postesplenectomycare. Strategies to decrease the risk ofinfection. Postgrad Med J 1996; 100: 195-198.

53. ESCUDERO A, FERNÁNDEZ-RAÑADA JM. Profilaxis ytratamiento de la infección en el huéspedinmunocomprometido. En: Fernández-Rañada JM (Ed). Terapia enOncohematología. Harcourt Brace 1998,Madrid: 343-387.

54. DE LA CÁMARA R. Vacunaciones. En: López-Jiménez J, De la Cámara R (Eds). Profilaxis ytratamiento de la infección en el pacienteoncohematológico. Ed Drug Farma 2004,Madrid: 65-75.

55. SALONEN J, NIKOSKELAINEN J. Lethal infectionsin patients with haematological

M.C. Mateos et al


malignancies. Eur J Haematol 1993; 51: 102-108.

56. O’BRIEN S. Managing infections associatedwith purine analogs and monoclonalantibodies. Haematology 2003: 458-472.

57. ROZMAN C, MONTSERRAT E, VINOLAS N. Serumimmunoglobulins in B-chronic lymphocyticleukemia. Natural history and prognosticsignificance, Cancer 1988; 61: 279-283.

58. HENSEL M, KORNACKER M, YAMMENI S, EGERER G,HO A. Disease activity and pretreatmentrather than hypogammaglobulinemia aremajor risk factors for infectiouscomplications in patientes with chroniclymphatica leukaemia. Br J Haematol 2003;122: 600-606.

59. ANAISSIE EJ, KONTOYIANNIS DP, O’BRIEN S,KANTARJIAN H, ROBERTSON L, LERNER S et al.

Infections in patientes with chroniclymphocytic leukemia treated withfludarabine. Ann Intern Med 1998; 129: 559-566.

60. O´BRIEN SM, KANTARJIAN HM, THOMAS DA,CORTES J, GILES FJ, WIERDA WG et al.Alemtuzumab as treatment for residualdisease after chemotherapy in patients withchronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003;98: 2657-2663.

61. STUCK AE, MINDER CE, FREY FJ. Risk ofinfectious complications in patients withglucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989; 11:954-963.

62. SAMONIS G, KONTOYANNIS DP, O’BRIEN S,KANTARJIAN H, ROBERTSON L, LERNER S et al.Infectious complications of purine analogtherapy. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 409-413.



revisiones infecciones en pacientes …scielo.isciii.es/pdf/asisna/v28n1/revision2.pdf · celular y...

Documents