efectos del crecimiento intrauterino retardado sobre la

Primer Congreso Virtual de Ciencias Morfológicas.

Primera Jornada Científica de la Cátedra Santiago Ramón y Cajal

1

001 Efectos del Crecimiento Intrauterino Retardado

sobre la respuesta inmune en ratas de la línea Wistar

Autores:

Liudmila Montano Rodríguez1, Mayder Martínez López2, Liana Yanet Rojas

Rodríguez3, Mireyis Meriño Martínez4, María Ofelia Barber Fox5

1 Profesora Asistente, 2 Profesora Auxiliar, 3 Profesora Asistente, 4 Profesora Asistente, 5 Profesora Titular y consultante, Facultad de Ciencias Médicas Dr., Enrique Cabrera, La Habana Cuba. [email protected]

RESUMEN

El crecimiento intrauterino retardado (CIUR) constituye una de las principales

causas de morbimortalidad en recién nacidos y lactantes. Se realizó un estudio

analítico experimental en el Departamento de Embriología del ICBP Victoria de

Girón, en el período comprendido de septiembre 2009 a mayo 2010. Tuvo como

objetivo identificar alguna de las características morfométricas del timo y

determinar el valor de inmunoglobulina G en un grupo de ratas de la línea Wistar

recién nacidas normales (control) y otro con CIUR inducido (experimental),

obtenidas por un proceso quirúrgico el día 16 de la gestación. En todos los casos

se determinó el ciclo estral y el parto fue fisiológico, manteniendo a las madres de

ambos grupos bajo las mismas condiciones. Se seleccionaron 10 crías al azar de

cada grupo tomándoseles muestra de sangre a los quince días de nacidas y se

procedió a extraer el timo que fue pesado y medido. Las variables estudiadas

fueron el peso, talla, diámetros craneanos, determinación del valor de

inmunoglobulina G y peso del timo. Se calculó la media, desviación y error

estándar, frecuencias absolutas y relativas por SPSS versión 13.0. Se utilizó la

prueba de T de students pareada para la comparación de los dos grupos con nivel

de significación de 5%. Los valores de dichas variables fueron menores en el grupo

experimental. Concluimos que la respuesta inmune deficiente, expresada por una

disminución de la inmunoglobulina G, así como el poco desarrollo del timo,

demostró tener una relación directa con el CIUR.



2

PALABRAS CLAVE: [Crecimiento Intrauterino Retardado, repuesta inmune,

inmunoglobulina, timo.]

INTRODUCCIÓN

El Crecimiento Intrauterino Retardado (CIUR) se ha ido incrementando en los

últimos años 1, 2.

La repercusión de esta entidad ha sido ampliamente estudiada 3, 4. Sin embargo,

sus efectos sobre el sistema inmune han sido poco estudiados en especial con

relación al nivel de inmunoglobulina G.

Son varios los factores que contribuyen a que el feto se desarrolle normal y con

adecuada velocidad del crecimiento, si alguno de estos falla es posible que se

produzca un CIUR, lo que puede anticipar una evolución intraparto complicada y

no adaptación pulmonar, metabólica e inmunológica en la vida postnatal 5, 6.

La literatura revisada no expone antecedentes de haber evaluado la respuesta

inmune en modelos experimentales con CIUR a partir de los valores de

inmunoglobulinas y el estudio morfométrico del timo. No obstante se han realizado

estudios en modelos similares con relación a la respuesta inmunológica, un

ejemplo de ello lo constituye el trabajo de Selva Silva con la vacuna Heberbiovac

(HB) que específicamente investiga el grado de inmunogenicidad hacia la misma,

catalogándolas como hipo o híper respondedoras 5. Otros investigadores han

analizado la transferencia materno fetal de anticuerpos anti hepatitis B en ratas y

sus crías con CIUR 6.

Actualmente existe una gran variabilidad en cuanto a la incidencia de CIUR y se

utiliza preferentemente el término de bajo peso al nacer. Los países que muestran

mayor incidencia son los del continente africano, los cuales exponen cifras entre

un 34% y un 73% con un peso inferior a los 2.500g al nacer y una edad

gestacional superior a las 34 semanas. Otros reportes estadísticos muestran

valores elevados en la India donde los bajo peso al nacer, entre un 67.2-81.1%,

se corresponden con CIUR 7,8.

Datos referidos por distintos centros de España, sobre bajo peso al nacer, exponen

cifras que oscilan entre 5 y 7%, sin distinción entre pre término y CIUR, evidencian



3

una tendencia al aumento en los últimos años. Entre las causas comunes en las

madres de los niños con bajo peso al nacer se destacan la edad inferior a los 20

años y el hábito de fumar 9, 10.

Teniendo en cuenta la importancia de este problema de salud acorde a los

indicadores de morbimortalidad que le acompañan, y su impacto social en los

países subdesarrollados específicamente en el nuestro, donde se trabaja

arduamente con el objetivo de disminuir su incidencia, se motivó la realización de

este trabajo. Además el escaso conocimiento relativo al efecto que genera el CIUR

sobre la respuesta inmunológica fue otra interrogante que instó a desarrollar el

mismo. Los resultados de la presente investigación contribuirán a conocer mejor

esta entidad, lo cual permitirá profundizar en el conocimiento de la respuesta

inmune en ratas con CIUR, de manera que los resultados sirvan de referencia para

futuros estudios con productos capaces de modificar la respuesta inmunológica, de

lo anterior derivó la siguiente interrogante:

¿Cuál es el comportamiento de alguna de las variables de la respuesta inmune en

ratas crías con retardo del crecimiento intrauterino?

Hipótesis

La variable inmunológica IgG debe comportarse con nivel inferior, así como un

menor desarrollo antropométrico del Timo; en las ratas crías con retardo del

crecimiento intrauterino.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio analítico experimental en el Departamento de Embriología de

la Facultad de Ciencias Médicas de le Habana Girón- Playa, durante el período

comprendido entre septiembre de 2009 hasta mayo de 2010. Se utilizaron ratas

Wistar albinas, que fueron suministradas por el Bioterio de dicha institución y eran

procedentes del Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio

(CENPALAB), se estudiaron las crías de dichas ratas.

Selección de la muestra

Se utilizaron 5 ratas hembras vírgenes de doce semanas de nacidas y peso entre



4

150 y 180 gr, consanguíneas lo que garantiza que la respuesta obtenida sea

homogénea por tener más del 95 % de sus pares alelos idénticos, una de ellas

destinada al adiestramiento del investigador, además 2 ratas macho adultas con

un peso entre 200 -250 gr.

Los animales se mantuvieron en jaulas polipropileno (T4) con agua y comida ad

libitum (suministrada por el proveedor antes mencionado), con escaso ruido,

manteniendo el ciclo luz - oscuridad en el horario de 8:00am-8:00pm,

temperatura y humedad en óptimas condiciones. Se determinó diariamente la fase

del ciclo estral de cada rata hembra mediante la realización de lavado vaginal con

suero fisiológico y la observación del frotis en el microscopio óptico. Cuando este

procedimiento indicó que la rata se encontraba en estro se procedió a realizar el

apareamiento en horas de la tarde a razón de una hembra por macho. Al día

siguiente en horas bien tempranas en la mañana se comprobó la cópula mediante

lavado vaginal con suero fisiológico, tomándose la presencia de espermatozoides

en la lámina como día cero de la gestación .

Con las ratas gestadas se formaron dos grupos al azar. El primero se denominó

grupo control, constituido por dos madres las cuales se mantuvieron en cajas

independientes con libre acceso a agua y comida durante toda la gestación. El

segundo, constituido por dos animales a los que se les practicó una intervención

quirúrgica el día 16 de la gestación, siguiendo el modelo descrito por Alfonso y

colaboradores24.

El parto se produjo de forma fisiológica en ambos grupos y se le dejó a cada

madre 5 crías para mantener la homogeneidad. Con las crías obtenidas se

formaron dos grupos, uno con 10 recién nacidos normales (Grupo control) y otro

con 10 crías con CIUR (Grupo experimental), las crías se mantuvieron junto a su

madre con lactancia ininterrumpida hasta el día 15 de vida postnatal.

Variables antropométricas.

Estas variables fueron medidas en las primeras 12 horas de nacidas y a los 15

días.

Peso: Se utilizó una balanza digital marca YAMATO con sensibilidad de 0.01g.



5

Talla: Para esta se colocaron las ratas extendidas sobre un papel milimetrado. Los

puntos de referencia fueron el hocico y el extremo de la cola, expresándose el

resultado en mm.

Diámetro Craneano Biparietal ((DBP))::: Se determinó colocando el Pie de Rey sobre un plano imaginario y paralelo al borde superior de las orejas. Los resultados se expresaron en milímetros ((mm))..

Diámetro craneano anteroposterior (DAP): Se colocó el pie de rey desde la

cresta supranasal hasta el borde superior del agujero occipital expresándose el

resultado en mm.

Variable Inmunológica:

En el día 15 de vida postnatal se procedió a la extracción de muestra sanguínea.

La vía utilizada para la extracción fue seno retro orbitario, con un capilar

heparinizado depositándose en un vial de 2 ml. La muestra se incubó a 37º C

durante una hora hasta su coagulación y una vez retraído el coágulo se centrifugó

durante 3 minutos a 2500 rpm y se decantó el suero. Los sueros se conservaron a

-20º C hasta su estudio, que fue realizado en un equipo por método cuantitativo

espectrofotómetro automatizado marca Hitachi previamente calibrada y bajo

control. El reactivo usado fue Futura Cist de producción italiana.

Variable morfométrica del Timo

Luego de la extracción de sangre a las crías se matan con una sobredosis de éter

por inhalación y a través de una incisión abdominal se extrajo el timo siguiendo el

reporte de Zumeta Duvé 25 el que fue pesado en una balanza digital marca

YAMATO con 0.01 gr. de sensibilidad.

Operacionalización de variables



6

Variable Tipo de Variable Definición

Peso Continua

Dependiente

Medida antropométrica.

Talla Continua

Dependiente

Medida antropométrica tomada desde el

hocico y el extremo de la cola,

expresándose en mm.

DBP Continua

Dependiente

Medida antropométrica tomada sobre un plano imaginario y paralelo al borde superior de las orejas. Los resultados se expresaron en milímetros ((mm))..

DAP Continua

Dependiente

Medida antropométrica, desde la cresta

supranasal hasta el borde superior del

agujero occipital expresándose el

resultado en mm.

IgG

Continua

Dependiente

Variable inmunológica. Sustancia

producida por el organismo en respuesta

a un antígeno.



7

Peso timo Continua

Dependiente

Variable morfométrica del órgano.

Aspectos éticos en el trabajo con animales de laboratorio

-Reducción: Se trabajó con un número de animales reducido.

-Manipulación: Fueron manipulados por un personal capacitado.

-Ambiente: Permanecieron en un medio adecuado con óptima temperatura,

ventilación, nivel de humedad e iluminación.

-Intervenciones: En la presente investigación no se les administró placebo pero

se tuvieron extremos cuidados al realizar la intervención quirúrgica. Eutanasia: El

método utilizado para eliminar los animales al terminar la investigación fue

inhalación de éter (considerado método indirecto por sobredosis).

Análisis Estadístico

Las variables que se tomaron para el análisis estadístico fueron:

Variables dependientes continuas: Peso corporal, talla corporal, peso del timo,

nivel de IgG. Este análisis se inició con la confección de una base de datos en

Excel 2003. El cual incluyó el cálculo de los estadígrafos descriptivos: Media,

Desviación Estándar y errores para la desviación estándar. Se calcularon intervalos

de confianza para las diferencias de medias entre grupos independientes: CIUR y

normo peso con respecto a las variables inmunológicas. Los resultados se

plasmaron en tablas y gráficos.

Todo el análisis estadístico fue realizado utilizando el paquete estadístico SPSS.

Versión 13.0.



8

Para las variables peso, talla y diámetros craneanos se realizó la prueba de t de

students pareada.

La información resumida se presentó en tablas y gráficos para su mejor análisis y

comprensión. Se arribó a conclusiones y se emitieron recomendaciones a partir del

análisis y discusión de los resultado obtenidos.

RESULTADOS

En las tablas I, II, III, IV se muestra el comportamiento de las variables peso,

talla y diámetros craneanos (biparietal y antero posterior) donde la media del

grupo experimental es menor tanto al nacimiento como a los quince días con

respecto al grupo control con diferencia significativa.

Tabla I: Distribución de la variable peso en las ratas estudiadas. Universidad de

Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".

Peso

Grupo Control

Grupo Experimental

Media D. E Media D. E

Nacimiento 6,500 0,454 3,770 0,627

15 días 8,600 0,434 5,354 0,700

p= 0.00 n ═ 10



9

Tabla II: Comportamiento de la talla en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".

Talla total

Grupo Control Grupo Experimental


Nacimiento 68,90 6,122 43,50 5,301

15 días 69,60 6,59 44,80 4,362

p= 0.00 n ═ 10



10

Tabla III: Distribución de los diámetros biparietal y antero posterior al nacimiento en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".

Diámetros

(nacimiento)

Grupo control Grupo Experimental


Biparietal 1,160 ,0516 ,680 ,2394

Antero posterior 1,160 ,0699 ,690 ,2331

p= 0.00 n ═ 10



11

Tabla IV: Comportamiento de las variables diámetros biparietal y antero posterior en las crías estudiadas a los 15 días de nacidas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón Playa".

Diámetros

(15 días )

Grupo control Grupo Experimental


Biparietal 1,190 ,0536 ,690 ,2395

Antero posterior 1,190 ,0700 ,695 ,2336

p=0,00 n ═ 10



12

El peso del timo se observan en la tabla V, mostrando que los valores de ambos

son mayores en el grupo control con diferencia significativa.

Tabla V: Distribución del peso del timo en las ratas estudiadas. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón - Playa".

Timo



Peso 1,2300 ,43218 ,5010 ,30039

p=0,00 n ═ 10

En la tabla VI se recogen el valor de la inmunoglobulina (IgG) y la misma muestra

que éstos son menores en el grupo experimental con respecto al control y con

diferencia significativa entre ambos grupos.



13

Tabla VI: Comportamiento de la variable inmunoglobulinas de las ratas estudiadas.

Universidad de Ciencias Médicas de la Habana " Girón - Playa".

Inmunoglobulina

(Ig)



IgG 3,4000 ,03590 2,5090 ,46047

p=0,00 n ═ 10

DISCUSIÓN

Las crías estudiadas, mostraron un desarrollo ponderal que en el momento del

nacimiento estuvo en correspondencia con las características de cada uno de los

grupos y el mismo se mantuvo durante todo el tiempo que duró la investigación,

es decir; las variables peso, talla total y diámetros craneanos biparietal y antero

posterior mostraron valores inferiores en las crías de ratas del grupo experimental

al nacimiento y a los quince días con respecto al grupo control.

La disminución del flujo sanguíneo en los últimos días de la gestación provoca en

el momento del nacimiento una disminución severa de las variables peso, talla, y

diámetros craneanos en los fetos del grupo experimental con respecto al grupo

control, lo cual es el resultado del daño causado por la disminución ostensible en el

aporte de nutrientes y oxígeno a que se expone el feto en estas etapas finales 26,

27. Estos resultados son similares a los expuestos por otros investigadores que han

utilizado este modelo como es el caso de Tomé 22 Cruz Álvarez 29 y Selva Silva 5

los cuales coinciden además con reportes internacionales revisados.



14

Aunque es importante destacar que el modelo obtenido en nuestra investigación

no reporta valores con grado de significación como en el caso de las realizadas por

los autores mencionados anteriormente, pero es reconocido que se ajusta al

modelo de CIUR.

La literatura expone que en las crías de ratas que nacen con CIUR una vez que se

restablecen las condiciones normales de nutrición al mantener lactancia adecuada

se produce un fenómeno de recuperación ponderal que comienza a finales de la

primera semana postnatal, provocando que las crías experimentales tengan en el

momento del destete un peso y una talla que incluso puede superar a la del grupo

control. En el caso de los diámetros craneanos no resulta tan evidente pero

también existe recuperación 28, 29, 30. Este fenómeno ha sido observado en las

investigaciones anteriores realizadas en nuestro laboratorio, utilizando modelos

experimentales quirúrgicos o de restricción de alimentos.

Esto ocurre fundamentalmente por la acumulación de grasa, agua y en última

instancia por la síntesis de proteínas, por tanto, al restablecerse las condiciones

adecuadas de nutrición que brindan aporte de sustratos, se favorece la

acumulación de tejido graso y conlleva a un aumento de peso. Reportes existentes

avalan estos resultado 30,31.

En esta investigación se constata, que a los quince días de nacidas las crías del

grupo experimental presentaban disminución del peso y la talla con relación al

grupo control. Estos resultados no coinciden con otros resultados reportados en la

literatura Cruz Álvarez 30 lo que puede estar en relación con inestabilidad en la

cantidad y calidad del pienso suministrado a las madres durante la lactancia.

El crecimiento de los diámetros se produce a expensas del crecimiento del encéfalo

fundamentalmente, son varios los reportes que plantean que en el CIUR el

desarrollo del encéfalo se afecta severamente 30, 32. Estos reportes sustentan los

hallazgos encontrados en la presente investigación donde las crías del grupo

experimental presentaron valores inferiores con relación a las del grupo control

tanto al nacimiento como en el momento en que se efectuó el destete.



15

Matos A 6 plantea, que un retardo del crecimiento intrauterino en ratas provoca

disminución del número de células T circulantes y de la respuesta linfocitaria. Lo

cual puede estar en relación con alteraciones durante la formación del timo.

El timo es un órgano central del sistema inmune, desde el punto de vista funcional

durante la formación del órgano, la acción de varias hormonas tímicas hace que el

timo instruya a los precursores tímicos que migran hacia su interior para que se

conviertan en linfocitos T, los cuales lo abandonan y van a órganos linfoides,

actuando como mediadores de la inmunidad celular 18, 33.

Su crecimiento y desarrollo continúa después del nacimiento hasta la pubertad. En

el niño pequeño ocupa un espacio en el tórax situado detrás del esternón y por

delante del pericardio y grandes vasos, siendo esta la misma localización para

ratas 34.

Al realizar la evaluación del timo se evidencia que el grupo experimental muestra

valores inferiores del peso con respecto al grupo control, datos que se

corresponden con los resultados obtenidos en las variables antropométricas y que

se recogen en las tablas I, II, III, IV ya que el peso del órgano se obtiene teniendo

en cuenta el peso corporal de cada rata, es decir, existe relación entre ambos.

Estos resultados coinciden con estudios que plantean que el CIUR provoca

alteraciones intensas en el proceso de desarrollo y maduración de órganos 29, 35,

aunque no se ha encontrado en la literatura revisada estudios similares al que se

discute, los resultados se sustentan en lo expuesto anteriormente.

Evidencias recientes demuestran que la función inmunológica en niños con CIUR

puede estar disminuida en forma similar a la observada en niños mayores con

desnutrición postnatal 5, 36, 37, existen estudios en humanos que plantean que el

nivel de inmunoglobulina G es inferior en niños con crecimiento intrauterino

retardado que en aquellos que no lo padecieron38, 39. Sin embargo, no se encontró

ningún estudio en el que se hayan medido los niveles de inmunoglobulina

utilizando animales de laboratorio.



16

Los resultados obtenidos muestran cifras inferiores de IgG, en las crías del grupo

experimental con respecto a las del grupo control, lo que pudiera ser consecuencia

de una maduración insuficiente del sistema inmune en estos animales que son

portadores de un retardo en el crecimiento intrauterino.

La respuesta inmune es llevada a cabo por células y por los productos elaborados

por estas, denominados anticuerpos, que se producen y maduran en los órganos

centrales y periféricos del sistema inmune en respuesta a un determinado

estímulo. Estos anticuerpos pertenecen a un grupo de proteínas

(inmunoglobulinas) 40, 41. Es un hecho que en el recién nacido la síntesis de

inmunoglobulinas está disminuida por la presencia de células T supresoras y

células B neonatales inmaduras, las células T neonatales también presentan

deficiencias en sus funciones efectoras, como secreción del factor inhibidor de la

migración y de interferón 5.

La IgG es la más abundante en líquidos corporales internos, particularmente

extravascular donde combate a los microorganismos 42, 43, 44.

En la literatura revisada no se recogen antecedentes de que se halla medido los

valores de esta inmunoglobulina en animales de laboratorio. Ello puede estar

relacionado con lo difícil que resulta la extracción y obtención de la cantidad de

sangre necesaria para ser procesada en esta etapa y lo limitado de los recursos

(reactivo) necesarios para la realización del mismo. Los hallazgos obtenidos

pueden estar relacionados con la inmadurez de la médula ósea en relación con el

CIUR. Sustentados en reportes obtenidos en relación con la inmadurez orgánica

que se produce en el CIUR 45, 46.

CONCLUSIONES

- La reducción del flujo sanguíneo en la última semana de la gestación, provoca crecimiento

intrauterino retardado.

- En el biomodelo estudiado la respuesta inmune humoral, dada por los valores de

IgG está disminuida.

- La disminución del peso del timo parece ser un indicativo de poco desarrollo de

este órgano, lo que pudiera coadyuvar a una deficiente respuesta inmune en el



17

biomodelo de crecimiento intrauterino retardado, en ratas.]

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