dm2 incretinas

Diabetes tipo 2:Tratamiento con incretinas

Adela Rovira LoscosJefe del Servicio de Endocrinología y NutriciónInstituto de Investigaciones Sanitariasde la Fundación Jiménez Díaz. Madrid 3,8 CRÉDITOS

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Diabetes tipo 2: Tratamiento con incretinas

SISTEMA INCRETINA: NUEVOS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTODE LA DIABETES MELLITUS..................................................................................................... 5

GLP-1: FISIOLOGÍA Y ACCIONES ............................................................................................ 7● Acciones..................................................................................................................... 8● Bibliografía ............................................................................................................... 10● Puntos clave ....................................................................................................... 13

GLP-1 EN LA DIABETES MELLITUS........................................................................................ 14● Secreción de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 ....................... 14● Actividad insulinotrópica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2.. 14● Otros efectos del GLP-1 en la diabetes..................................................... 15● Bibliografía ............................................................................................................... 16● Puntos clave ....................................................................................................... 16

IMPORTANCIA DE LA OBESIDAD/SOBREPESO EN EL TRATAMIENTODE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2....................................................................................... 17

● Obesidad en la fisiopatología de la diabetes ...................................... 18● Relación del tratamiento de la obesidad con la diabetes .............. 18● Relación del tratamiento de la diabetes con la obesidad .............. 19● Bibliografía ............................................................................................................... 20● Puntos clave ....................................................................................................... 21

IMPORTANCIA DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETESMELLITUS TIPO 2 ...................................................................................................................... 22

● Clasificación de la hipoglucemia en la diabetes mellitus ............... 22● Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes

mellitus tipo 2 ........................................................................................................ 22● Relación entre grado de control glucémico e hipoglucemia ......... 23● Factores que pueden predisponer al desarrollo

de hipoglucemia .................................................................................................... 24● Bibliografía ............................................................................................................... 24● Puntos clave ....................................................................................................... 25

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON ANÁLOGOSDEL GLP-1.................................................................................................................................... 26

● Exenatida................................................................................................................... 27● Liraglutida.................................................................................................................. 27

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● Bibliografía ............................................................................................................... 28● Puntos clave ....................................................................................................... 29

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON INHIBIDORESDE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA- 4............................................................................................ 30

● Efectos de los inhibidores de DPP-4............................................................ 30● Indicaciones ............................................................................................................. 31● Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4................................. 33● Bibliografía ............................................................................................................... 33● Puntos clave ....................................................................................................... 34

ALGORITMOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: UBICACIÓN DELAS INCRETINAS........................................................................................................................ 35

● Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Styudy of Diabetes) ............................... 35

● Guía NICE (National Institute for Health and ClinicalExcellence)................................................................................................................. 36

● Guía de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos(ACE)............................................................................................................................ 36

● Guía de práctica clínica de la Asociación Canadiensede Diabetes (CDA) 2008.................................................................................. 36

● Guía Global para la Diabetes tipo 2 de la FederaciónInternacional de Diabetes (IDF) ...................................................................... 37

● Guía del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus enAtención Primaria (GEDAPS)........................................................................... 37

● Bibliografía ............................................................................................................... 38● Puntos clave ....................................................................................................... 38

WEBS DE INTERÉS..................................................................................................................... 39

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Desde comienzos de los años 20 del siglo pasado comenzaron a publicar-se los resultados experimentales de la acción hipoglucemiante de la admi-nistración intravenosa de extractos de intestino delgado a animales diabé-

ticos que mantenían reserva funcional pancreática. Este efecto se atribuyó a laexistencia de sustancias en el intestino que aumentaban la secreción de insulina.Estas sustancias se denominaron incretinas, y no ha sido hasta finales del sigloXX que se han podido caracterizar.

Actualmente, se sabe que hay varias hormonas con acción incretina, sien-do las más potentes el glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y el glucose-dependent in-sulinotropic peptide (GIP). Los estudios realizados sobre la vía incretina hanpuesto en evidencia que tienen una menor eficacia en los pacientes con diabe-tes mellitus. Esta menor eficacia se debe a una menor secreción del GLP-1 y auna disminución de la acción del GIP en la diabetes.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 supone un continuo reto parael profesional. Por una parte, nos encontramos con la hipoglucemia como factorlimitante para el uso de ciertos fármacos como las sulfonilureas, glinidas e insuli-na, por otra parte nos enfrentamos con la ganancia de peso que producen cier-tos fármacos hipoglucemiantes como la insulina, las sulfonilureas, las glinidas ylas tiazolidindionas y no podemos olvidar la evidencia de que la mayoría de losfármacos presentan una falta de eficacia hipoglucemiante con el paso del tiem-po. Hemos dejado atrás la escala lenta y sucesiva de tratamientos y hemos pa-sado a un manejo enérgico de la hiperglucemia desde su inicio. Elegimos fár-macos en monoterapia o en combinación con mayor perfil de seguridad yfacilitando el cumplimiento terapéutico.

La importancia que ha adquirido el GLP-1 como tratamiento potencial dela diabetes mellitus tipo 2, ha hecho que en los últimos años se hayan desarro-llado diferentes estrategias para paliar el déficit de esta hormona. En la figura1 se esquematiza la estrategia para potenciar las acciones de GLP-1, bien conpéptidos análogos al GLP-1 que se unen a su receptor o bien aumentando la vi-da media del GLP-1 endógeno. En ambas situaciones se tiene en cuenta la enzi-


Sistema incretina: nuevosfármacos para el tratamientode la diabetes mellitusAdela RoviraServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

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ma DPP-4 que inactiva el GLP-1 en 1-2 minutos. Los análogos del GLP-1 son re-sistentes a la acción de esta enzima y los inhibidores de la enzima actúan direc-tamente sobre ella alargando la vida media del GLP-1 endógeno.

Disponemos ya en nuestra farmacopea de análogos de GLP-1 y de inhibi-dores de DPP-4 y próximamente dispondremos de nuevas moléculas pertenecien-tes a estas familias de hipoglucemiantes. Tenemos evidencia de la eficacia deestos fármacos en la diabetes tipo 2 con una reducción de la HbA1c entre 0,5y 1,5% según se empleen en monoterapia o combinados y según el grado dehiperglucemia de partida.

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Figura 1. Estrategias que inducen una activación de los efectos del GLP-1. GLP-1 R: receptor del GLP-1

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GLP-1: Fisiología y accionesElda Castro, Eva Cruces y Ángeles GonzaloServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

El llamado “efecto incretina” surge de estudios realizados en los años 60,en los cuales se pone de manifiesto que la ingesta de glucosa oral generauna respuesta de liberación de insulina mayor que la que se produce tras

la administración intravenosa de glucosa, a pesar de que la glucemia alcanza-da es superior en este segundo caso. Este “efecto incretina” implica que la in-gesta de glucosa estimula la liberación de hormonas incretinas en el intestino yque estas hormonas potencian la secreción de insulina más allá de la producidapor la propia glucosa absorbida.

Se han descrito dos incretinas principales: GLP-1 (glucagon-like peptide) yGIP (glucose-dependent insulinotropic peptide). GPL-1 es una hormona peptídicade 30 aminoácidos, derivada del gen del proglucagón, localizado en el brazolargo del cromosoma 2. Este gen codifica no sólo GLP-1, sino además glucagóny otros péptidos derivados del proglucagón. El glucagón es el principal produc-to de postprocesamiento de la transcripción de proglucagón en el páncreas en-docrino, y GLP-1, GLP-2 y glicentina (enteroglucagón) son los principales produc-tos en las células L enteroendocrinas (1-6).

GLP-1 se expresa principalmente en las células L localizadas en el intestinodistal (íleon y colon), en las células α pancreáticas, así como en varias áreas cere-brales (hipotálamo, hipófisis, núcleos del tracto solitario, núcleos reticulares) (6-15).

Su acción se realiza a través de la estimulación de receptores de membra-na expresados en el tracto gastrointestinal, páncreas endocrino (células α y β),pulmón, riñones, corazón y a nivel cerebral (hipotálamo, núcleo del tracto solita-rio, área postrema) (15-19).

La unión del GLP-1 a su receptor de membrana en la célula β, activa elmonofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a través de la estimulación de la pro-teína G, que a su vez estimula la vía PKA, lo que incrementa la concentraciónintracelular de calcio, desencadenando la liberación de vesículas maduras quecontienen insulina por exocitosis (20-22). Este efecto insulinosecretor es depen-diente de la concentración de glucosa.

Las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP son muy bajas en ayunasy aumentan a los 15-30 minutos de la ingesta, pero sus niveles activos disminu-yen muy rápidamente por la inactivación enzimática realizada por el enzimaDPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), siendo su vida media muy corta. La DPP-4 es unaenzima muy expresada en el organismo, tanto en forma libre como unida amembranas celulares de la mayor parte de los tejidos como el aparato gastroin-

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testinal, hígado, riñones, linfocitos y células endoteliales. La DPP-4 inactiva aGLP-1 y GIP al separar dipéptidos de sus extremos aminos y dando lugar a laformación de péptidos inactivos más cortos (23-27).

ACCIONES (FIGS. 1 Y 2)

Efectos sobre la secreción de insulinaEl GLP-1 estimula la secreción de insulina inducida por la glucosa en res-

puesta a la ingestión de alimentos, tanto en sujetos sanos como en pacientescon diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2). Por debajo de una glucemia de aproxi-madamente 65 mg/dl casi no existe estimulación de insulina por parte del GLP-1 en seres humanos, lo que evita en principio la aparición de hipoglucemias.

También, se ha demostrado que estimula la transcripción del gen de insuli-na y todos los pasos de la biosíntesis de la insulina en las células β aisladas.Tanto GLP-1 como GIP mejoran algunos aspectos de la función de las células β,como se ha demostrado en estudios con animales e in vitro. En seres humanosse ha demostrado que la infusión de GLP-1 o de un análogo de GLP-1 o el trata-miento con inhibidores de la DPP-4, mejora los parámetros de la función de lacélula β y disminuye la proporción entre proinsulina e insulina. In vitro, el GLP-1regula al alza la expresión de genes esenciales para la función de las células β

como el transportador de glucosa 2 (GLUT 2) y la glucocinasa (28-32).

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Estimula la secreción de insulina:

potencia la secreción de insulina inducida por la glucosa

estimula todos los pasos de la biosíntesis de insulina

regula positivamente la expresión del gen de insulina

regula positivamente la expresión de genes implicados

en la funció n de la célula beta (GLUT2, glucokinasa..)

Aumenta la masa de las células Beta:

induce mitosis promueve la diferenciación

de células ductales progenitoras a células beta

inhibe la apoptosis de células beta

Mejora la sensibilidad a la insulina Regula la secreción de glucagón

Aumenta la utilización de la glucosa

GLP-1

Disminuye la ingesta de alimento

Enlentece el vaciamiento gástrico

Estimula la secreción de insulina:

potencia la secreción de insulina inducida por la glucosa

estimula todos los pasos de la biosíntesis de insulina

regula positivamente la expresión del gen de insulina

regula positivamente la expresión de genes implicados

en la funció n de la célula beta (GLUT2, glucokinasa..)

Aumenta la masa de las células Beta:

induce mitosis promueve la diferenciación

de células ductales progenitoras a células beta

inhibe la apoptosis de células beta

Mejora la sensibilidad a la insulina Regula la secreción de glucagón

Aumenta la utilización de la glucosa

GLP-1

Disminuye la ingesta de alimento

Enlentece el vaciamiento gástrico

Figura 1. Efectos pleiotrópicos del GLP-1.

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Efectos sobre la secreción de glucagónEl GLP-1 es capaz de suprimir la secreción de glucagón tras la ingesta, tanto

en sujetos sanos como en pacientes con DM tipo 2. Este efecto es glucosa depen-diente, por lo que es poco probable que altere el efecto contrarregulador del gluca-gón en respuesta a la hipoglucemia. El efecto inhibitorio es probablemente media-do indirectamente por vía de la liberación de la insulina y vía de la secreción de lasomatostatina. Sin embargo, un efecto directo de GLP-1 no se excluye por comple-to, ya que los receptores del GLP-1 se expresan en las células α del páncreas. Elefecto inhibitorio sobre la secreción de glucagón, parece representar un mecanismoimportante para la regulación de los niveles elevados de glucosa en sangre (32-35).

Efectos tróficos y protectores sobre la célula βEl GLP-1 ejerce un efecto trófico sobre la masa β celular pancreática. Estimu-

la la proliferación y neogénesis de células β en el conducto pancreático humano,si bien el mecanismo por el cual se produce no es bien conocido. El GLP-1 inhibela muerte programada (apoptosis) de las células β en roedores e in vitro. El GIPestimula la proliferación y supervivencia de las células β en roedores e in vitro.Aún no se dispone de datos clínicos en seres humanos que demuestren efectos delas incretinas sobre la proliferación y supervivencia de las células β (36-41).

Efecto sobre el tracto gastrointestinalGLP-1 ejerce efectos inhibitorios sobre la secreción y la motilidad gastroin-

testinal, especialmente sobre el vaciado gástrico. La administración de GLP-1, adosis fisiológicas en voluntarios sanos, produjo un enlentecimiento del vaciadogástrico y de la absorción de la glucosa dosis dependiente, con la consiguientereducción de la concentración de glucosa plasmática postprandial (42, 43).


Figura 2. Las incretinas desempeñan un papel clave en la regulación de la glucosa en el periodo postprandial.

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Efecto sobre la ingesta de alimentos El GLP-1 reduce la ingesta calórica y aumenta la saciedad; estos efectos

están relacionados probablemente con mecanismos centrales. Esto se ha demos-trado en sujetos normales, obesos y en pacientes con DM tipo 2 (44-46).

Efectos sobre el corazónEn células cardiacas como cardiomiocitos, células del endocardio, células

del endotelio microvascular y células del músculo coronario se expresan recepto-res para GLP-1. El GLP-1 puede mejorar la disfunción endotelial en pacientes conDM tipo 2 con enfermedad coronaria estable. Además, ejerce un efecto protectordirecto sobre la isquemia miocárdica, mejorando la fracción de eyección del ven-trículo izquierdo en ratones sometidos a reperfusión isquémica (47, 48).

Otros efectosEl GLP-1 puede controlar la resorción ósea. Se ha descrito que el GIP pue-

de tener un efecto importante en la regulación del remodelamiento óseo, si bienla importancia de estos hallazgos en humanos no está clara (49).

El GLP-1 es un potente estimulador de la secreción de somatostatina de is-lotes aislados humanos. Este efecto es independiente de las concentraciones deglucosa (4, 32).

Otras acciones relacionadas con la homeostasis de la glucosa han sido:abolir el aumento de triglicéridos plasmáticos postprandiales, suprimir el aumen-to relacionado con la comida y el ayuno de ácidos grasos no esterificados ensujetos normales y en pacientes con DM tipo 2 (50).

Se han detectado receptores de GLP-1 en múltiples células del sistema in-mune (48).

En la pasada década, algunos estudios en ratas sugieren que GLP-1 puedeser protector tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso periférico,previniendo la degeneración neuronal y disminuyendo los déficit funcionales (4).

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Puntos Clave● El GLP-1 es una hormona pleiotrópica con acciones sobre la secreción de

insulina y glucagón, el vaciamiento gástrico y núcleos hipotalámicos pro-duciendo saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos.

● El GLP-1 parece preservar la masa de células beta del islote pancreático,favorece la neogénesis de células beta y disminuye su apoptosis.

● La secreción de insulina inducida por GLP-1 es dependiente de glucosa yno se produce con glucemias menores de 65 mg/dl

● La inhibición de la secreción de glucagón producida por GLP-1 es glucosadependiente y no se produce con niveles bajos de glucosa.












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GLP-1 en la diabetes mellitusCristina Martín y Alicia EstrellaServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Las incretinas son unas hormonas producidas en el tracto gastrointestinal queparticipan en el control glucémico. Dichas hormonas aumentan tras la inges-ta de alimentos y estimulan la secreción de insulina (1). La primera incretina

identificada fue el polipéptido insulinotropo glucosa dependiente o GIP sintetiza-do por las células K del intestino delgado proximal (2). La segunda incretinaidentificada fue el péptido similar al glucagón o GLP-1 producido por las célulasL enteroendocrinas del íleon distal y el colon (3,4).

En la diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) se ha descrito una reducción sig-nificativa del efecto incretina (5-7). En los individuos sanos, el GLP-1 y el GIP sonresponsables del 50-70% de la respuesta insulínica postprandial, mientras queen los pacientes con DM tipo 2 esta contribución puede ser menor del 20% (7).Las razones todavía deben estudiarse mejor pero este hecho ha dado pie a es-pecular si los defectos en la secreción o acción de GIP y GLP-1 pueden ser enparte responsables del desarrollo de la DM tipo 2 (6,8).

Secreción de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 Varios estudios han señalado que existe una disminución de los niveles pos-

tprandiales de GLP-1 en los paciente con DM tipo 2 (6,9,10). Este defecto ocurre só-lo en el periodo postprandial tardío (2-3 horas), mientras que los niveles en el perio-do postprandial inmediato son normales (6,7,10). Otros estudios, en cambio, no hanencontrado defectos en su secreción (11). Globalmente se considera que existe unareducción moderada de los niveles de GLP-1 en pacientes con DM tipo 2 (6,7).

Actividad insulinotrópica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 La secreción de insulina estimulada por GLP-1 está bastante preservada en

los pacientes con DM tipo 2, a diferencia de lo que ocurre con la actividad deGIP que está reducida en la diabetes (8, 10, 12). Sin embargo, se ha visto que elefecto insulinotrópico del GLP-1 sí se ve afectado por los niveles de glucemia, detal modo que en condiciones de hiperglucemia este efecto se reduce hasta en un26% (6, 10). Asimismo, el aumento agudo de la glucemia puede interrumpir par-cialmente el desarrollo del efecto incretina (7). A pesar de este hecho, está claroque la administración intravenosa de GLP-1 normaliza la hiperglucemia de lospacientes con DM tipo 2 y esto ha llevado a su uso en el tratamiento farmacoló-gico de la enfermedad (7).

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La disminución del efecto incretina también se ha visto en pacientes conotros tipos de diabetes como la DM secundaria a pancreatitis crónica, DM tipo1 de reciente diagnóstico, DM tipo LADA y DM tipo MODY 3 (8,13). El defectoprincipal, también en estos casos, está en el GIP (13).

Otros efectos del GLP-1 en la diabetesCabe destacar la inhibición que produce el GLP-1 sobre la secreción de

glucagón al actuar de forma inhibitoria sobre las células α. Este efecto está pre-servado tanto en la DM tipo 2 como en la DM tipo 1. La administración delGLP-1 en pacientes diabéticos tiene un claro efecto inhibitorio sobre las célulasα pero se desconoce si las células alfa expresan receptores de GLP-1 y si la in-hibición ocurre de otra forma (14). Los otros efectos del GLP-1, como inhibiciónde la motilidad gástrica, retraso del vaciamiento gástrico, disminución del tránsi-to en el intestino delgado, inhibición de la secreción ácida y los efectos sobre laingesta alimentaria también están preservados en la DM (3,6).

En base a estudios in vitro se ha propuesto además que el GLP-1 es capazde preservar la función y masa de células beta, debido a que estimula la proli-feración y replicación de la célula β y a su efecto antiapoptótico sobre las mis-mas (3, 4). Sin embargo, esto todavía no ha sido probado en humanos.

Como se dijo anteriormente, la disminución global del efecto incretina enlos pacientes con DM ha llevado a varios grupos a preguntarse si esta disminu-ción predispone al desarrollo de DM tipo 2. La respuesta más probable es queno. En apoyo de esta respuesta están los datos obtenidos de pacientes con granprobabilidad de desarrollar DM tipo 2, como son los familiares de primer gradoy las mujeres con diabetes gestacional pasada, en los que el efecto incretina es-tá totalmente preservado (7,10). La disminución del efecto incretina en la DM ti-po 2 podría deberse a varios factores, entre ellos a una disminución en la capa-cidad máxima de secreción de insulina inducida por la disfunción de la célula βo a la subregulación del receptor de GIP que ocasiona la hiperglucemia (7).

Por lo tanto, la reducción del efecto incretina en los pacientes con diabe-tes parece ser más bien un epifenómeno de la hiperglucemia crónica, indepen-diente de defectos primarios en las incretinas, y no la causa de la diabetes (6,7).


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Puntos Clave● El efecto incretina está reducido en la diabetes mellitus

● Las acciones del GLP-1 están conservadas en la diabetes mellitus














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Importancia de la obesidad/sobrepeso en el tratamientode la diabetes mellitus tipo 2Carmen Aragón y Olga Sánchez-VilarServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

La obesidad es un exceso de grasa corporal. El porcentaje de grasa corpo-ral a partir del que se considera a un individuo obeso es del 30% para lasmujeres y del 20% para los hombres. La medición de la grasa corporal es

compleja y no existe un método patrón estándar. El Índice de masa corporal(IMC) (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) es elindicador adoptado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para clasi-ficar a los individuos en función de su grasa corporal, dado que existe una bue-na correlación entre el porcentaje de grasa corporal y el IMC. Se consideraobesidad todo IMC superior a 30 Kg/m2 (Tabla 1). En España la prevalenciade obesidad según la última Encuesta Nacional de Salud publicada en 2006 esde 15,56%, aproximadamente la mitad que en Estados Unidos.

La obesidad interviene en la fisiopatología de la DM tipo 2 y su tratamien-to puede mejorar el control de la misma e incluso curarla, pero muchos de losfármacos empleados en el tratamiento de DM tipo 2 se asocian a la gananciaponderal creando un círculo vicioso que los nuevos tratamientos de la DM tipo2 tratan de romper.

Tabla 1

Categorías de Índice de masa corporal (IMC)

CATEGORÍA IMC (Kg/m2)

Peso insuficiente < 18,5Peso normal 18,5-24,9Sobrepeso grado I 25-26,9Sobrepeso grado II 27-29,9Obesidad grado I 30-34,9Obesidad grado II 35-39,9Obesidad grado III (mórbida) 40-49,9Obesidad grado IV (supermórbida) >50

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Obesidad en la fisiopatología de la diabetesLa base de la fisiopatología de la DM tipo 2 está en la resistencia a la in-

sulina (RI) a la que se puede añadir un grado variable de déficit en la produc-ción de la misma. La obesidad es un factor de riesgo para DM tipo 2 porquepuede producir RI. Cuando el organismo se ve expuesto a un exceso de energíaéste se almacena en forma de triglicéridos en los adipocitos que se hipertrofiandando lugar a la obesidad (1). El crecimiento exagerado de los adipocitos des-encadena por distintos mecanismos una respuesta inflamatoria con liberación decitoquinas que producen RI. Además, estos mismos adipocitos sufren una hiper-plasia y se extienden más allá del tejido celular subcutáneo, su localización ha-bitual, produciendo un aumento de la grasa visceral. La grasa visceral sigue elretorno venoso esplácnico, con lo cual el hígado va a ser expuesto a las adipo-quinas, moléculas con acción endo y paracrina producidas por el adipocito(Tabla 2) y a los ácidos grasos libres (AGL), que se depositan en el músculo ehígado produciendo RI. La obesidad produce una disminución de la secreciónde adiponectina, que es una citoquina con propiedades antiinflamatorias e insu-linsensibilizante, a favor de la producción de IL-6, TNF-α, angiotensinógeno y re-sistina, que producen resistencia a la insulina (2).

Relación del tratamiento de la obesidad con la diabetesLa reducción de un 5-10% del peso corporal en pacientes con sobrepe-

so/obesidad mejora la resistencia a la insulina y los factores de riesgo cardio-vascular asociados (3). El pilar fundamental del tratamiento de la obesidad es lamodificación de los estilos de vida (hábitos de alimentación y ejercicio físico)que predisponen a la acumulación de energía en forma de depósitos grasos.Cuando la modificación del estilo de vida fracasa pueden emplearse fármacosantiobesidad y si éstos también lo hacen, puede recurrirse a cirugía bariátrica.A continuación se exponen los efectos de las diferentes estrategias de tratamien-to de la obesidad en la diabetes.

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Tabla 2

Adipoquinas

ADIPOQUINASPROINFLAMATORIAS

TNF-α (resistencia a la insulina)IL-6 (resistencia a la insulina)

PAI-1 (hipertensión)Angiotensinógeno (alteración

de la fibrinolisis)

ADIPOQUINASINSULINSENSIBILIZANTES

Adiponectina (sensibilizadora la insulina,

antiateroesclerótico)Leptina (inhibidor del apetito)

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Modificación del estilo de vidaLa modificación del estilo de vida puede mejorar el control de la diabetes

y disminuir la resistencia a la insulina, como ha demostrado el estudio Look-AHE-AD (4) (Action for Health in Diabetes). En una ramificación de este estudio se de-terminaron los parámetros relacionados con la RI (glucemia basal, AGL o distri-bución del tejido adiposo, etc.) antes y después de una reducción en la ingesta(500 Kcal/día) y un incremento en la actividad física (>175 minutos/semana)en un grupo de pacientes con DM tipo 2, sin modificar el tratamiento farmacoló-gico. Al final del estudio se demostró una disminución estadísticamente significa-tiva del peso y de la glucemia basal. Además, también disminuyó significativa-mente el depósito de grasa visceral y el grado de resistencia a la insulina.

Fármacos antiobesidadEn la actualidad el único fármaco autorizado para el tratamiento de la

obesidad es orlistat, un inhibidor de la lipasa intestinal. Rimonabant (inhibidorselectivo de los receptores CB1 del sistema endocannabinoide) y sibutramina (in-hibidor de la recaptación de serotonina y otros neurotransmisores) han sido reti-rados del mercado farmacéutico recientemente por efectos adversos graves. Elestudio XENDOS demostró que la combinación de orlistat con modificación delestilo de vida reducía la incidencia de diabetes comparado con modificacióndel estilo de vida y placebo (9% vs 6,2%) (5). Anteriormente el estudio Latinoa-mericano de orlistat (6) objetivó una disminución de la hemoglobina glicosilada(HbA1c) en pacientes tratados con este fármaco frente a placebo (disminucióndel -0,61±0,15 vs -0,22±0,14%) y más recientemente otro estudio ha obtenidodatos similares en cuanto a disminución de HbA1c incluso en ausencia de pérdi-da de peso (7).

Cirugía bariátricaLa cirugía bariátrica está indicada cuando el IMC es superior a 40 Kg/m2

o superior a 35 Kg/m2 si se asocia a DM u otras comorbilidades. El metanálisisde Buchwald de 2009 evidenció la remisión del 78,1% de los casos de diabe-tes (8) tras la cirugía bariátrica y el estudio de casos y controles de Adams en2007, una reducción de la mortalidad relacionada con DM (0,4/10.000 vs3,4/10.000) (9). Debe tenerse en cuenta que para obtener los mejores resulta-dos es imprescindible una buena elección del candidato a cirugía bariátrica,contando con equipos multidisciplinares.

Relación del tratamiento de la diabetes con la obesidadUna de las consecuencias del tratamiento de la diabetes es la ganancia

de peso. Esto se debe, en parte, a la disminución de las pérdidas calóricas que


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produce el estado hiperglucémico asociado a insulinopenia absoluta o relativa.Pero además, algunos fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes pro-ducen ganacia de peso (Tabla 3).

La insulina y los fármacos insulinosecretagogos como las sulfonilureas y lasglinidas producen ganancia de peso en la mayoría de los pacientes debido alefecto lipogenético de la insulina. Las tiazolidindionas aumentan el peso por susefectos directos sobre la adipogénesis, además pueden producir retención hídri-ca.

Los fármacos hipoglucemiantes que tienen un efecto neutro sobre el pesoson la metformina, los inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales y los inhi-bidores de la dipeptidilpeptidasa-4.

Los únicos fármacos hipoglucemiantes, comercializados en el momento ac-tual, que reducen el peso son los análogos del GLP-1 debido a su efecto frena-dor sobre la ingesta de alimentos.

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Tabla 3

Efectos de las diferentes terapias para la DM tipo 2 en el peso

GANANCIA PONDERAL EFECTO NEUTRO PÉRDIDA PONDERAL

Insulina* MetforminaSulfonilueas Inhbidores de la DPP-4

Glinidas Inhibidores de las alfa- Análogos de GLP-1Tiazolidindionas gluscosidasas

* Excepto insulina detemir con efecto neutro o pérdida ponderal

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Puntos Clave● La obesidad interviene en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 porque in-

duce resistencia a la insulina.

● Los diferentes fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo2 pueden provocar variaciones ponderales.

● Pérdidas de peso moderadas de entre un 5 y un 10% pueden contribuir amejorar el grado de control de la diabetes.

● La base del tratamiento de la obesidad es la modificación de los estilos devida.

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Importancia de la hipoglucemiaen el tratamiento de la diabetesmellitus (DM) tipo 2Edurne Lecumberri Pascual y María José de la Cruz FernándezServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

En los pacientes con diabetes mellitus (DM) la hipoglucemia se define comocualquier episodio de disminución en las concentraciones de glucemia (enpresencia o no de síntomas) que exponen al sujeto a un potencial daño (1).

Los pacientes con diabetes deben tener precaución ante la posibilidad de poderpresentar un episodio de hipoglucemia si objetivan cifras de glucemia capilarpor auto-monitorización �70 mg/dl, aunque este punto ha sido muy debatido.

Clasificación de la hipoglucemia en la diabetes mellitusLa Sociedad Americana de Diabetes (ADA) (1) ha clasificado la hipoglu-

cemia en: 1) Hipoglucemia severa: cuando se precisa de la ayuda de terceraspersonas para solventarla. En la mayoría de las ocasiones no disponemos de ladeterminación de glucemia capilar, pero la recuperación neurológica al norma-lizarse las cifras de glucemia en plasma es suficiente evidencia. 2) Hipogluce-mia sintomática documentada: situación en la que los síntomas típicos de hipo-glucemia son acompañados de cifras de glucemia capilar �70 mg/dl. 3)Hipoglucemia asintomática: medición de glucemia capilar �70 mg/dl sin sínto-mas característicos de hipoglucemia. 4) Hipoglucemia sintomática probable: pre-sencia de síntomas de hipoglucemia sin acompañarse de medición de glucemiacapilar que la confirme. 5) Hipoglucemia relativa: situación en la que el pacien-te con diabetes presenta síntomas de hipoglucemia, pero la determinación deglucemia capilar objetiva cifras > 70 mg/dl.

Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2La hipoglucemia es menos frecuente en personas con DM tipo 2 que en ti-

po 1, sin embargo, teniendo en cuenta que la DM tipo 2 es muy prevalente yque la mayoría de estos pacientes acaban necesitando insulina, la mayoría delos episodios de hipoglucemia se dan en pacientes con DM tipo 2 y tienen ca-rácter yatrogénico.

De entre los fármacos utilizados para el tratamiento de la DM, son los se-cretagogos de insulina (sulfonilureas, metiglinidas) de vida media más larga, ta-

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les como glibenclamida, los que más frecuentemente producen hipoglucemia (2).La hipoglucemia es relativamente infrecuente en los pacientes tratados con insuli-na en las fases iniciales de la DM tipo 2 (3,4). Por otro lado, disponemos deotros antidiabéticos que no provocan secreción de insulina, como la metformina,los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa, miglitol) y las tiazolidindionas(pioglitazona, rosiglitazona) y los fármacos que actúan por la vía del GLP-1 co-mo los análogos de GLP-1 (exenatida, liraglutida) y los inhibidores de DPP-4 (si-tagliptina, vildagliptina, saxagliptina), que inducen secreción de insulina depen-diente de la glucosa, por lo que, por norma general, no son causantes dehipoglucemia, aunque su asociación con insulina o con sulfonilureas puede au-mentar el riesgo (3). En la Tabla 1 se muestra la asociación de hipoglucemiaen relación con el tipo de fármaco hipoglucemiante.

Relación entre grado de control glucémico e hipoglucemiaSe conoce que el mejor control glucémico se asocia a un aumento en la

incidencia de hipoglucemia en pacientes con DM tipo 2. En los tres últimosgrandes estudios de control metabólico intensivo (ACCORD, ADVANCE, VADT)(5-7) realizados en sujetos con DM tipo 2, la hipoglucemia fue más frecuente enlos pacientes tratados de manera intensiva (HbA1C entre 6,4% y 6,9%), y en elestudio ACCORD se objetivaron más muertes en los pacientes del brazo de tra-tamiento intensivo. Aunque el exceso de mortalidad no pudo ser explicado demanera directa por la mayor presencia de hipoglucemias sintomáticas, se pien-


Tabla 1

Fármacos utilizados en monoterapia en la DM tipo 2 y su relación conel desarrollo de hipoglucemia (3-8)

FÁRMACO INDUCEN BAJO RIESGOHIPOGLUCEMIA DE HIPOGLUCEMIA

Insulina ♠

Sulfonilureas ♠

Glinidas ♠

Metformina ♠

Tiazolidindionas ♠

Inhibidores de las alfa-glucosidasas ♠

Inhibidores de la DPP-4 ♠

Análogos de GLP-1 ♠

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sa que las hipoglucemias no detectadas pudieron ser la causa del desarrollo dearritmias, que pudiera haber contribuido al mayor aumento de mortalidad car-diovascular.

Un problema importante es la presencia de hipoglucemias de madrugada,que pueden pasar inadvertidas o detectarse de forma tardía y no corregirse atiempo. Las tasas de mortalidad por hipoglucemias en pacientes con DM tipo 2son desconocidas, pero han sido documentadas (3,8).

Factores que pueden predisponer al desarrollo de hipoglucemiaSe conoce que el riesgo de hipoglucemia está relacionado con la dura-

ción de la enfermedad y con la edad avanzada (9). Las personas mayores tie-nen más síntomas de neuroglucopenia (mareo, debilidad, confusión) que losadrenérgicos (temblor, palpitaciones). En ancianos, la presencia de hipogluce-mias leves-moderadas se ha asociado a mayor riesgo de fracturas, mientras quelos episodios de hipoglucemia severa que requieren hospitalización están aso-ciados a mayor riesgo de demencia.

Además de la edad, existen muchos factores de riesgo para el desarrollode hipoglucemias: pérdida de las respuestas contrarreguladoras como conse-cuencia de la evolución de la DM (3,10), dosis excesivas de insulina (o del fár-maco secretagogo), ayuno prolongado, ejercicio, aumento de la sensibilidad ala insulina, disminución de la producción hepática de glucosa (p.ej. alcohol),disminución del aclaramiento del fármaco por insuficiencia renal (insulina, fár-macos secretagogos), tratamiento intensivo, fármacos antihipertensivos (ARA II,IECA, betabloqueantes) (11).

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Puntos Clave● La hipoglucemia es uno de los factores limitantes en el tratamiento intensivo

de la diabetes

● La utilización de fármacos que pueden provocar hipoglucemia debe hacer-se con cautela, sobre todo en los pacientes más frágiles

● Las cifras de glucemia iguales o menores de 70 mg/dl deben alertar al pa-ciente del peligro de una posterior reducción de dichas cifras y por tantotomar las medidas oportunas.

● Los nuevos fármacos que actúan por la vía de las incretinas tienen una se-guridad alta, ya que tienen bajo riesgo de producir hipoglucemia.






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Tratamiento de la diabetesmellitus tipo 2 con análogosdel GLP-1José Ignacio Lara Capellán y Katty ManriqueServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Las células L del intestino delgado producen GLP-1 en respuesta a nutrientes,estando sus niveles reducidos en pacientes con DM tipo 2 (1). Los efectos deGLP-1 en humanos ya han sido comentados. Estos efectos han hecho muy

atractivo su utilización en el tratamiento de la DM tipo 2, sin embargo, su perfilfarmacocinético supone una desventaja importante. La molécula es degradadarápidamente a metabolitos inactivos o incluso antagonistas a través de un enzi-ma ubicuo llamado dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4).

Se han desarrollado dos aproximaciones terapéuticas diferentes, la prime-ra es la utilización de análogos de GLP-1 (incretín miméticos) resistentes a DPP-4y la segunda el desarrollo de agentes que inhiben DPP-4 aumentado los nivelesendógenos de la hormona. Las diferencias entre los 2 grupos se muestran en laTabla 1. En este capítulo solamente revisaremos los análogos de GLP-1.

En la actualidad en nuestro país solamente se ha comercializado un análo-go de GLP-1 la exenatida (Byetta® en plumas precargadas de 5 y 10 µg), pró-ximamente se comercializará un segundo producto, liraglutida. Se están desarro-llando otras moléculas como exenatida en una formulación semanal (exenatideLAR), albiglutida y taspoglutida (2).

Tabla 1

Diferencias entre análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4

Análogos Inhibidorde GLP-1 DPP-4

Estimulación secreción de insulinaglucosa dependiente Sí SíSupresión de la secreción de glucagón Sí SíRetraso del vaciamiento gástrico Sí NoReducción de apetito Sí NoPérdida de peso Sí NoVía de administración Subcutánea Oral

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Exenatida Es un componente natural de la saliva del monstruo de Gila, resistente a la

degradación por DPP-4. Comparte una analogía del 53% con GLP-1 uniéndosea su receptor. Aumenta la secreción de insulina de una forma glucosa depen-diente, suprime la elevación inapropiada de glucagón, enlentece el vaciamientogástrico y favorece la pérdida de peso (3). Varios estudios han mostrado su efi-cacia en el control glucémico, a la dosis de 5 ó 10 µg 2 veces al día frente aplacebo, en las DM tipo 2 no bien controladas con dosis máximas de sufonilure-as y/o metformina o en tratamiento con glitazonas (4-7). Los datos de un meta-nálisis muestran un descenso medio de HbA1c entorno a 1% consiguiendo elobjetivo de HbA1c < 7% en el 45% de los pacientes, frente a el 10% con pla-cebo (8). También tiene un efecto significativo sobre la pérdida de peso, habién-dose demostrado, en un estudio, una perdida media de peso a 3 años de 5,3Kg (9). La pérdida de peso se ve acompañada por mejoría en los valores depresión arterial (PA) y en el perfil lipídico.

Tiene una eficacia sobre el control glucémico similar a insulina glarginacuando se asocia al tratamiento con metformina y/o sulfonilureas en pacientescon DM tipo 2 con no buen control, con la ventaja adicional de la pérdida depeso (10). En la actualidad no está aprobado el uso conjunto con insulina. Lasdosis utilizadas son 5 y 10 µg 2 veces al día. En nuestro país solamente existela indicación de utilización en asociación a metformina y/o sulfonilureas cuandocon estos tratamientos no se consigue el objetivo terapéutico.

Los efectos secundarios de exenatida son principalmente gastrointestinales,náuseas, vómitos y diarreas, que suelen ir disminuyendo con la utilización delfármaco. Otros efectos adversos gastrointestinales son: dispepsia, distensión ab-dominal y dolor abdominal. Se han descrito casos de pancreatitis aguda, algu-nas necrotizantes o hemorrágicas. No hay suficientes datos para determinar suverdadera frecuencia. Otros efectos adversos son: mareo, dolor de cabeza, hi-perhidrosis y fallo renal agudo. La utilización conjunta con metformina no provo-ca hipoglucemias, pero sí pueden aparecer cuando se asocia a sulfonilureas (5).

LiraglutidaUn segundo análogo de GLP-1, es la liraglutida. Varios estudios han demos-

trado su eficacia en monoterapia frente a sulfonilureas o en combinación conmetformina, sulfonilureas, metformina más sulfonilureas y tiazolidindionas másmetformina (11). En estos trabajos se ha observado una reducción de HbA1c al-go superior al 1%, consiguiendo en un 51% de los pacientes valores de HbA1c< 7%. Produce, al igual que exenatida, una reducción significativa de peso. Losefectos adversos son también similares a exenatida, siendo los más frecuentesnáuseas, vómitos y diarreas. Se han descrito algunos casos de pancreatitis agu-


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da. El riesgo de hipoglucemia es bajo y aparece principalmente en la utilizaciónconjunta con sulfonilureas. Las dosis utilizadas son 0,6, 1,2 y 1,8 mg en una úni-ca dosis diaria, a diferencia del anterior.

En fases muy avanzadas se encuentra la formulación retardada de exenati-da (exenatida LAR). Su eficacia, en los ensayos realizados, parece al menos si-milar a exenatida, con la ventaja de su administración subcutánea semanal (12).

Efectos adicionales encontrados con la utilización de análogos de GLP-1son mejoría del perfil lipídico, reducción de los valores de triglicéridos y aumen-to de los valores de HDL-col, y reducción de las cifras de PA (13).

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Puntos Clave● Los análogos de GLP-1 suponen una importante ayuda en el tratamiento de

la DM tipo 2 en pacientes obesos por su efecto adicional sobre la pérdidade peso.




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Tratamiento de la diabetesmellitus tipo 2 con inhibidoresde la dipeptidilpeptidasa-4Elena López-Mezquita y Adela RoviraServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

En los últimos años, tal y como se ha reflejado anteriormente, se ha puestode manifiesto el papel del sistema incretina en la regulación de la homeos-tasis de la glucemia. Las principales incretinas GLP-1 y GIP son producidas

por las células intestinales y aumentan rápidamente tras la ingesta de alimentos.Ambas incretinas tienen una vida media muy corta, debido a su rápida inactiva-ción por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que separa los dos aminoáci-dos de la porción N terminal de ambos péptidos. Como se ha comentado en elcapítulo de las incretinas en la diabetes, la secreción de GLP-1 tras la ingestade alimentos se encuentra disminuida en la diabetes, pero su actividad insulino-secretagoga se mantiene intacta, a diferencia del GIP, que su actividad se en-cuentra reducida en la diabetes aunque su secreción parece no alterarse.

Entre los nuevos fármacos que se han desarrollado en los últimos años seencuentran los inhibidores de DPP-4, que aumentan la concentración circulantede las hormonas incretinas endógenas. Restauran los niveles fisiológicos de GLP-1 y es básicamente este efecto el responsable de la eficacia de estos fármacosen la diabetes, consiguiendo una reducción de la HbA1c entre 0,5 y 1% (1).

En estos momentos en España están comercializados tres inhibidores de laDPP-4, vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina, y en ensayos clínicos se encuen-tra la alogliptina y linagliptina (2-5).

Estos fármacos se administran por vía oral, tienen una rápida absorciónque es independiente de la ingesta de alimentos y tienen una biodisponibilidadmayor del 65%. La sitagliptina y la vildagliptina se metabolizan por vías diferen-tes al citocromo p450, dando lugar a metabolitos inactivos, presentado una elimi-nación renal de 79 y 85% respectivamente. La biotransformación de saxagliptinaestá mediada principalmente por citrocromo p450 a un metabolito activo quetambién es inhibidor selectivo de DPP-4, aunque la mitad de potente que saxa-gliptina. Su eliminación renal es del 75% (6).

Efectos de los inhibidores de DPP-4 (Fig. 1)Secundario al aumento de la concentración de GLP-1 endógeno tiene lugar

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una serie de efectos que dan lugar a una mejoría del perfil metabólico en los pa-cientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 secundaria a:

1. La liberación de insulina por las células β con respuesta dependiente deglucosa. Dicho efecto ocurre después de las comidas y durante el ayuno mejo-rando tanto el perfil postprandial como el basal (1).

2. La inhibición de la producción de glucagón por las células α del pácreas,lo que contribuye a la reducción de la hiperglucemia (7).

3. En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad de que los in-hibidores de la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la célula beta enlen-teciendo su destrucción y, por tanto, preservando la función pancreática (8). Sinembargo, son necesarios más estudios que confirmen esta hipótesis.

Debido a los dos primeros efectos mencionados más arriba, estos fármacostienen bajo riesgo de producir hipoglucemia, ya que su acción insulino-secretagogay frenadora de glucagón depende de las concentraciones circulantes de glucosa (1).

La eficacia de los diferentes inhibidores de DPP-4 sobre la reducción deHbA1c parece que es similar, según diferentes estudios publicados (1,5,9). Sonprácticamente neutros respecto al peso corporal (9).

Entre los efectos extrapancreáticos, los inhibidores de DPP-4 parece quepueden disminuir la hipertrigliceridemia postprandial (10).

IndicacionesExisten estudios que avalan la seguridad y eficacia de su uso, bien como mo-

noterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (9). Estos fármacos


Figura 1. Los inhibidores de DPP-4 potencian la actividad incretina.

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están indicados en pacientes con DM tipo 2 y no deben utilizarse en diabetes tipo1, diabéticas embarazadas, lactantes y niños o adolescentes. Las indicaciones seencuentran en las fichas técnicas respectivas (11-13) y podemos resumirlas en:

MonoterapiaSe ha aprobado para sitagliptina cuando existe intolerancia o contraindi-

cación a metformina, a la dosis de 100 mg/d.

CombinaciónDoble terapia: Cuando con dosis máxima tolerada de metformina, sulfonilurea

o tiazolidindiona no se alcanzan objetivos glucémicos. Está aprobado también el usode sitagliptina con insulina. En caso de asociación con sulfonilurea o insulina será pre-ciso disminuir la dosis de estos fármacos (en el caso de sitagliptina y saxagliptina) odisminuir la dosis de DPP-4 (en el caso de vildagliptina), por el contrario si se asociaa metformina o tiazolidindionas se mantendrán la dosis que se estaban empleando.

Triple terapia: en combinación con metformina y tiazolidindiona cuando eltratamiento dual con estos fármacos no proporcione un adecuado control; en com-binación con sulfonilurea y metformina cuando el tratamiento dual con estos agen-tes no consigue buen control. Esta indicación está aprobada para sitagliptina.

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Tabla 1

Inhibidores de DPP-4 comercializados

PRINCIPIO NOMBREACTIVO COMERCIAL POSOLOGÍA DOSIS DIARIA

GALVUS® 50 mgVildagliptina JALRA® 50 mg 50 mg/12 horas

XILIARX® 50 mgEUCREAS® 50/1000 mg

50/850 mgVildagliptina/ ZOMARIST® 50/1000 mgMetformina 50/850 mg

ICANDRA® 50/1000 mg50/850 mg

JANUVIA® 100 mgSitagliptina XELEVIA® 100 mg 100 mg/24 horas

TESAVEL® 100 mgSitagliptina/ JANUMET® 50/1000 mgMetformina VELMETIA® 50/1000 mg

EFFICIB® 50/1000 mgSaxagliptina ONGLYZA® 5 mg 5 mg/24 h

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Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4Estos fármacos son bien tolerados, los efectos secundarios que se han des-

crito son poco frecuentes y tienen un buen perfil de seguridad (1,5,9). Los inhibi-dores de la DPP-4 son muy específicos de esta enzima y, en general, apenas tie-nen efecto sobre otras dipeptidil peptidasas. Los efectos secundarios que se handescrito con sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina son:

1. Efectos gastrointestinales: náuseas, diarrea, flatulencia, vómitos, dolorabdominal. Se han referido casos postcomercialización de pancreatitis con elempleo de sitagliptina, por lo que debería usarse con precaución en pacientescon antecedentes de pancreatitis. Con el uso de vildagliptina se han objetivadoelevación de las transaminasas con dosis de 100 mg al día en una sola toma,por lo que este fármaco se administra en dosis de 50 mg cada 12 h. Es necesa-ria la monitorización de la función hepática durante los primeros meses. En la fi-cha técnica de saxagliptina no se han referido casos de pancreatitis ni de eleva-ción de transaminasas a la dosis de 5 mg/d.

2. Efectos neurológicos: cefaleas.3. Efectos metabólicos: hipoglucemias, más con el uso combinado con sul-

fonilurea. 4. Efectos respiratorios: nasofaringitis. 5. Reacciones adversas adicionales: angioedema, erupción y urticaria. En

relación con sitagliptina se ha referido a la aparición de problemas exfoliativoscutáneos como el síndrome de Stevens-Johnson.

Estos fármacos no requieren ajuste de dosis en caso de insuficiencia renalleve, (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min), dado que la experiencia es limi-tada y no se recomienda con insuficiencia renal moderada-grave.

Están contraindicados en caso de cetoacidosis diabética, insuficiencia he-pática, alcoholismo, problemas que puedan ocasionar hipoxia tisular.

Su seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños, embarazadas y lactantes. No tenemos aún datos de la seguridad a largo plazo, aunque recientes

meta-análisis retrospectivos de los ensayos clínicos de vildagliptina (14) y saxa-gliptina (15) no han identificado ninguna alerta de seguridad cardiovascular. Seestán realizando estudios controlados a largo plazo para conocer la seguridadcardiovascular con sitagliptina (16) y saxagliptina (17).


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Puntos ClaveLos fármacos inhibidores de DPP-4 presentan las siguientes ventajas:

● Eficacia en el control glucémico en monoterapia (sitagliptina) y en combi-nación con otros hipoglucemiantes.

● Toma independiente de las ingestas.

● Prácticamente neutros con respecto al peso corporal.

● Bajo riesgo de hipoglucemias (aumento si uso concomitante con sulfonil-ureas o insulina).

● Posible mejoría de la función de la célula β.

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(11) Ficha técnica de Sitagliptina

(12) Ficha técnica de Vildagliptina

(13) Ficha técnica de Saxagliptina

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(16) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/s h o w / N C T 0 0 7 9 0 2 0 5 ? t e r m = % 2 2TECOS%22&rank=1

(17) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=SAVOR&rank=1


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=gerich%20and%20differentiators&cmd=correctspelling







http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=%22saxagliptin%22&rank=29

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=SAVOR&rank=1

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Algoritmos del tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2: ubicacióndel tratamiento con incretinasMaite Ortega y Roberto DomínguezServicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

El gran aumento de incidencia de diabetes mellitus (DM) tipo 2 en los últi-mos años en todo el mundo y las estimaciones periódicamente publicadasacerca de su importante aumento en las próximas décadas han acelerado

el desarrollo y comercialización de nuevos fármacos hipoglucemiantes. Las dife-rentes sociedades científicas encargadas del desarrollo de guías de práctica clí-nica y algoritmos de tratamiento para la DM tipo 2 han realizado modificacio-nes de los mismos en los últimos dos años, basadas en nuevas evidenciascientíficas e introduciendo los nuevos fármacos que actúan por la vía del GLP-1.

En el momento de la elección del fármaco hipoglucemiante el médico de-be tener en cuenta factores como el grado de hiperglucemia, riesgo de hipoglu-cemias, efectos secundarios, contraindicaciones, posibilidad de adherencia altratamiento, edad del paciente, complicaciones micro y macrovasculares, expec-tativa de vida, etc. Las diferentes guías de práctica clínica y algoritmos de con-senso suponen una herramienta muy útil para tomar decisiones sobre la elecciónde fármacos, teniendo en cuenta todos estos factores.

Todas las guías clínicas del tratamiento de la DM tipo 2 concuerdan en elprimer paso del tratamiento basado en la intervención sobre el estilo de vida yla asociación de metformina, valorando en un plazo de 3 meses la eficacia deestas medidas. Cuando en el momento del diagnóstico de la DM tipo 2 la hiper-glucemia es intensa y existen síntomas, las guías indican tomar medidas terapéu-ticas enérgicas que suelen incluir la insulina.

Las diferentes guías que en este momento tenemos, presentan algunas dife-rencias sobre los siguientes pasos a seguir cuando no se han conseguido los ob-jetivos del tratamiento, una vez establecido el primer paso.

En este capítulo nos ceñiremos al posicionamiento de las diferentes guíasclínicas en relación a los fármacos relacionados con la vía de las incretinas.

Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/European Associationfor the Study of Diabetes)

En su algoritmo publicado en diciembre de 2008 (1) se incluye el uso de

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exenatida como segundo escalón de tratamiento dentro del grupo de “terapias me-nos validadas”, en asociación a metformina y las modificaciones del estilo de vi-da. Aunque el algoritmo no incluye el uso de los inhibidores de la dipeptidilpepti-dasa-4 (DPP-4), consideran adecuada su indicación en pacientes seleccionados.

Guía NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)En la última actualización de mayo de 2009 (2), se considera el uso de

los inhibidores de la DPP-4 como segundo fármaco asociado a metformina o sul-fonilurea (SU). Su asociación a metformina queda reservada para los casos enlos que existe riesgo de hipoglucemia o intolerancia/contraindicación a las SU yla asociación con SU para los casos de intolerancia/contraindicación a metfor-mina. Esta guía considera también la triple terapia con inhibidores de la DPP-4como tercer fármaco, asociado a metformina y SU cuando no se ha conseguidoun control óptimo y no se considera apropiado el uso de insulina. En cuanto alanálogo de GLP- 1, exenatida, se considera su uso en triple terapia, asociado ametformina y SU en pacientes obesos con control metabólico inadecuado. Elmantenimiento de la triple terapia con exenatida se reserva para aquellos pa-cientes que presenten una reducción de al menos un punto en la HbA1c, y unapérdida de peso de al menos el 3% sobre el peso inicial a los 6 meses.

Guía de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE)Publicada en septiembre/octubre 2009 (3) tiene rasgos diferenciales respecto

a las demás. Considera el uso de los inhibidores de la DPP-4 como primer escalónen el tratamiento de la DM tipo 2 bien en monoterapia si la HbA1c está entre 6,5y 7,5% o bien asociado a metformina si la HbA1c está entre 7,6 y 9,0%. Tambiénconsideran como primer escalón terapéutico el uso de inhibidores de DPP-4 en tripleterapia, asociada a metformina y sulfonilureas en pacientes con DM tipo 2 conHbA1c >9,0% asintomáticos y que no estuvieran con tratamiento hipoglucemianteprevio. En esta guía se plantean algoritmos variados con múltiples opciones de tra-tamiento cuando fracasa el primer escalón terapéutico. Los inhibidores de la DPP-4se encuentran preferentemente incluidos en terapia de asociación dual y en triple te-rapia, aventajando su posición a las glitazonas y a las sulfonilureas.

Guía de práctica clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes (CDA). 2008Plantea utilizar los inhibidores de DPP-4 en asociación con metformina

cuando con ésta en monoterapia no se ha alcanzado el objetivo de control o entriple terapia, asociado a metformina y a cualquiera de los demás hipogluce-miantes orales disponibles cuando fracasa el segundo escalón de tratamiento (4).Cuando se publicó esta guía el análogo de GLP-1, exenatida, no estaba aún enel mercado canadiense por lo que no está incluido en la misma.

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Guía Global para la Diabetes tipo 2 de la Federación Internacional de Diabetes (IDF)Se publicó en el año 2005 y, por tanto, no incluye fármacos del grupo de

las incretinas. En el año 2008 este organismo internacional desarrolló la “Guíapara el control de la glucosa postprandial” (5) basándose en la evidencia queexiste hasta el momento acerca de la hiperglucemia postprandial y su asocia-ción con las complicaciones de la diabetes, tanto a través de su contribución ala HbA1c como de forma independiente en el desarrollo de retinopatía, neuro-patía y nefropatía diabética. En ella describen como fármacos a tener en cuen-ta tanto los inhibidores de la DPP-4 como los análogos de GLP-1, aunque no es-pecifica el momento en el que consideran que deberían ser introducidos o susposibles asociaciones con otros fármacos.

Guía del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atención Primaria (GEDAPS)En el año 2009, este grupo de estudio español publica el algoritmo del

tratamiento de la DM tipo 2 (6), considerando los inhibidores de la DPP-4 comouno de los fármacos a asociar cuando han fracasado las medidas higiénico-die-téticas y la metformina. Propone la utilización de exenatida, en algunos casosseleccionados como alternativa a la insulina, en pacientes con índice de masacorporal mayor o igual a 35 kg/m2 en asociación a metformina y/o SU.

Los detalles más importantes de cada algoritmo se detallan en la tabla 1.


Tabla 1

Resumen de indicaciones de inhibidores de la DPP-4 y análogo de GLP-1

Inhibidores de la DPP-4 Análogo GLP-1ADA/EASD Casos seleccionados Asociado a metforminaNICE Doble terapia asociado Triple terapia acociado a

a MET o SU MET y SUTriple terapia acociadoa MET y SU

AACE Monoterapia si Hba1c 6-7% Doble terapia con MET, SUDoble terapia asociado a o TZDMET o TZD si Hba1c 7-8% Triple terapia con MET

y SU o TZDCDA Doble terapia asociado a MET No comercializado en la

Triple terapia fecha de publicaciónIDF Incluido en la guía Incluido en la guíaGEDAPS Doble terapia con MET Asociado a MET y/o SU

ADA: Asociación Americana de Diabetes; EASD: Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes;NICE: Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica; AACE: Asociación Americana deEndocrinólogos Clínicos; CDA: Asociación Canadiense de Diabetes; IDF: Federación Internacional deDiabetes; GEDAPS: Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atención Primaria. DPP-4:dipeptidilpeptidasa-4; MET: metformina; SU: sulfonilureas, TZD: tiazolidindionas

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(3) AACE/ACE Consensus Statement. Sta-tement by an American Association of Cli-

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(4) Canadian Diabetes Association 2008 Cli-nical Practice Guidelines for the Preventionand Management of Diabetes in Canada.Can J Diabetes 2008;32 (suppl 1):1-215.

(5) Guía para el control de la glucosa post-prandial 2008. Disponible en: www.idf.org

(6) Algoritmo de tratamiento de la DM 2.GEDAPS 2009. Disponible en: www.red-gedaps.org.

Puntos Clave● Los fármacos incretinmiméticos aportan una nueva herramienta en el

tratamiento de nuestros pacientes diabéticos.

● Tanto los inhibidores de la DPP-4 como los agonistas del GLP-1 ayudan amejorar el control glucémico con cierto grado de seguridad, ya que tienenbajo riesgo de hipoglucemias. Además, los análogos de GLP-1 nos ayudanen el control del peso de los pacientes diabéticos obesos.

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Webs de interés

http://www.naos.aesan.msps.es

http://www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/home.htm

http://www.nice.org.uk

http://www.idf.org

http://www.redgedaps.org

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