Nuevos fármacos para la DM tipo 2 basados en incretinas

Dulce Guerra EstévezR1 Farmacia Hospitalaria

Área de Gestión Sanitaria Campo de Gibraltar

Diabetes Mellitus

• Desorden metabólico– Hiperglucemia crónica

– Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas derivado de defectos en la secreción de insulina, en su acción, o en ambas

Glucosa ≥ 200mg/dl

Glucosa en ayunas ≥ 126mg/dl

INSULINA

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO

Estimula la glucogenogénesis

Promueve la glucolisis

Favorece la síntesis de TAG y de AG

Inhibe la gluconeogénesis y la glucogenolisis

Estimula la síntesis de proteínas

Tipos de DM

• Tipo 1(10-25%)= DM Insulino- Dependiente= DM Juvenil– Edad < 40-45 años– Insulinopenia– Presencia de fenómenos autoinmunes– Predisposición a cetoacidosis– Delgadez

• Tipo 2(75-90%)= DM No Insulino-Dependiente= DM tardía– Edad>40-45 años– Reserva insulínica pancreática– Ausencia de fenómenos autoinmunes– Producción insuficiente de insulina o desarrollo de resistencia– Obesidad

• Síntomas:– Poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso

• Complicaciones:Agudas: cetoacidosis, coma hiperosmolar, hipoglucemiaA largo plazo:

• Microvasculares: retinopatía, nefropatía y neuropatía• Macrovasculares: cardiopatía isquémica, enfermedad

cerebrovascular y arteriopatía periférica

DM tipo 2• Resistencia a insulina en estadios iniciales• La producción de insulina disminuye de forma

progresiva• Tratamiento:

– Antidiabéticos orales1. Biguanidas2. Sulfonilureas3. Secretagogos de acción rápida (glinidas)4. Tiazolidindionas5. Inhibidores de las alfa-glucosidasas6. Fármacos basados en incretinas

1.Biguanidas (metformina)

• MA: Aumenta sensibilidad a insulina en tejido hepático y tejidos periféricos. Reduce la producción basal de glucosa. Aumenta la captación y utilización tisular de glucosa en músculo y retrasa la absorción intestinal de glucosa.

• I: pacientes con sobrepeso• E: Disminuye HbA1c 1,5-2%, además reduce PA,

TG y LDL• RA: Diarrea, acidosis láctica, alteración del gusto.

2.Sulfonilureas

• MA: estimulan la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, reducen la producción hepática de glucosa y mejoran la resistencia insulínica en tejidos periféricos

• FC: algunos alimentos interfieren en su absorción• E: reducen la HbA1c 1,5 – 2%• RA: hipoglucemia (más frecuente con clorpropamida y

glibenclamida), ligero aumento de peso, efecto antabus(clorpropamida)

3.Secretagogos de acción rápida (Glinidas)

• MA: Inducen la secreción de insulina por las células beta pancreáticas de forma sensible a glucosa menor riesgo de hipoglucemia

• FC: Rápido inicio de acción y corta duración control de hiperglucemias posprandiales

• E: reduce la HbA1c un 1,5 – 2% en el caso de repaglinida y 0,5 – 1% en el caso de nateglinida

• RA: hipoglucemia (aunque menor que para las SU)

4.Tiazolidindionas (Glitazonas)

• MA: activan los receptores PPARγ. ↑ la sensibilidad a insulina, ↓ la síntesis de AG y la gluconeogénesis hepática.

• E: Reducen la HbA1c un 1-1,5%

• RA: Retención hidrosalina, hepatopatía, mayor riesgo de infarto de miocardio (rosiglitazona)

5.Inhibidores de las α-glucosidasas

• MA: Inhiben las α-glucosidasas, retrasando la absorción de los hidratos de carbono

• E: Reducen la HbA1c un 0,5 – 1%

• RA: Flatulencia (30%)

6.Fármacos basados en Incretinas

Las dos incretinas principales son:

-Péptido semejante al glucagón: GLP-1-Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa: GIP

Incretinas

• Responsables de 50-70% de la secreción postprandial de insulina

Fármacos que actúan sobre las incretinas

GIP Y GLP-1 GIP y GLP-1

Acciones del GIP Y GLP-1

Enzima DPP-4

Degradación rápida (minutos)

INCRETINMIMÉTICOS

INCRETINPOTENCIADORES

Incretínmiméticos

• Naturaleza peptídica• Más resistentes a la degradación por la DPP-4• Regulan la función de los islotes pancreáticos:

– Estimulan la secreción de insulina– Inhiben la secreción de glucagón

• Inhiben el vaciado gástrico y reducen la ingesta

Pérdida de peso

Incretínmiméticos: Exenatida y Liraglutida

• Doble terapia:– Exenatida/liraglutida + metformina/SU

– Exenatida + pioglitazona

• Triple terapia:– Exenatida/liraglutida + metformina +

SU/pioglitazona

Exenatida

Exenatida

• Forma sintética del Exedin-4• No es análogo del GLP-1 (53% de homología en su

secuencia de aa)• Admon. SC y vida media de 3-4 horas• Eliminación renal:

– IR leve: no es necesario ajustar la dosis– IR moderada: ajustar la dosis– IR grave: contraindicado

Liraglutida

• Análogo del GLP-1 (97% de homología en su secuencia de aa)

• Admon. SC una vez al día

• Unión a albúmina plasmática ↑ t½• Concentraciones plasmáticas máximas a las 10-

14 horas

• Vida media de 11-13 horas

Ventajas incretinmiméticos

• Pérdida de peso

• Mejoran la función de las células beta pancreáticas

• PA:– Exenatida disminuye PAS y PAD– Liraglutida disminuye PAS

• Preservar la función ventricular• Baja incidencia de hipoglucemia

Efectos secundarios incretinmiméticos

• Hipoglucemia• Efectos gastrointestinales• Pancreatitis• Anomalías de las células C del tiroides

(liraglutida)• Potencialidad inmunogénica

Fármacos que actúan sobre las incretinas

GIP Y GLP-1 GIP y GLP-1

Acciones del GIP Y GLP-1

Enzima DPP-4

Degradación rápida (minutos)

INCRETINMIMÉTICOS

INCRETINPOTENCIADORES

DPP-4

• Enzima de localización ubicua:– Superficie de células endoteliales y epiteliales– Plasma– Membrana celular de linfocitos T activados

• Sustratos con relevancia clínica: GLP-1 y GIP• Participa en la degradación de múltiples

neuropéptidos, hormonas y citoquinas.• Es importante la inhibición selectiva de la DPP-4

Incretinpotenciadores: Sitagliptina, Vidagliptina y Saxagliptina

INDICACIONES:Sitagliptina:

-monoterapia ( cuando la metformina está contraindicada o no se tolera)

-terapia dual con metformina/SU/pioglitazona o insulina-terapia triple con metformina + SU/pioglitazona o

insulina.Vidagliptina y Saxagliptina: en terapia dual con metformina,

SU o pioglitazona.

Gliptinas

• Estructuras heterogéneas

• Diferencias en metabolismo:– Saxagliptina se metaboliza por la isoenzima CYP

34A interacciones

• Diferencias en eliminación:– Sitagliptina y Vidagliptina están contraindicadas

en IR moderada o grave– Saxagliptina puede usarse en IR moderada-

severa si se reduce la dosis a 2,5mg

Ventajas

• Administración oral

• Generalmente no requieren ajuste de dosis• Efecto glucosa-dependiente menor riesgo

de hipoglucemia• Efecto neutro sobre el peso• Buena tolerancia gastrointestinal

Efectos secundarios incretinpotenciadores

• Incertidumbre respecto a su perfil de seguridad a medio-largo plazo

• Aumentan el riesgo de nasofaringitis, infecciones del tracto urinario y dolor de cabeza

• ¿ Efectos sobre la función inmune?• 88 casos de pancreatitis aguda asociados con

sitagliptina o sitagliptina/metformina

Informar al paciente

Algoritmo para descender la glucemia en personas con DM2

Si no se alcanzan los objetivos de HbA1c < 7%

MTSU

SUTiazolidindionas

Inhibidores DPP-4

ORAL: Tiazolidindionas /Inhibidores DPP-4INYECTABLE: Insulina /GLP-1

Inhibidores de DPP-4:

– 2º escalón en combinación con metformina cuando existen riesgos de hipoglucemias, en conductores, situaciones laborales peligrosas o riesgo de una preocupación

– 3º escalón + metformina o secretagogos , cuando el objetivo de control es disminuir la HbA1c en un 0,5% en tres a seis meses, y cuando el aumento de peso sea preocupante.

Agonistas del receptor GLP-1:

• 3º escalón para mejorar el control glucémico de adultos obesos con DM2 e IMC ≥ 30, que ya han recibido tratamiento con metformina y/o sulfonilureas, como alternativa a la adición de terapia de insulina, o en los que la pérdida de peso beneficiaría otras comorbilidades.

5mg una vez al día con o sin alimentos.SAXAGLIPTINA

Onglyza®

100mg en dos tomas de 50mg, una por la mañana y otra por la noche, con o sin alimentos.

VIDAGLIPTINA

Eucreas®

100mg una vez al día con o sin alimentos.SITAGLIPTINA

Januvia®INCRETIN

POTENCIADORES

Vía oral

Receta médica

Iniciar con 0,6mg/día, independientemente de las comidas. Después de una semana subir a 1,2mg/día. Dosis máxima 1,8mg/día.

LIRAGLUTIDA

Victoza®

Iniciar con 5mcg 2 veces al día. Administra 1h antes de las comidas y con un intervalo de 6h entre dosis. Después de un mes se puede pasar a 10mcg 2 veces al día (dosis máxima).

EXENATIDA

Byetta®

INCRETINMIMÉTICOS

Vía subcutánea

Receta médica con visado

PosologíaPrincipio activo

Grupo farmacológico

Vía de administración Condiciones de dispensación

55,95€55,95€

Onglyza® 2,5mg 28 comprimidosOnglyza® 5mg 28 comprimidosSAXAGLIPTINA

34,97€Galvus® 50mg 28 comprimidosVIDAGLIPTINA

55,95€Januvia® 100mcg 28 comprimidosSITAGLIPTINA

138,16€Victoza® 6mg/ml 2 plumas precargadas 3ml (30 dosis de 0,6mg)LIRAGLUTIDA

112,40 €133,47€

Byetta® pluma precargada 5mcg/dosis 60 dosisByetta® pluma precargada 10mcg/dosis 60 dosis

EXENATIDA

PRECIOPRESENTACIÓNP. ACTIVO

MUCHAS GRACIAS