BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓNDE XENOBIOTICOSDE XENOBIOTICOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

DE

FIN

ICIÓ

ND

EFI

NIC

IÓN Xenobiótico es todo

Xenobiótico es todo compuesto químico que

compuesto químico que no forme parte de la

no forme parte de la composición de los

composición de los organismos vivos.

organismos vivos.

Mec

anis

mos

de

Mec

anis

mos

de

Det

oxifi

caci

ónD

etox

ifica

ción

1.1. Mecanismos de detoxificación

Mecanismos de detoxificación

bioquímica: biotransformación

bioquímica: biotransformación

o metabolismoo metabolismo2.2. Mecanismo de detoxificación

Mecanismo de detoxificación

fisiológica:fisiológica: vómito y diarrea

vómito y diarrea Combinación a proteínas

Combinación a proteínas

plasmáticas y almacenamiento

plasmáticas y almacenamiento

en los tejidosen los tejidos Por excreciones:

Por excreciones:-orina-orina-Heces-Heces

-Sudor-Sudor

-Aire expirado-Aire expirado

Son las transformaciones químicas que sufre una Son las transformaciones químicas que sufre una droga dentro del organismo viviente, catalizadas droga dentro del organismo viviente, catalizadas por reacciones enzimáticas.por reacciones enzimáticas.

Biotransformación

Biotransformación

XENO Inactivación¿Como lo hace?

Menos liposoluble

Mas ionizada

Menos ligada a proteínas

Menos capacidad de atravesar membranas celulares

FUNCIÓN

METABOLISMO

¿Dónde se Realiza?¿Dónde se Realiza?Hígado”Células del TGI”Riñón”Bazo”

Contiene el principal sistema enzimático; las enzimas son de naturaleza lipídica y solo biotransforman compuestos xenobioticos

• Gonadas• Placenta• Epidermis• Sangre

Órganos o Órganos o estructuras

estructuras donde donde pueden

pueden ocurrir ocurrir reacciones

reacciones de de METABOLISMETABOLISMOMO

Tubo digestivo:Tubo digestivo: eritromicina, penicilinas, eritromicina, penicilinas, insulina, pigmentos biliares, tiramina, insulina, pigmentos biliares, tiramina, clonazepan, clorpromazina.clonazepan, clorpromazina.

Sangre:Sangre: acetilcolina, succinilcolina, procaina, acetilcolina, succinilcolina, procaina, ácido acetilsalicílico, suxametonio.ácido acetilsalicílico, suxametonio.

Riñón:Riñón: nitritos nitritos

Pulmón:Pulmón: prostanoides prostanoides

Placenta:Placenta: esteroides esteroides

Cerebro:Cerebro: neurotransmisores y análogos neurotransmisores y análogos

Los microsomas no se

Los microsomas no se

encuentran preformados

encuentran preformados

en la célula sino que son

en la célula sino que son

restos fragmentados

restos fragmentados

(vesículas) del retículo

(vesículas) del retículo

endoplásmico liso que se

endoplásmico liso que se

obtiene por ultra

obtiene por ultra

centrifugación de

centrifugación de

homogeneizados

homogeneizados producidos

por

producidos por

desintegración mecánica

desintegración mecánica

de las célulasde las células

Biotransforman compuestos hidrosolubles

Fases del Proceso de BiotransformaciónFases del Proceso de Biotransformación

Fase Reacción Metabolítos

Fase I(no sistémica)

OxidaciónReducciónHidrólisis

ActivosPoco activos

InactivosFase II

(sistémica)Conjugación Inactivos

Hidrosolubles

En las reacciones de

En las reacciones de

Fase I ocurre la adición

Fase I ocurre la adición

de grupos funcionales a

de grupos funcionales a

la molécula de la droga

la molécula de la droga

para dar un nuevo

para dar un nuevo

producto apto para sufrir

producto apto para sufrir

la Fase II.la Fase II.

Estos grupos funcionales

Estos grupos funcionales

son: OH, COOH, NH

son: OH, COOH, NH22

++, ,

COH, SHCOH, SH --..

Fármaco + OFármaco + O22 + NADPH + H + NADPH + H++ Farmaco Farmacomodificadomodificado + H + H22O + NADPO + NADP++

Las reacciones de FASE I son catalizadas por el sistema Citocromo P-450 (oxidasa microsomal de función mixta).

Traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450, catalizado por la enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa.

Traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450, catalizado por la enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa.

En la Fase II ocurre la

En la Fase II ocurre la conjugación con

conjugación con sustancias endógenas

sustancias endógenas tales como:tales como: Acido glucuronico

Acido glucuronico SulfátosSulfátos Acidos endógenos (ácido

Acidos endógenos (ácido

acético)acético) Aminoácidos

Aminoácidos

10, 11 epóxido de carbamacepina

2,3 epóxido de carbamacepina 3-Hidroxi-carbamacepinaCYP3A4C2C19 CYP1A2CYP2C8CYP3A5CYP3A7

CYP3A4CYP2B6CYP3A7

Carbamacepina

5-(p-hidro xifenil)-5-fenilhidantoína (HPPH)

CYP2C9, CYP2C19CYP2D6, CYP3A4CYP2C10CYP2E1, CYP1A1CYP2A6, CYP2C6Epóxido hidroxilasa

CYP2C9CYP2C19

3´-HPPH

CYP2C9CYP2C19

Fenitoína arene-óxido

CYP2C9CYP2C19CYP2D6 CYP3A4CYP2C10

Fenitoína

3´,4´-Dihidrodiol

Factores que pueden modificar la actividadFactores que pueden modificar la actividad enzimática del sistema microsomal enzimática del sistema microsomal

Metabolismo de Fármacos

Edad

Sexo

Enfermedades

Nutrición

Factoresgenéticos

Factoresambientales

Fact

ores

que

pue

den

mod

ifica

r la

Fact

ores

que

pue

den

mod

ifica

r la

activ

idad

activ

idad

enz

imát

ica

del s

iste

ma

enz

imát

ica

del s

iste

ma

mic

roso

mal

:m

icro

som

al:

1.1. Inductores enzimáticos:

Inductores enzimáticos:

generalmente aumentan

generalmente aumentan

la síntesis de las enzimas,

la síntesis de las enzimas,

ejemplo: fenobarbital,

ejemplo: fenobarbital,

fenilbutazona, rifampicina,

fenilbutazona, rifampicina,

fenitoina, carbamazepina,

fenitoina, carbamazepina,

alcohol, etc.alcohol, etc.

2.2. Autoinductores

Autoinductores enzimáticos:enzimáticos: aceleran su

aceleran su

propio metabolismo,

propio metabolismo,

ejemplo: clorpromacina,

ejemplo: clorpromacina,

clordiazepoxido,

clordiazepoxido, pentobarbital,

pentobarbital, meprobamato, etc.

meprobamato, etc.

3.3. Inhibidores enzimáticos:Inhibidores enzimáticos: generalmente disminuyen la generalmente disminuyen la síntesis de las enzimas del sistema microsomal, síntesis de las enzimas del sistema microsomal, ejemplo:ejemplo:cimetidina, ciprofloxacina y eritromicinacimetidina, ciprofloxacina y eritromicina. .

4.4. Edad:Edad: neonatos y ancianos en donde los sistemas neonatos y ancianos en donde los sistemas enzimáticos son deficientes.enzimáticos son deficientes.

5.5. Estados de desnutrición.Estados de desnutrición.

6.6. Estados patológicosEstados patológicos

7.7. Factores genéticos: Factores genéticos: N-acetiltransferasa, valores bajos de N-acetiltransferasa, valores bajos de seudocolinesterasa, glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, o seudocolinesterasa, glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, o G6PD.G6PD.

8.8. Factores ambientalesFactores ambientales