equipo 4 biotransformacion de toxones
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Equipo 4:
•Gabriela Sastré de Dios• Rubén Darío Cerino Pintado•Gisela Jiménez Jiménez•Daniela Torres Sanjuanero•Raquel Rodrígues Gonzales
Universidad JuárezAutónoma de Tabasco
Biotransformación detoxones
xenobioticos
Sustancias extrañas al organismo
Fabricadas por el hombre
naturales
o Fármacos.o Sustancias químicas industriales.o Plaguicidas.
o Metabolitos secundarios de plantas .
o Toxinas producidas por mohos, plantas y animales.
lipofilicidad
Dificulta su eliminación del
organismo
Por lo tanto requieren biotransformacion
bioactivación
es
El conjunto de transformaciones enzimáticas que sufren
transformarlos en compuestos más hidrosolubles Para ser excretados con facilidad.
Objetivo
Incrementa su polaridad.
Es decir
en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxica.
Sin embargo
BIOFRANSFORMACION
BIOFRANSFORMACION
E C E C F
F metabolito
+Enzima libre
Complejo enzima-farmaco
enzima coenzima Sistema enzimatico farmaco
Órganos principales
HígadoIntestinoPlasmaRiñón Cerebroplacenta
BIOFRANSFORMACION
Fase 1
Fase 2
Hidrólisis Reducción oxidación
Glucuronidacion Sulfatación Acetilación Metilación Conjugación con
glutatión Conjugación con
aminoácidos
Reaccion fase 1 enzima Sustratos/grupo funcional
hidrolisis
carboxilesterasa
Ester de acido carboxilicoEster de acido fosforico, Tioesteres, anhidrido derivados de amidas
Amidasas: aminopeptidasasCarboxipeptidasasendopeptidasas
Peptidos y derivados de amidas
epóxidohidrolasa epóxidos
reducción
Citocromo P-450NAD (P)H-
quinona oxidoreductasa
Azo y nitro
Alcohol deshidrogenasacarbonilreductasa carbonilo
Glutation reductasa disulfuro
Citocromo P-450monooxigenasa Sulfoxido N-oxido
NAD (P)H-quinona oxidoreductasaDT- diafurasa quinona
esterasas son clasificadas: como aril-esterasas y acetil-esterasas; incluso cabe mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina pueden producir la hidrólisis de ciertos carboxi-ésteres
PROCESO HIDROLÍTICO
La hidrólisis de amidas es catalizada por amidasas; sin embargo, este proceso hidrolítico es más lento en comparación al proceso de hidrólisis de los ésteres. Adicionalmente, el plasma no es un lugar de alta actividad de hidrólisis de amidas, sino que ésta se presenta en otros tejidos, como es el caso de algunas carboxil-amidasas microsomales del hígado
La epóxido-hidaratasa es una enzima que se encuentra en la fracción microsomal de las células, lleva a cabo un proceso de destoxificación sumamente importante, ya que desactiva intermediarios inestables muy reactivos.
Reacciones de reducción del sistema microsomal con participación de citrocromo P-450
Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa.
OXIDACIÓN
FASE I SUSTRATO ENZIMA
ALCOHOLES ALCOHOL DESHIDROGENASA
ALDEHIDOS ALDEHIDO DESHIDROGENASA
CETONAS ALDEHIDO OXIDASA
CARBONILREDUCTASA
OXIDACIÓN
SUSTRATOS:Alcoholes.Aldehídos.Cetonas
ENZIMAS:Alcohol deshidrogenasa.Aldehído deshidrogenasa. Aldehído oxidasa.Carbonilreductasa.
La alcohol deshidrogenasa es una enzima citosólica que contiene cinc, presente en el tejido adiposo, así como en menor proporción, en el riñón, los pulmones y la mucosa gástrica. La
alcohol deshidrogenasa presenta varias isozimas con distinta capacidad para oxidar el etanol.
La deshidrogenasa gástrica presenta menor afinidad con el etanol que la hepática, a pesar de lo cual el metabolismo gástrico del alcohol puede
revestir gran importancia especialmente cuando se ingiere grandes cantidades de este compuesto.
Posee menor actividad en las mujeres que en los hombres
La oxidación del alcohol a aldehído se produce en los microsomas y peroxisomas .
o Citocromo p-450o Catalasa.
La oxidación de aldehídos a ácidos tiene lugar por acción de la aldehído deshidrogenasa
La oxidación del etanol por acción de la deshidrogenasa produce sucesivamente
acetaldehído y ácido acético que a su vez se oxida rápidamente a para dar lugar al CO2 Y H20,
alcanzando así su destoxifcacion total.
REACCIONES DE FASE ll
Conjugación con acido glucorónico
La formación de conjugados con el acido glucorónico es una vía fundamental de biotransformacion en todos los mamíferos , con excepción de los felinos.
El cofactor de esta conjugación
• Acido uridina-difosfato glucurónico (acido UDP-glucurónico).
Sistema enzimático implicado
• UDP-glucuronosil transferasa .
• Ubicada en el retículo endoplásmico, sobre todo de las células hepáticas, aunque también del riñón piel y mucosa gastrointestinal
Grupos funcionales de los sustratos de la conjugación
• Los alcoholes alifáticos y fenoles que forman los éteres.
• Los ácidos carboxílicos que forman esteres.
• Las aminas primarias y secundarias (alifáticas y aromáticas)
• Moléculas poseedoras de grupos sulfhidrilo
La vía de conjugación con acido glucurónico
Se aplica:•Los xenobióticos•Los compuestos endógenos: bilirrubina, los esteroides y las hormonas tiroideas
Los conjugados con ácido glucurónico son moléculas
polares , hidrosolubles.
Fácilmente excretables por la orina o la bilis
dependiendo del peso molecular del compuesto
original o su metabolito de fase I.
La presencia en el conjugado del grupo acido fuerte del acido glucurónico, ionizado en las condiciones de pH fisiológico favorece la eliminación tanto por:
La solubilidad en agua que le confiere
Ser un grupo reconocido como sustrato aniónico por los sistemas de transporte activo de la excreción biliar y renal.
Conjugación del fenol con acido glucurónico con inversión de la configuración ( a a b).
El acido uridina-difosfato glucurónico se forma a partir de glucosa 1 –fosfato, mediante la secuencia de reacciones representada en la imagen siguiente:
En ciertos casos puede potenciar la toxicidad de xenobióticos.
La conjugación con ácido glucuronico es una vía importante de desintoxicación.
Este es el caso de ciertas aminas aromáticas, como el 2-aminonaftaleno, un agente cancerígeno de la vejiga urinaria.
El mecanismo de toxicidad consiste en la oxidación hepática del compuesto original , con formación de hidroxilamina.
Este metabolito se conjuga a continuación con acido glucurónico y el conjugado se excreta a través de la orina.
Conjugación con sulfatos o sulfonación La conjugación con sulfato es una vía importante
de transformación de los xenobióticos y los compuestos endógenos que contienen los grupos funcionales alcohol y amino.
Compuestos que se conjugan
• Alcoholes alifáticos y aromáticos.
• Aminas e hidroxilaminas,
• Las aminas alifáticas e hidroxiamidas aromáticas, como el N-hidroxi-2-acetilaminofluoreno.
La reacción
• Tiene lugar por catálisis de enzimas solubles: las sulfotranferasas.
• Presentes en el citosol de las células del hígado, los riñones, la mucosa gastrointestinal, los pulmones, las plaquetas y el cerebro.
El cofactor de la conjugación
• 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS) del que se transfiere el grupo sulfato.
La reacción tiene lugar por ataque nucleofílico del oxigeno o del
nitrógeno sobre el azufre electrofílico
del cofactor
Con resultado de ruptura de enlace
fosfosulfato.
La síntesis del cofactor se
produce a partir del ion sulfato generado por
oxidación de la cisteína
La conjugación con sulfato tiende a constituir una vía metabólica de alta
especificidad y baja capacidad
Los conjugados con sulfato se eliminan en la bilis y en la
orina
• La conjugación con sulfatos es normalmente un proceso de destoxificación, si bien en algunos casos pueden formarse sulfatos inestables que finalmente se descomponen con formación de especies electrofílicas altamente toxicas.
Por ejemplo: la acción cancerígena del 2-acetilaminofluoreno se atribuye a la formación de sendas especies como consecuencia de la descomposición de los
respectivos conjugados sulfonado.
Procesos de activación de del 2-
acetilaminofluoreno
La activación del 2-acetilaminofluoreno tiene lugar por sulfonación del metabolito hidroxilado por el citocromo P-450, que por perdida del ion sulfato produce iones nitrenio y carbonio, responsables directos de los efectos cancerígenos de este compuesto.
Metilación del ADN• a lo largo del ADN existen
dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina.
• Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica
Modificación de Histonas o Acetilación
• las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma.
• Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas.
MODIFICACIÓN GENÉTICADEL ADN
Metilación
Tiende a disminuir la solubilidad en agua del producto respecto al compuesto de partida.
S-adenosil metionina (SAM)cofactor
Coenzima que participa en la transferencia de grupos metilo
Moléculas con centros nucleofílicos como los heteroátomos nitrógeno, azufre u oxígeno
sustrato
sustrato cofactor+
Ataque nucleofílico del sustrato
Ruptura del enlace que une al metilo y al grupo
sulfonio del cofactor.
Formación de enlace entre el sustrato y del
grupo metileno
+
Familias de compuestos susceptibles de metilación:
• Fenoles• Catecoles• Aminas alifáticas y
aromáticas• Heterociclos
nitrogenados y sulfhídrilos
Acetilación
Tiende a disminuir la solubilidad en agua del producto obtenido.
Acetil Co-enzima Acofactor
Existen dos categorías:
Acetiladores rápidos
Son mas susceptibles a la toxicidad de los
xenobióticos cuya biotransformación tiene
lugar por este mecanismo.
Acetiladores lentos
Poseen varias modificaciones en uno de los dos genes que modifican las N-acetil transferasas, que provoca un descenso en la actividad y estabilidad de dichas enzimas.
CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS
Los sustratos de la primera de dichas vías son compuestos con un grupo acido carboxílico, que se conjuga con el grupo amino de aminoácidos como la glicina, glutamina y taurina.
Ejemplo de conjugación con aminoácidos
La segunda vía de conjugación con aminoácidos utiliza como sustratos a compuestos que poseen una hidroxilamina aromática, que reacciona con el grupo carboxílico de aminoácidos como la serina y la prolina
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓNEl glutatión es un tripeptido formado por glicina, cisteína y acido glutamico.
Los sustratos para la conjugación con glutatión son compuestos electrofilicos o sus precursores, capaces de convertirse en especies electrofilicas como resultado de reacciones de biotransformacion.
La familia de enzimas que cataliza la conjugación con glutatión es la glutatión S-transferasa, presente en la mayoría de los tejidos. Especialmente en el hígado, el intestino, el riñón, los testículos y el pulmón.
Las reacciones de sustitución: ocurren preferentemente cuando el sustrato posee un buen grupo saliente, como los halógenos , sulfatos , sulfonatos, fosfatos o el grupo nitro, unido aun átomo de carbono alilico o bencílico.
Las reacciones de adición de glutatión a un doble en lace carbono-carbono, también se ven favorecidas por la presencia en la molécula del sustrato de grupos retiradores de electrones.
Aunque los efectos de la conjugación con glutatión son en la gran mayoría de los casos beneficiosos desde el punto de vista de la destoxificacion, en ciertas ocasiones se pueden producir metabolitos activos, mas tóxicos que los compuesto de partida.
Es un proceso de enorme importancia desde el punto de vista toxicológico, ya que sus sustratos son especies electrofilicas capaces de reacciones de gran trascendencia bioquímica, como el ataque a centros nucleofílicos del ADN y de las proteínas celulares.
