biotransformacion farmacos

7/28/2019 biotransformacion farmacos

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BIOTRANSFORMACION

Q.F. Freddy E. Ventura NombertoProfesor de la Cátedra de Farmacología y

Bases Terapéuticas-UDCH-2003



CONCEPTO:“Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cualessustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas,más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminablesque la sustancia original” Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.

PROCESOS QUE SE PRESENTAN:

1. BIOACTIVACION:FARMACO METABOLITO

(inactivo) (activo)Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido

2. BIOINACTIVACION:FARMACO METABOLITO

(activo) (inactivo)Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa



BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II

Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización) – Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2)

– Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica. – Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.

Ej Sulindaco.

– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción

* Hidrólisis * Decarboxilación

Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis) – Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc

– Síntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármacoEj: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que lamorfina.

– También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez,entonces se combina con un sustrato endógeno y forman un conjkugado

altamente polar.



OXIDACION

Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de FaseI de fármacos: Cit. P-450

Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450Pueden ser:

CONSTITUTIVAS

Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal

adecuada que suele proporcionar un producto químico exógeno.

NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450

Isoforma de Producto génico concretoOrígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia

Familia Subfamilia



FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMASIMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE

FARMACOS

FAMILIA ISOFORMA SUSTRATOFARMACOLOGICO

CYP 1 CYP 1 A 2 Teofilina

CYP 2 CYP 2 D 6 Codeína

CYP 3 CYP3 A 4 Ciclosporina



ISOFORMA CARACTERISTICA

CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina

CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico dealcohol

CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre

ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos(propranolol, timolol, atenolol, etc)

•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos:

Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina

*Desmetilación de la Codeína a Morfina

CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinalde muchos fármacos que presentan escasabiodisponibilidad.



SISTEMA DE OXIDASAS DE FUNCION MIXTA

Los citocromos P-450 requieren la presencia de un

sistema de Oxidasas de Función Mixta

Este Sistema está compuesto de :

O2

NADPH-Cit P-450 reductasa NADPH

En éste sistema enzimático, las Isoformas P-450 estánpresentes en mayor cantidad respecto a la Cit P-450

reductasa.

Ver el siguiente Gráfico que representa el proceso por elcual los Cit P-450 OXIDAN los sustratos farmacológicos.



REDUCCION

Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco)que experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para

producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo)Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de laInflamación asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.

PREDNISONA (profármaco) que experimentaREDUCCION del grupo CETONA para producir elGlucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)



FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOSACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES

FARMACO METABOLITO ACTIVO

Alopurinol Oxipurinol

Diazepam Desmetildiazepam

Imipramina Desmetilimipramina

PROFARMACO METABOLITO ACTIVO

Codeína MorfinaPrednisona Prednisolona

Sulindaco Sulfuro de Sulindaco



HIDROLISIS

Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad delos Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:

AAS Humedad Acido Salicílico

Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico

+ Sulfapiridina

Seudocolinesterasa

Bambuterol pulmonar Terbutalina



METABOLISMO DE FASE II (conjugación )

Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas(Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del

fármaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase IEj:

Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP

DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+

O O

DPUGA + HO-C- UGT O-C-

HOOC

Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU

DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónico

UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa

PP = Pirofosfato



CONJUGACION

En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION

EXCEPCIONES:

PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida(antiarrítmico)

MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido(analgésico mas potente)

MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil

(antihipertensivo,vasodilatador)

Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el AcidoGlucurónico

Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas enlas reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.

Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es q ue los

fármacos son administrados con Alcohol.

LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION



LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.

HIGADO Principal lugar de Biotransformación

Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos(Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)

SISTEMAS ENZIMÁTICOS:

1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema deMonoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:

A. Oxidasas

B. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de

compuestos azoicos, ésteres nítricos)C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.

D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.



SISTEMAS ENZIMATICOS:2. NO MICROSOMAL:

Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturalesdel Organismo.

A. LAS MITOCONDRIAS:* Oxidaciones Celulares

* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosaintestinal, y tejido nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.

* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provocaconjugación con Glicina.

B. CITOSOL (Fracción soluble)

* Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)

* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)

* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)C. PLASMA SANGUÍNEO:

* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina

D. SRE (sistemas reticuloendotelial):

* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)



FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

FACTORESFARMACOLOGICOS

•Inductores enzimáticos

•Inhibidores enzimáticos

•Dosis

•Vías de administración

•Unión a proteínas plasmáticas

FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos

funcionalesFACTORES FISIOLÓGICOS •Edad

•Sexo

•Nutrición

•Gestación•Hormonas

FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies

•Diferencias entre una misma

especie



FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

INDUCTORES ENZIMATICOS: Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad odisponibilidad del fármaco original. Ejemplos:

1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E1

2. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B13. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A1

4. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4

AUTOINDUCCION : Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si

mismo. Ej: CARBAMAZEPINA.



INHIBIDORES ENZIMATICOS

Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles delfármaco original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor

Incidencia de Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:

1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D6

2. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,

impidiendo que sustratos endógenos(testosterona), u otros fcos. Administ.simultáneamente sean metabolizados

“Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;

culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450

“Inhibidores Multienzimáticos”:

* Antabús o Disulfirám.

* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfatode Piridoxal)

EDAD



EDAD: Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los

fármacos se presenta en ancianos y neonatos

En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad.

Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de laglucoronidación.

SEXO:

Relacionado claramente con Hormonas androgénicas. Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con

mayor rapidez que las hembras maduras.

NUTRICION: Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A

Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacoscoadministrados

Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no

fumadores, debido a Inducción Enzimática.

GENETICOS



GENETICOS: Factor que mejor explica las enormes diferencias en

Biotransformación entre individuos de una población determinada.

Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las

personas en:

1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)

2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)

Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en losmetabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.

Ejemplo:

El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación

de la INH (hace más de30 años).

INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:

EEUU 50% (en raza blanca y negra)

EUROPEOS 60-70%

ASIATICOS 5-10%

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