biotransformacion de xenobioticos

BIOTRANSFORMACION DE XENOBIOTICOS

INTRODUCCIÓN

Los humanos y muchos otros animales están constantemente expuestos en su medio ambiente a una vasta variedad de agentes xenobióticos; los cuales pueden ser de origen natural o formados por intervención del hombre. La constante exposición a este tipo de sustancias podría resultar en su acumulación dentro del organismo, al menos que se presente un sistema eficaz de eliminación.

En general los compuestos más lipofílicos son más fácilmente absorbidos a través de la piel, pulmones o del tracto gastrointestinal. La constante exposición a este tipo de sustancias podría resultar en su acumulación dentro del organismo, al menos que se presente un sistema eficaz de eliminación. Con excepción de la exhalación, para que un agente xenobiótico pueda ser eliminado del organismo, requiere que sea soluble en fase acuosa, lo anterior funciona para compuestos no volátiles y en consecuencia serán excretados por la orina y las heces, que son las predominantes rutas de eliminación. Sin embargo, los compuestos lipofílicos que se encuentran en los fluidos de excreción tienden a difundir hacia las membranas y en consecuencia son reabsorbidos, mientras que los compuestos solubles en agua son excretados, lo que dejaría aparentemente una acumulación de los agentes xenobióticos lipofílicos dentro del organismo.

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BIOTRANSFORMACION:

Es el conjunto de vías metabólicas por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad de un tóxico no polar, facilitando su solubilidad en agua, modificando su estructura. Este es el mecanismo más común que usan los organismos para eliminar los tóxicos ambientales.

La función principal del proceso de Biotransformación es la transformación de los agentes xenobióticos para facilitar su remoción a través del riñón y la bilis principalmente. Sin embargo, cuando se modifica la estructura química del agente xenobiótico, se puede presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacológica y en ocasiones hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivación, como es el caso de las sustancias denominadas procarcinogénicas, las cuales requieren del proceso de biotransformación para manifestar el efecto.

XENOBIOTICO (XB):

La palabra xenobiótico deriva del griego "xeno" ("extraño") y "bio" ("vida"). Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años. Estos compuestos sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de muchos microorganismos.

Actualmente se designa como xenobióticos a los compuestos, tanto naturales como sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los xenobióticos son utilizados en química orgánica, generalmente en la industria, de: plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos.

BIOTRANSFORMACIONES DE LOS COMPUESTOS XENOBIOTICOS

Los organismos están expuestos a un gran número de diferentes sustancias químicas xenobióticas, que, una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en él y pueden amenazar su equilibrio funcional. Si la concentración de cualquier xenobiótico en el organismo es excesiva, inevitablemente comportará un riesgo para las funciones de las biomoléculas que actúen en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un órgano, tejido, sistema, etc., interfiriendo en las reacciones bioquímicas.

Al igual que la absorción y la distribución, dos procesos de transferencia, la Biotransformación también se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos, para ello se usa la misma maquinaria bioquímica con la que se metabolizan los compuestos endógenos, a veces de estructura química similar.

Al conjunto de reacciones metabólicas por medio de las cuales los organismos modifican la estructura química de un XB se le denomina biotransformación. Podemos predecir que la biotransformación de un XB consiste fundamentalmente en incrementar su polaridad para posibilitar su eliminación, en convertir un compuesto no polar en uno soluble en agua. Este es

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el mecanismo más común que usan los organismos para transformar y eliminar los XBs ambientales.

Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones, pero simplificando:

a) Puede ser excretado sin que haya sufrido modificación alguna, con su estructura original.

b) Puede sufrir reacciones de transformación metabólica, biotransformaciones. Cuando éstas se producen, los compuestos son biodegradables. Existe un conjunto de enzimas en los organismos que es más responsable de las biotransformaciones de XBs.

PANORAMA GENERAL

De acuerdo a la estructura de la membrana celular, esta le confiere una selectividad en la absorción tanto de las sustancias endógenas como xenobióticas. Esta selectividad permite que existan vías de absorción específica para los nutrimentos hidrosolubles con un gasto energético (transporte activo), pero por otra parte aunque la mayoría de los organismos vivos son casi impermeables a la gran mayoría de las sustancias hidrosolubles no deseables, no pueden prevenir la absorción de la mayoría de las sustancias liposolubles. En la figura tenemos resumido en un esquema ilustrativo, las principales vías de absorción y eliminación tanto de compuestos endógenos como exógenos.

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ABSORCIÓN

Afortunadamente, los animales superiores han desarrollado un número de sistemas metabólicos que convierten los agentes xenobióticos liposolubles en metabolitos hidrosolubles capaces de ser excretados por las vías de eliminación. A esta actividad bioquímica se le ha denominado proceso de Biotransformación, el cual se ha dividido a su vez en dos grandes grupos de actividad enzimática: reacción de Fase I y Fase II como se observa en la figura.

Integración del proceso de Biotransformación de xenobióticos.

La función principal del proceso de Biotransformación es la transformación de los agentes xenobióticos para facilitar su remoción a través del riñón y la bilis principalmente. Sin embargo, cuando se modifica la estructura química del agente xenobiótico, se puede presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacológica y en ocasiones hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivación, como es el caso de las sustancias denominadas procarcinogénicas, las cuales requieren del proceso de biotranformación para manifestar el efecto carcinogénico.

Los xenobióticos después de ser absorbidos, dependiendo de sus propiedades físico-químicas, se acumulan en los organismos, especialmente los compuestos con características lipofílicas o

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que son fuertemente liposolubles. Otros compuestos se acumulan porque emulan comportamientos de análogos biológicos o porque interaccionan con algunas biomoléculas.

Por ejemplo el Pb es transportado en sangre dentro de los eritrocitos, como el Fe2+ y se acumula en los huesos al igual que el Ca2+ .El Cd2+ interacciona con las enzimas que dependen de Zn2+ (carboxipeptidasas).

El comportamiento bioacumulador se basa también en las funciones de los órganos excretores (riñón, pulmón, etc.), que generalmente se deshacen de las sustancias en contacto con líquidos o con gases, donde están en contacto con los conductos de estos órganos. El riñón excreta sustancias (hidrosolubles) a través del filtrado glomerular de la sangre, enviándolas por los túbulos renales a la vejiga. Desde los túbulos renales muchas sustancias son reabsorbidas hasta la circulación, bien de forma activa (agua, sales, glucosa) o bien de forma pasiva (sustancias lipofílicas). La reabsorción pasiva de las sustancias lipofílicas se produce porque dichas sustancias tienden a disolverse en los lípidos de las membranas de las células epiteliales. Puesto que en ellas pueden unirse después a proteínas o lipoproteínas de la sangre, así se genera un transporte neto desde el filtrado glomerular hacia la sangre. Este fenómeno explica que la concentración de sustancias lipofílicas en el organismo pueda ir en aumento y se produzca su bioacumulación, primordialmente en los tejidos con alto contenido lipídico (adiposo, hígado, mamas, etc.).

Este fenómeno se produce generalmente para los compuestos que en su paso por el organismo no son degradados, sino que son persistentes, porque no son abordados por los sistemas de biotransformación. En general son muy persistentes los hidrocarburos, más si son policíclicos y si están halogenados y son menos persistentes los carbamatos y los organofosforados Estos compuestos XBs persistentes en el medio, se van acumulando desde entornos acuosos hasta los tejidos de las diferentes especies, conduciendo a un fenómeno de bioconcentración de los XBs. La acumulación de un compuesto en los tejidos de cualquier organismo para conseguir un nivel mayor que el que tiene el medio ambiente del entorno.

BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIÓN TÓXICA: Desactivación o detoxicación y bioactivación o activación.

Los organismos contienen un número de sistemas enzimáticos capaces de biotransformar compuestos XBs, al igual que metabolizan los compuestos endógenos para convertirlos en desechables, para transformarlos en otros más hidrosolubles, que sean más fácilmente excretables. Las biotransformaciones pueden inducir considerables cambios en la actividad biológica de los XBs. Si esta actividad decrece, el proceso se denomina de bioinactivación (detoxicación) y si aumenta se denomina bioactivación (activación). Así pues, los efectos tóxicos de los compuestos exógenos, frecuentemente no provienen de los compuestos patrón sino de los metabolitos reactivos formados a partir de ellos dentro de las células. Estas biotransformaciones de compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con una toxicidad intrínseca mayor que la de los compuestos originales se denominan activación metabólica, bioactivacion o toxificación.

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La hidroxilación en el anillo de aminas aromáticas primarias conduce a su destoxicación, mientras que la hidroxilación en el N de las aminas primarias conlleva activación. Los estudios pioneros de James y Miller (años 40-50) con el colorante N-(CH3)2-4-amino-azo¬benceno (DAB), un hepatocarcinógeno en ratas, demostraron la conversión “in vivo” del compuesto químico a productos derivados que eran los que se unían a Ac. Nucleicos y proteínas, los carcinógenos.

El -naftil-amino tiende primero a ser metabolizado antes que a causar cáncer de vejiga y el 2-Acetilaminofluoreno (2- AAF) sólo es carcinógeno después de su biotransformación a N-OH-AAF. Estos hechos establecen la importancia de la activación metabólica en la carcinogénesis inducida químicamente.

a) DETOXICACIÓN:La actividad biológica (incluida la tóxica) de las sustancias frecuentemente desciende con las biotransformaciones, pero no siempre La biotransformación suele producir un aumento de hidrosolubilidad de una molécula y así mejora su excrección. Habrá menos acumulación de la sustancia en el organismo, su nivel descenderá y puesto que hay una relación general (dosis-respuesta) entre la concentración de sustancia y la intensidad de su efecto tóxico, este tipo de biotransformaciones significan un descenso de la intensidad de la acción biológica original y se puede definir como bioinactivación o detoxicación.

La Detoxicación, sigue diversos caminos en dependencia de la naturaleza química del XB.

Detoxicación con grupos no funcionales

benceno, tolueno requiere 2 fases

Detoxicación de nucleófilos -OH, -SH, -NH2 Conjugación: S, Glu, Ac.Detoxicación de electrófilos iones -GSH, epoxi hidrolasa,

H-quinona y DT-diaforasaDetoxicación de radicales libres HO. Glutation (-GSH)

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b) BIOACTIVACIONES: Producen un aumento de la reactividad del XB; generalmente conllevan la formación de electrófilos, de radicales libres, de nucleófilos o de reactivos red-ox. Estas reacciones aumentan la polaridad de los XBs y la introducción de grupos polares en una molécula no solo aumenta su reactividad para someterse a posteriores reacciones de destoxicación y aumenta su reactividad hacia otras muchas moléculas, incluidas las biológicas. Si un XB puede reaccionar con un componente de un sistema biológico (proteína, DNA, etc.), o cualquier metabolito del metabolismo celular) hay una posibilidad razonable de que la célula se vea afectada por él. Si esta influencia es adversa, significa que el XB mostrará un efecto tóxico.

Reacciones de bioactivación: Los más frecuentes.

REACCIONES ENZIMASOxidación Cit P450, FMO, Alcohol y aldehído deshidrogenasa, PGSintasaDes-conjugación B-liasa de XB- conjugadosMicroflora intestinal Hidrolasas y reductasas.

Otras biotransformaciones que son reacciones de bioactivación, son las de oxidación de los organofosforados, la oxidación del insecticida parathion en paraoxon (cambia un >P=S por un >P=O). El parathion es un organotiofosfato, cuya neurotoxicidad radica en la inhibición de la aceilcolinesterasa (AChE). La afinidad de la enzima por el paraoxon (metabolito) es muy superior que la que mantiene por el precursor. La reacción de oxidación que transforma al tóxico en un compuesto más hidrosoluble y más excretable, le convierte también en un compuesto más tóxico. El paraoxon, no obstante, puede ser hidrolizado y como consecuencia pierde su efecto tóxico sobre la AChE.

Los nitritos y las aminas forman fácilmente carcinógenos en el organismo. Conversión de nitrato, vía nitrito en nitrosamina cancerígena. La formación de nitrosamina puede tener lugar en el estómago (pH) después del consumo de alimentos ricos en nitratos (espinacas), junto con un componente de la dieta que contenga aminas, que pueden nitrosilarse.

Las nitrosaminas son carcinogénicas porque sus metabolitos son muy reactivos, por ejemplo la hidroxilación de las N-nitrosaminas procura procesos de metilación sobre las bases nitrogenadas en el DNA.

Aunque la degradación completa de un XB requiere de muchas reacciones, el ataque inicial suele ser mediante las reacciones de fase I. Un primer conjunto de reacciones, en las que la biotransformación es la conversión de compuestos lipofílicos (no polares) en compuestos más polares y por lo tanto algo más solubles en agua, mediante las reacciones llamadas de FASE I, (oxidaciones, reducciones e hidrólisis). Muchas de estas reacciones tienen lugar bajo la catálisis de enzimas componentes de los sistemas llamados oxidasas de función mixta (OFM), distribuida principalmente en hepatocitos. Estas reacciones producen compuestos que pueden ser más, igual o menos tóxicos que sus predecesores, aunque si es frecuente que sean más reactivos, lo que suele conllevar una mayor capacidad tóxica. Las oxidaciones incluyen todas

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las monooxigenasas dependientes del Cit P-450, las monooxigenasas que contienen nucleótidos de flavina y otras.

Son muchas las reacciones de oxidación que conllevan la bioactivación de sus sustratos por la formación de puentes epoxi. Este es el caso de los XBs con anillos aromáticos, cuya oxidación a derivados hidroxi pasa por la formación de intermediarios muy reactivos, epoxis. Estos epoxi no son estables y la mayor parte derivan hacia fenoles.

A causa de su carácter electrófilo, los epoxi pueden también reaccionar con grupos nucleofílicos en biomoléculas como las proteínas o el DNA, que pueden inducir daño en dichas moléculas. Algunas de estas reacciones en el DNA pueden producir alteraciones que eventualmente deriven en cáncer. Muchas de las conocidas bioactivaciones carcinogenéticas pasan por la producción de un intermediario reactivo electrofílico.

PRINCIPALES RUTAS PARA LA BIOTRANSFORMACIÓN

Las reacciones de biotransformacion son conversiones enzimáticas de sustancias xenobióticas lipofílicas hacia productos hidrofílicos, generalmente, más eliminables o excretables. Las reacciones son a veces son coincidentes con las que sufren los productos metabólicos endógenos (Vit. D, prostaglandinas). El conjunto de reacciones de biotransformación de XB suele agruparse en dos fases: I y II.

REACCIONES FASE I:

La función de este tipo de reacciones, es modificar la estructura química de la molécula, por introducción de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros. También, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobiótico por exposición de grupos funcionales como es el proceso de hidrólisis. Posiblemente la oxidación es la reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones están mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450, también conocido como “sistema oxidasa de función mixta”, el cual requiere del cofactor nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxígeno molecular como oxidante, según se observa en la figura.

Sistema de transporte de electrones de Citocromo P-450 y oxidaciónde un xenobiótico (RH)

En el En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450 mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa. Hay que hacer notar que el

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origen del citocromo P-450, se refiere a que es una proteína cromógena que cuando se une al monóxido de carbono, da una forma reducida que presenta un máximo de absorción espectral a 450 nm. Aunque este sistema oxidativo forma parte de muchos tejidos del organismo, el sitio de la oxidación de la mayoría de los xenobióticos se presenta en el retículo endoplásmico liso del hígado. Hay muchas formas de citocromo P-450 o isoenzimas que le dan características particulares al organismo que las contiene, presentándose una diferenciación en el proceso de Biotransformación intra e interespecie.

El sistema de oxidación microsomal con participación de la citocromo P-450 es inducible; así, la administración de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administración de barbitúricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobióticos; lo que le confiere una adaptación del retículo endoplásmico liso del hígado al incremento del proceso oxidativo. El anterior sistema, además de mediar muchas reacciones de oxidación; también, puede llevar a cabo reacciones de reducción, como es la conversión de los colorantes azoicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan condiciones anaeróbicas.

Alguna de las reacciones en esta fase son los siguientes:

I. Hidroxilación aromática.II. Hidroxilación heterocíclica.III. N-Dealquilación.IV. N-Hidroxilación.V. Desulfuración.VI. Reacciones de oxidación no microsomal.

VII. Reducción.VIII. Hidrólisis.

REACCIONES DE FASE II:

Este tipo de reacciones metabólicas son de biosíntesis por lo cual requieren de un gasto energético (formación de enlaces químicos); por lo tanto, son reacciones enzimáticas que aparte de requerir de ciertos cofactores, necesitan de substratos de alta energía como es el ATP.

Las reacciones de fase II también se denominan como reacciones de conjugación, involucran la adición a los compuestos xenobióticos de moléculas endógenas, las cuales generalmente son polares y de alta disponibilidad por parte del organismo.

Estos grupos endógenos son adicionados a grupos funcionales presentes ya en los compuestos xenobióticos, o que fueron introducidos o expuestos en la fase I del proceso de biotransformación. El propósito final es de obtener moléculas polares y con bajo coeficiente de partición lípido/agua, para que se facilite su excreción al disminuir substancialmente su carácter lipofílico.

Alguna de las reacciones en esta fase son los siguientes:

I. Glucuronidación.

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II. Sulfatación.III. Conjugación con glutatión.IV. Otros procesos de conjugación.

INTEGRACIÓN DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIÓN

Si bien el propósito del proceso de biotransformación es la eliminación de sustancias extrañas que llegan a penetrar al organismo, por lo cual es un proceso detoxificante al evitar su acumulación, también se pueden presentar fenómenos de bioactivación, siendo, estos últimos más bien casos excepcionales.

El proceso de biotransformación es muy complejo, donde tiene gran relevancia el factor genético; así, tenemos que sobre un mismo agente xenobiótico hay diferencia tanto cualitativa como cuantitativa de los metabolitos formados por diferentes especies. Por lo tanto, la Toxicología Comparativa, nos indica las similitudes y diferencias de la respuesta hacia un agente xenobiótico, por las diferentes especies animales y el hombre.

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