angiodenesis reparacion de heridad

8/17/2019 Angiodenesis Reparacion de Heridad

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INTRODUCCION

La angiogenesis es la formación de nuevos vasos sanguineos a partir de otros

preexistentes. Se trata de un proceso que habitualmente está inhibido y se observa

únicamente en situaciones esporádicas como la reproducción, el desarrollo y la

cicatrización de heridas. ambien es un proceso importante para la inflamación crónica y

la fibrosis. !s"mismo, se ha observado que es un factor esencial para el crecimiento

tumoral y la formación de metástasis y de una circulación colateral.

#l estudio de la angiog$nesis no sólo es importante por su inter$s biológico, sino por su

aplicación al dise%o de nuevas estrategias terapeuticas contra el cáncer.

#l proceso normal de angiog$nesis incluye mol$culas proangiog$nicas y

antiangiog$nicas. &entro de las mol$culas angiog$nicas principales que se conocen en laactualidad están' (actor de crecimiento fibroblástico )(*(+, factor de crecimiento

endotelial vascular ) #*(+, factor alfa de necrosis tumoral, factor beta de transformación

del crecimiento, factor de crecimiento derivado de plaquetas y la angiogenina. ambi$n es

importante se%alar, que la hipoxia tisular es una de las mayores fuerzas que estimulan la

angiog$nesis.


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ANGIOGENESIS EN REPARACION DE HERIDAS

La formación de vasos a partir de celuls progenitoras se denomina vasculogenesis y a

partir de vasos preexstentes, angiogenesis. #n el embrión las c$lulas endoteliales se

forman a partir de c$lulas progenitoras especificas, los angioblastos, o a partir de c$lulas

progenitoras que dan lugar tambi$n a celilas de sangre, los hemangioblastos. #n el adulto

las c$lulas endoteliales pueden formarse tambi$n a partir de c$lulas progenitoras

circulantes. Las c$lulas de la pared vascular proceden, en el embrión y en el adulto, de

diferentes c$lulas progenitoras. -ecientemente se ha demostrado que una misma celula

progenitora puede dar lugar a c$lulas de musculatura lisa o a c$lulas endoteliales según

el factor de crecimiento inductor de la diferenciación. #n respuesta al factor de crecimiento

&*( / 00 se forman c$lulas de la musculatura lisa y pericitos, y en presencia de #*(,

se forman c$lulas endoteliales.

La matriz extracelular es indispensable para el crecimiento y mantenimiento de los vasos

sangu"neos, al actuar como soporte para la migración de c$lulas endoteliales y como

reservorio de varios factores de crecimiento. &urante la fibroplasia hay migración,

proliferación y producción de nuevo colágeno y otras prote"nas de matriz por acción de los

fibroblastos.

Las redes vasculares primarias del embrión formadas por vasculogenesis son

remodeladas mediante un proceso de angiogenesis que consiste en la poda deramificaciones y en el aumento del calibre de los vasos. #l proceso de remodelación

angiogenica implica, en su fase final, la maduración de los vasos gracias al

establecimiento de interacciones entre las c$lulas endoteliales, las c$lulas preendoteliales

y la matriz extracelular que lo rodea. !demás de los procesos de remodelación

angiogenica del embrión, otros procesos de angiogenesis conducen a la formación de

vasos en territorios avasculares a partir de los vasos preexistentes en los territorios

vecinos. Los procesos de angiogenesis comportan varias etapas sucesivas'

DESESTABILIZACION. #n primer lugar los vasos experimentan un proceso de

disociación de las c$lulas endoteliales con hidrólisis de la memnbrana basal y disociación

de las c$lulas de la pared vascular. #ste proceso estar"a controlado escencialmente por

una glucoproteina denominada angiopoyetina / 1 ) !ng / 1 +.


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PROLIFERACION. #s una segunda fase, los elementos celulares disociados

experimentan proliferación traducido por el factor de crecimiento vascular endotelial

) #*(+.

ASOCIACION . ! continuación las c$lulas endoteliales se disponen delimitando

estructuras tubulares y forman la membrana basal. #n este proceso y en el siguiente

interviene otra angiopoyetina, la denominada angiopoyetina / 2 )!ng / 2+

ESTABILIZACION . (inalmente los vasos neoformados maduran y se estabilizan gracias a

las interacciones de las c$lulas de la pafred vascular y a las resistencias de las c$lulas ala

apoptosis. Las !ng / 2 tiene una importante función en la maduración y en el

matenimiento de los vasos. anto la !ng / 2 y la #*( inducen mecanismos

antiapoptoticos en las c$lulas endoteliales.

#l proceso de regresión vascular consiste en dos etapas sucesivas'

DESESTABILIZACION . #l proceso de regresión se inicia, al igual que el de angiogenesis,

con una fase de disociación de las c$lulas endoteliales con hidrólisis de la membrana

basal y disociación de las c$lulas e la pared vascular. #stos fenómenos son inducidos por

la angiopoyetina / 1.

APOPTOSIS . La ausencia de #*(, la presencia de !ng / 1 induce la apoptosis de las

c$lulas disociadas.

La angiog$nesis requiere de una serie procesada de eventos que incluye' la migración y

proliferación de c$lulas endoteliales dentro y fuera de la microvasculatura original, el

rompimiento de membranas basales, y finalmente la expresión controlada de enzimas

proteol"ticas que pueden degradar matriz extracelular, reensamblar nueva matriz

extracelular, y formar tubos endoteliales.

Se ha observado que ba3o ciertas circunstancias, un proceso angiog$nico insuficiente

puede ser causa por e3emplo de úlceras que no cicatrizan, o mayor extensión del infartodel miocardio, y por otro lado, muchas patolog"as pudieran estar complicadas por una

angiog$nesis no regulada como el cáncer, la retinopat"a diab$tica, y la misma

aterosclerosis


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A) FACTORES ANGIOGENICOS

FGF romueve la proliferación y diferenciación de las c$lulas endoteliales,

c$lulas musculares lisas y fibroblastos

VEGF !fecta a la permeabilidad

VEGFR y Piratearon- 4ntegrar se%ales de supervivencia

An! y An!"

#stabilizar los vasos

PDGF #BB-$o%o&i%er) y PDGFR

reclutar c$lulas de músculo liso

TGF-'( en&o! ina y re*e+tore, TGF-'

roducción de matriz #xtra5elular

CP-

Inte!rina, /'0( /'1 #2) y 1'

#nlazar proteasas y macromol$culas de la matriz

VE-*a&$erina y CD0

mol$culas de unión nevocelular endoteliales

EFRINA

&eterminar la formación de arterias o venas

A*ti/a&ore, &e + a,%in3!eno

remodela la matriz extracelular, libera y activa los factores de crecimiento

in$i4i&or &e a*ti/a&or &e + a,%in3!eno-

se estabiliza cerca de buques

eNOS y CO5-"

AC 00

regula la diferenciación angioblast4ca

Re a*iona&a 6I&0

-egula transdiferenciacion endotelial

P 6tro de los principales contribuyentes a la angiog$nesis es matriz metalloproteinase

)77 +. 77 s ayudan a degradar las prote"nas que mantienen las paredes del recipiente

sólido. #sta proteólisis permite que las c$lulas endoteliales escapar a la matriz intersticial

como se ve en la brotación de la angiog$nesis. 4nhibición de 77 s previene la formación

de nuevos capilares. #stas enzimas son muy reguladas durante el proceso de formación

del buque debido a la destrucción de la matriz extracelular disminuir"a la integridad de la


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microvascularización. &ll8 es un ligando transmembrana, para la familia de receptores

9otch.

B) FACTORES ANTIANGIOGENICOS

La trombospondina:2 el interferon alfa y beta, un fragmento de la prolactina, la

angiostatina y la endostatina, entre otro actúan como inhibidores de la angiogenesis. #n

muchos casos los inhibidores endógenos son fragmentados de prote"nas de la martiz

extracelular;membrana basal o de prote"nas implicadas en la coagulación. !si, la

endostatina es un frangmento del colágeno tipo < 444 y la angiostatina, un fragmento del

plasminogeno. 5on relación a las v"as moleculares involucradas en este comple3o

proceso, mucho falta aún por disecar para llegar a un entendimiento preciso y exacto de

este mecanismo, lo cual permitir"a el descubrimiento de nuevos agentes antiangiog$nicosy su efectiva utilización en la cl"nica.

ari%a,tat (ase 444 contra cánceres de páncreas, mama y pulmón )c$lulas peque%as+.

4nhibidor sint$tico de las 77 s

COL-0 (ase 4;44 contra tumores malignos cerebrales. 4nhibidor sint$tico de las 77 s

Neo/a,tat (ase 444 contra cánceres de ri%ón y pulmón.4nhibidor natural de las 77 s

B S-"71"8 (ase 44;444 contra cáncer avanzado o metastásico de pulmón. 4nhibidor

sint$tico de las 77 s

Ta i&o%i&a9 (ase 4;44 contra melanoma avanzado= (ase 44 contra sarcoma de >aposi,sarcomas ginecológicos, glioblastoma, mieloma múltiple, y cánceres de h"gado, ovario y

próstata )metastásico+= (ase 444 contra cánceres de pulmón, ri%ón, próstata )no

metastásico+ y mieloma múltiple refractario 4nhibe las c$lulas endoteliales directamente.

7ecanismo desconocido

S:;a a%ina (ase 4 contra cánceres avanzados= (ase 44 contra cánceres de ovario y

pulmón !ctúa directamente sobre las c$lulas endoteliales inhibiendo la bomba de

intercambio 9a?;@?

#ndostatinaA (ase 4 contra tumores sólidos. 4nhibición directa de las c$lulas endotelialesSU19 < (ase 4 contra tumores sólidos avanzados de cabeza y cuello, cáncer de mama

)#stadio 4440 o 4 +, tumores cerebrales )pediátricos+, cáncer de ovario= (ase 4;44 contra

leucemia mieloblástica aguda= (ase 44 contra la enfermedad de von:@ippel Lindau, cáncer

de próstata, mieloma múltiple, mesotelioma= (ase 444 contra el cáncer colorectal avanzado

)metástasis+. 0loquea la se%al del receptor del (5#


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SUaposi. #stimula la producción de

interferón:g y 4 :2C

I =


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FASE PROLIFERATIVA !proximadamente cuatro d"as despu$s de la lesión, la matriz

extracelular provisional comienza a ser reemplazada por te3ido de granulación.. Los

eventos principales son la reepitelización, la angiog$nesis y la fibroplasia. hay formación

de te3ido nuevo, gracias al crecimiento y migración celular y la participación de diversas

prote"nas de adherencia. Las 77 más importantes en la angiog$nesis parecen ser 77 :2, 77 :1, 77 :F y

77 :2F. La 77 :2 tambi$n conocida como colagenasa, se requiere para la migración

de las c$lulas endoteliales en la matriz de colágeno tipo 4.

Los vasos nuevos participan en la formación del te3ido de granulación. roveen nutrición y

ox"geno al te3ido en crecimiento. Las c$lulas inflamatorias requieren de la interacción con

los vasos sangu"neos para entrar al sitio de la herida. &urante la angiog$nesis las c$lulas

endoteliales tambi$n producen citoquinas con actividad biológica. Las citoquinas liberadas

por los macrófagos estimulan la angiog$nesis, al igual que la ba3a tensión de ox"geno, elácido láctico y las aminas vasoactivas. (actores como #*(, (*(, *(:G y

angiopoyetinas participan en la angiog$nesis. #l #*( )producido por queratinocitos,

fibroblastos y c$lulas endoteliales+ es clave en la angiog$nesis, induce la migración de las

c$lulas endoteliales y la expresión de receptores del tipo integrinas= su expresión se

aumenta en la hipoxia tisular

FASE RE ODELATIVA , La remodelación consiste en el depósito de matriz permanente y

los subsecuentes cambios con el tiempo. 6curre durante todo el proceso de reparación.Hna vez formado el coagulo de fibrina, se remplaza por te3ido de granulación rico en

colágeno tipo 444 y subsecuentemente por colágeno tipo 4. Hna de las caracter"sticas de la

remodelación tisular es el cambio de la composición de la matriz extracelular. #l colágeno

tipo 444 se secreta en estadios tempranos de la reparación= aparece entre las 8D a E1 horas

y es máximo entre los cinco a siete d"as. &espu$s de un a%o o más, la dermis retorna

gradualmente al fenotipo existente previo a la lesión, con predominio de colágeno tipo 4.

5uando la herida se cierra inicia la degradación del colágeno tipo 444 y la s"ntesis de

colágeno tipo 4. #n la degradación participan las 77 . Las 77 son un grupo de enzimasde una gran familia de prote"nas dependientes del Iinc.

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http';;JJJ.analesranf.com;index.php;mono;article;vieJ(ile;81A;888

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robins y cotran / patolog"a estructural y funcional, octava edicion

angiodenesis reparacion de heridad

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