farmacología del sistema nervioso autónomo - sistema simpático -

Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo

- Sistema simpático -

Sist Nervioso Autónomo - Esquematización

Conducción Axonal

Liberación NT

Activación

Unión a R

Terminación acción NT

Transmisión simpáticaDiferentes receptores involucrados

•Neurotransmisor principal: NE•Suprarrenales: Epinefrina•Pregangliónico y algunas fibras posganglionares: ACh•Dopamina: activación de receptores dopaminérgicos y adrenérgicos según dosis

Transmisión simpática

Epinefrina

Norepinefrina

Dopamina

Catecolaminas

+NH2

Síntesis y liberación de catecolaminas

Adrenales

Citoplasma

Vesículas

Terminación nerviosa simpática y liberación de neurotransmisor

Almacenaje y recaptura de neurotransmisor

• Almacenaje: limita liberación/metabolismo• Recaptura: terminación de acción (+imp)

• Sistemas de transporte:• NET• ENT-OCT• VMAT

Bloqueo de NET: mecanismo farmacológico importante

Terminación de la acción del NT

1. Recaptura en terminal nerviosaI. Recaptura Neuronal

2. DifusiónI. Recaptura Extraneuronal

Metabolismo Vesículas*Metabolismo

Metabolismo de catecolaminas

Terminal simpática

MAO NE

Extraneuronal

COMT - MAOMetabolitos intermedios

Ácido vanililmandélico

Cels cromafines-Extraneuronal

COMT Epi/NE Metanefrinas

Catecolaminas exógenas/circulantes

MAO

2 enzimas principales:I. Monoaminooxidasa (MAO)

II. Catecol-orto-metil transferasa (COMT)

Transmisión simpática

Simpaticomiméticos

Directos

IndirectosSegún Tipo De Receptor

Receptores adrenérgicos

• Ahlquist: 1948

Subtipos de receptores: y - 1: Possinápt: musc liso vasc, corazón, próstata, SNC, hígado

- 2: Presinápt (inhibitorios): Pks, pánc, SNC, hígado

- 1: Possinápt: corazón, riñón, SNC

- 2: Possinápt: m liso vasc, corazón, pulmón, presinápt

- 3: Possinápt: adipocitos

Mecanismos de transducción

Regulación presináptica• Receptores a nivel de membrana presináptica

pueden disminuir o incrementar la liberación de NT– Autoreceptores– Heterorreceptores

• Ej clásico: • inhibición por receptor 2

(incremento por receptor 2)

Efectos de activación de receptores adrenérgicos

Efectos de activación de receptores adrenérgicos

Efectos de activación de receptores adrenérgicos

Transmisión dopaminérgica

• Receptores a nivel central y periférico• Posee acción simpaticomimética

Regula liberación NA por medio de D2, así como de secreción de prolactina

Transmisión dopaminérgica

Efecto CV: depende de dosis

• Bajas (2-5 ug/kg/min): D1

• Intermedias (5-10 ug/kg/min):

• Altas (>10 ug/kg/min):

Agonistas adrenérgicos

Agonistas adrenérgicos directos

• Adrenalina• Noradrenalina: poca acción beta 2• Isoproterenol: sin acción alfa

Isoproterenol:• Prototipo agonista beta• No selectivo • Poco uso clínico

Dobutamina:• -1: relativamente selectivo• Acción descrita a nivel y -2• Parenteral; inicio rápido• Uso como inotrópico +• Uso dx con ecocardiografía

Agonistas adrenérgicos directos-selectivos

2 selectivos acción corta

• SalbutamolInicio 15 min. Duración 3-4 horasOral - InhaladoBroncodilatador: AsmaParto pretérmino

• Terbutalina

• Fenoterol

2 selectivos acción larga

• SalmeterolDuración de acción 12 horasBroncodilatadorHay combinación con glucocorticoides

• FormoterolBroncodilatadorHay combinación con glucocorticoides

• RitodrinaSe usó como tocolítico

Agonistas adrenérgicos directos-selectivos

Efectos adversos: Producto de activación beta excesivaDisminuyen con vía inhalada vs oral

-1 selectivos

Fenilefrina• Vasoconstricción• Descongestionante

Oximetazolina – Tetrazolina• Uso tópico

Rebote

-2 selectivos

Clonidina• Oral o transdérmica• Antihipertensivo• Sedación, boca seca

Brimonidina• Uso en glaucoma

Agonistas adrenérgicos directos-selectivos

Agonistas adrenérgicos indirectosAnfetaminas

• V.O.• Larga duración• Liberación de NT de terminaciones nerv• Inhibición de recapatación• Estimulantes potentes SNC• Efecto anorexigénico

Metaanfetamina:• Similar a anfetamina con mayor

capacidad estimulante, menores efectos periféricos

• Uso “recreacional” de abuso

Fentermina• Anorexigénico

Metilfenidato• Relacionado a anfetamina• Estimulante leve• TDA

EfedrinaSimpaticomimético mixtoOral, larga duraciónEstimulanteEleva PA

PseudoefedrinaIsómero de efedrinaDescongetionante

Cocaína

Agonistas indirectosAnfetaminas

Simpaticomiméticos

Usos terapeúticos varios

• Vasoconstricción local• Anafilaxis• Hipotensión ortostática• Tocolisis• Inotrópicos• Asma• Hipertensión• Anestésicos• SDA• Descongestionantes

Antagonistas adrenérgicos

Antagonistas adrenérgicos

1. Antagonistas

2. Antagonistas

3. Antagonistas y

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Fentolamina no selectivoTx feocromocitomaCardio estimulante

Yohimbina2 selectivoSin utilidad clínica

Prazosín1 selectivoEfecto principal a nivel de arterial y venosoMetabolismo hepático extensoTx sintomático HPB

TerazosínDoxazosínMetab hepáticoDiferencia FCHPBEfecto apoptótico CML (?)

TamsulosínSelectividad 1A

Metab hepat

Inconvenientes como antihipertensivos

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Usos clínicos

• Feocromocitoma• Hipertensión• HPB sxs urinarios

Importantes usos clínicosPropranolol: prototipo

Diferentes propiedades dentro de clase

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Selectividad 1-2

ActividadSimpática intrínseca

Liposolubilidad Capacidad vasodilatadora

• Clasificación según acción farmacodinámica y estructura fisicoquímica

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Bloqueadores beta-1 Bloqueadores beta-2Sin ASI Con ASI Liposolubilidad Sin ASI Con ASI Liposolubilidad

Atenolol Acebutolol Baja Timolol Pindolol Moderada/Baja

Esmolol Celiprolol Baja Sotalol Carteolol Baja

Metoprolol Moderada Propranolol Penbutolol Alta

Bisoprolol Baja

Betaxolol Moderada

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

I. Primera generación No selectivos Propranolol, timolol, pindolol

II. Segunda generación SelectivosAtenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol

III. Tercera generación Propiedades adicionales Labetalol, carvedilol, nevibolol

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Propiedades farmacológicas ilustrativas

• Selectividad : dosis dependiente

• Lipofilicidad: Determina sitio de acción

• Propranolol- Metoprolol: Extenso metabolismo hepático

• Esmolol: VM 10 min

Efectos clínicos relevantes• Cardiovasculares

– HTA, falla cardiaca, IAM, trastornos de conducción– Descontinuación

• Pulmonares• Metabólicos

– Glucosa• Abolición de respuesta a hipoglicemia

– Lípidos– Potasio

• Ojo• Vasodilatación periférica• CI Relativas

Antagonistas adrenérgicos -selectivos

Labetalol• Bloqueador 1• 1-2• Antihipertensivo

Carvedilol• Principal acción es bloqueo beta• Bloqueador 1• Interacciones medicamentosas• Efectos antioxidantes• Uso en FC

Antagonistas adrenérgicosmixtos y

• Nebivolol– Actividad endotelial mediada por NO– Metabolicamente neutro

Antagonistas adrenérgicosProductores de óxido nítrico

Antagonistas beta adrenérgicos

Usos clínicos

• Hipertensión• Cardiopatía siquémica• Arritmias• Glaucoma• Hipertiroidismo• Migraña