azoles - depa.fquim.unam.mxdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/azoles_11346.pdf · isotiazol....
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AZOLESAZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3
AZOLES-1,2
PIRAZOL(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL ISOXAZOL
ISOXAZOLINA(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA) ISOXAZOLIDINA
PIRAZOL(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL
ISOXAZOL
AZOLES-1,2
CELECOXIB(antiinflamatorio)
TARTRAZINA(amarillo 5)
LEFLUNOMIDA(enfermedades autoinmunes)
La fenilbutazona
se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis severa, la cual afectó
a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero
FENILBUTAZONA
Giacomo
Casanova (1725 -
98) Johann Wolfgang von
Goethe (1749 –
1832)Martín Lutero
(1483 –
1546)
Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos. Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,
LeflunomidaSulfametoxazolAntiinflamatorioSulfonamida que tiene un tiempo
de vida media muy largo
IsoxicamAntiartrítico y antirreumático
3-hidroxi-5-metilisoxazolFungicida
AZOLES-1,3
oxazolimidazol tiazol
Oxazolina
(4,5-dihidrooxazol)
Oxazolidina
AZOLES-1,3
Histidina
Es una amina biológica involucrada en respuestas inmunes locales; también regula funciones fisiológicas en el estómago y actúa como neurotransmisor.
Abreviada His
o H, es uno de los aminoácidos naturales más comunes. En el ARN mensajero está
codificada por los codones
CAU o CAC. Nutricionalmente, en humanos, la histidina está
considerada un aminoácido esencial, principalmente en niños.
Histamina
Histidina
RosiglitazonaReduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.
Esta vitamina participa en el metabolismo de los hidratos de carbono para la generación de energía, cumple un rol indispensable en el funcionamiento del sistema nervioso, además de contribuir con el crecimiento y el mantenimiento de la pielVitamina B1
(Tiamina).
NH
NSNH
NH
NCN
Me
Me
NNN NH
N
N
Cl
n-Bu CO2H
N
N
OH
MeO2N
Cimetidina
Losartán
Metronidazol(úlcera péptica)
(antihipertensivo)
(antibacteriano)
AZOLES-1,3
3(5)-metilpirazol
4(5)-metilimidazol
PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL
EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AZOLES-1,2
A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA
SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN
Síntesis de Claisen
de isoxazoles
Reacciones
de cicloadición
[3+2] entre alquinos
y N-óxídos
de nitro o diazocompuestos
Los óxidos
de Nitrilo
reaccionan
como
1,3-dipolos con alquinos
en una
reacción
de cicloadición
[3+2] para
formar
isoxazoles
SÍNTESIS DE QUILICO
Una
de las
estructuras
de resonancia
de los óxidos
de nitrilo
se representa
como
un 1,3-dipolo. Con los alquinos
como
dipolarófilos, ocurre
una
reacción
de cicloadición
[3+2] para
formar
isoxazoles
H
OH N
HO HHCl
AcONaH
NHO
NaOCl
NaOHCl
NHO
NaOH
CN
OC
NO
CN
O
Una de las mejores manera de formar las clorooximas
es la siguiente:
Reacciones
de cicloadición
[3+2] entre diazocompuestos
y alquinos
Diazometano[ ]
N-nitroso-N-metil-para-
toluénsulfonamida
N-nitroso-N-metil-N’-
nitroguanidina
(DIAZALD)
N-nitroso-N-metilurea
Síntesis de isotiazoles
Reacción de hidrogenólisis Reactivo de
Lawesson
Síntesis de isotiazoles
Tiosulfato de sodio:
La reacción
de ciclocondensación
de β-cloroaldehídos
vinílicos
con dos equivalentes
de tiocianato
de amonio
permite
obtener
isotiazoles
4,5-disustituídos
MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AZOLES-1,3
α-Acilaminocetonas, ésteres
o amidas
se ciclodeshidratan
con H2SO4
o ácido
polifosfórico
(APF) para
formar
oxazoles
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ROBINSON-GABRIEL
σ-aminocetona
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.
Desde
el punto
de vista histórico, el primer agente
de deshidratación
empleado
fue
el ácido
sulfúrico, y en recientemente
se ha descrito
el uso
del oxicloruro
de fòsforo.
Las 2-acilaminocetonas se pueden
sintetizar
por
medio
de la reacción
de Dakin-West
Consiste
en la transformación
de un σ-aminoácido
en una
σ-aminocetona, usando
anhídrido
acético
y una
base que
usualmente
es
la piridina. Se nombra
por
Henry Drysdale
Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La aminocetona
obtenida
siempre
es
racémica
REACCIÓN DE DAKIN-WEST
σ-aminoácido σ-aminocetona
MECANISMO DE REACCIÓN
REACCIÓN DE DAKIN-WEST Es usual que
se requieran
altas
temperaturas
para
llevar
a cabo
la reacción
de Dakin-West utilizando
piridina
como
el disolvente, pero
la adición
de DMAP ayuda
a la reacción
ya
que
esta
se puede
llevar
a cabo
a temperatura
ambiente
y con rendimientos
más
altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))
G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978).
Esta
modificación
de la reacción
de Dakin-West se ha utilizado
en el primer paso
de una
secuencia
sintética
que
consta
de tres
pasos
para
la conversión
de N-acilaminoácidos
en enamidas
N-acilaminoácidos
enamidas
Se ha desmostrado
que
el ácido
glutámico
se puede
convertir
en pirrolidona
bajo
las
condiciones
de la reacción
de Dakin-West en presencia
de cantidades
catalíticas
de DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and
W. Steglich, Annalen, 1753 (1974))
Se necesita obtener una pirrolopirimidina
en una cantidad de 100 Kg
para un desarrollo farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona
como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la alanina
con anhìdrido
acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West). Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a un aescala
técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos de la compañía Novartis
AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA, así
como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción para promover la hidrólisis de la azalactona
y facilitar la reacción de descarboxilación. La alanina
se adicionó
como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento
del dióoxido
de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la acetilaminobutanona
con seguridad (50 Kg
en un reactor de 400 L) con un redimiento
superior al 90 %, y también se disminuyó
la cantidad de anhídrido acético empleada
Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91 Hoefle, G.; Prox, A.; and
Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718. Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581
σ-aminoácido
σ-aminocetona
Cuando
se tratan
Aciloxicetonas
con amoniaco
se obtienen
oxazoles. Las Aciloxicetonas
se obtienen
a partir
de las
α-halocetonas
y sales de ácidos
carboxílicos
POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS α-ACILAMINO
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Facile
Generation
of
a Library
of
5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles
P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.
Síntesis de Blümlein-Lewy
σ-Halo y σ-hidroxicetonas
se hacen
condensar
con amidas
a través
de una
O-alquilación
para
obtener
oxazoles
A partir de un compuesto α-halocarbonilo
(o un equivalente) y una unidad de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Síntesis de HantzschMétodo de obtención de tiazoles
Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)
SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDONo obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por medio de la reacción de la tioformamida
con el cloroacetaldehído
Síntesis de Hantzsch
Aqueous-Phase One-Pot
Synthesis
of
2-Aminothiazole-
or
2-Aminoselenazole-5-
carboxylates
from
β-Keto
Esters, Thiourea
or
Selenourea, and
N-Bromo-succinimide
under
Supramolecular
Catalysis
M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao, Synthesis, 2007, 3469-3472.
Modificación de la síntesis de HantzschMétodo de obtención de imidazoles
Modificación de la síntesis de HantzschMétodo de obtención de oxazoles
Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros
como materias primas. Por ejemplo, el tosilmetil
isocianuro
(TosMIC) reacciona con aldehídos empleando catálisis básica,
e.g. en presencia de K2CO3.
SÍNTESIS DE VAN LEUSEN
A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111
TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red partsshow the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ringformation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2 eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone, TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li, NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2. H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors): benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt, TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.
A PARTIR DE ISONITRILOS
J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.
Fully
Automated
Continuous
Flow
Synthesis
of
4,5-
Disubstituted
Oxazoles
Marcus Baumann, Ian R. Baxendale, Steven V. Ley, Christoper
D. Smith, and
Geoffrey K. Tranmer
Org. Lett.; 2006; 8(23) pp
5231 –
5234. They
react
together
in the
first
phase
in a continuous
flow
reactor to
the
intermediate
enol
and
then
in the
second
phase
in a phosphazene
base (PS-
BEMP) induced
cyclization
by solid.phase
synthesis
ACILACIÓN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO
Los 2-Aminoimidazoles se obtienen
a partir
de la guanidina
(o sus
derivados), mientras
que
la urea o la tiourea
dan
la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los Imidazoles
no sustituídos
en la posición
2 se obtienen
a partir
de las
α-hydroxicetonas
y la formamida
(Síntesis de Bredereck).
A new
consecutive
three-component
oxazole
synthesis
by an
amidation–
coupling–cycloisomerization
(ACCI) sequence
Eugen Merkul
and
Thomas J. J. Müller
Chem. Commun., 2006, 4817 -
4819, doi:10.1039/b610839c
Scott E. Wolkenberg
and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )
REACCIONES ÁCIDO-BASE
AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
se caracterizan por formar percloratos cristalinos
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
La cafeína
es
un polvo
cristalino
blanco, amargo, que
pertenece
a los alcaloides
derivados
de la xantina. Es una
droga
estimulante
psicoactiva.
Xantina (base purica)cafeína
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
Fue
descubierta
por
el químico
alemán
Friedrich Ferdinand Runge
en 1819. El propuso
el término
kaffein, al ser un compuesto
químico
que
se encuentra
dentro
del café
(coffee), el cual
se convirtío
en idioma
inglés
como
caffeine.
Friedrich Ferdinand Runge
Planta
y semillas
de la especie
Coffea arabica
La cafeína
también
forma parte de mezclas
químicas
y complejos
insolubes
de la guaranina
que
se encuentra
dentro
de la guaraná, de la mateína
que
se encuentra
en el mate y de la teína
que
se encuentra
en el té
Planta
de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica)Planta del Te (Camellia sinensis) , Asia
Guaraná,
TéMate
H
3
O O
O OH
O O
O
LA CAFEÍNA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)
En el té
también
se encuentran
otros
alcaloides
adicionales
como
los estimulantes
cardiacos
teofilina
y teobromina.
TEOFILINA TEOBROMINA(chocolate)
The ingredients in Diet Coke (as formulated in the United States), listed in order of greatest to least amount:[
Carbonated water Caramel color Aspartame Phosphoric acid Potassium benzoate (to protect taste) Natural flavors Citric acid Caffeine
Ingredients
in Red BullWaterSucroseGlucoseAcidifier
sodium
citratesCarbon
dioxideTaurine
(0.4%)Glucuronolactone
(0.24%)Caffeine
(0.03%)InositolVitamins
(niacin, pantothenic
acid, B6, B12),FlavouringsColours
(caramel, riboflavin).
La Taurina
se encuentra
en forma natural es
alimentos, en frma
especial es
alimentos
del mar y en la carne. La ingesta
diaria
en en
las
dietas
de omnívoros
se determinó
en alrededor
de 58
mg (en un intervalo
que
va
de 9 a 372
mg)
Glucuronolactona
es
un compuesto
químico
natural que
se produce durante
el metabolismo
de la glucosa
en el higado
a naturally occurring chemical prohumano.
Es un componente
estructural
importante
en casi
todos
los tejidos
conectivos. También
se encuentra
en muchas
gomas
de plantas
El Inositol
es
la base de diversoso
moléculas
de señalización
y mensajeros
secundarios
que
están
involucrados
en diversos
procesos
biológicos
IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL IMIDAZOL
Muchas
Enlaces peptídicos
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia
La mayoría
de las
enzimas
son específicas
para determinados
sustratos, mientras
que
las
enzimas
involucradas
en la digestión
como
la papaína
atacan
a muchos
sustratos, hidrolizando
la unión
peptídica
Papaína
QUIMOTRIPSINA
QUIMOTRIPSINA
EN LA QUIMOTRIPSINA
SE ENCUENTRA LA HISTIDINA (57) Y LA SERINA (195), LOS NÚMEROS INDICAN LA POSICIÓN DE LOS AA EN LA CADENA DE LA PROTEÍNA
SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA
QUIMOTRIPSINA: SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO
Dentro de la quimotripsina
se encuentra la histidina (57) y la serina (195), los números indican la posición de los aa
en la cadena de la proteína
ANIMACIÓN DEL MECANISMO DE HIDRÓLISIS
DE LA QUIMOTRIPSINA
SEA: C-4
y C-5SNA: C-2
SEA: C-4SNA: C-3 Y C-5
REACCIONES SEA
REACCIONES SEANITRACIÓN
REACCIONES SEASULFONACIÓN
HALOGENACIÓN
REACCIONES SEA
2
2
2
2
2
2
2 2
ACILACIÓN. REACCIÓN DE VILSMEIER
MANNICHREACCIONES SEA
3
3
3
3
REACCIONES SEA
N
NH
N
NH
N
NH
1% H2SO4
N
NH
H
NO2
N
NH
NO2
N
NH
NO2
4(5)-nitroimidazol
90%
HNO3 NO2
H H HH
NITRACIÓN
REACCIONES SEANITRACIÓN
REACCIONES SEANITRACIÓN
REACCIONES SEANITRACIÓN
REACCIONES SEASULFONACIÓN
2 4 3
2o
HALOGENACIÓNREACCIONES SEA
2
2
33
HALOGENACIÓNREACCIONES SEA
2
2
2 2
ACILACIÓNREACCIONES SEA
MANNICHREACCIONES SEA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES DE N-ALQUILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
Conversión
de la pirazolilguanidina
a un derivado
doblemente
protegido
por
el grupo
ter-butoxicarbonil
pirazolilguanidina
el cual
permite
introducir
otro
sustituyente, e.g. la ter-butilamina
para
obtener
guaninidinas
doblemente
protegidas
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES DE N-ACILACIÓN
Iluros
de N-acilimidazolio
Obtención de furoína
utilizando tiamina como catalizador.
NaOH ó Et3N
CLORHIDRATO DE LA TIAMINA
(VITAMINA B1)
FUROÍNA
2
Cl
N
N N
SCH3
NH2 CH3
OH
ClH.
OO
HO
O
OH
O
FURFURAL
1ª. REACCIÓN: ÁCIDO-BASE. FORMACIÓN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.
2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):
3ª. REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO Y POSTERIOR EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE:
N
N
H3C
NHH
NS
CH3OH
COO H
N
N
H3C
NHH
NS
CH3OH
COO H
O CO
H
OH
OC
HOO
C
OHCH3
SN
HH N
H3C
N
N
H OH
Na O H
4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL CATALIZADOR:
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
SN
-60 ºC
Cl C
SN
OH
Cl
35%n-BuLi
Et2O/THF
HO
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES ÁCIDO-BASE
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
ISOTIAZOL
FORMACIÓN DE N-ÓXIDOS
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES DE COPULACIÓN
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
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