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AZOLES AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

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AZOLESAZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

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AZOLES-1,2

PIRAZOL(1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL ISOXAZOL

ISOXAZOLINA(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA) ISOXAZOLIDINA

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CELECOXIB(antiinflamatorio)

TARTRAZINA(amarillo 5)

LEFLUNOMIDA(enfermedades autoinmunes)

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La fenilbutazona

se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis severa, la cual afectó

a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero

FENILBUTAZONA

Giacomo

Casanova (1725 -

98) Johann Wolfgang von

Goethe (1749 –

1832)Martín Lutero

(1483 –

1546)

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Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos. Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,

LeflunomidaSulfametoxazolAntiinflamatorioSulfonamida que tiene un tiempo

de vida media muy largo

IsoxicamAntiartrítico y antirreumático

3-hidroxi-5-metilisoxazolFungicida

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AZOLES-1,3

oxazolimidazol tiazol

Oxazolina

(4,5-dihidrooxazol)

Oxazolidina

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AZOLES-1,3

Histidina

Es una amina biológica involucrada en respuestas inmunes locales; también regula funciones fisiológicas en el estómago y actúa como neurotransmisor.

Abreviada His

o H, es uno de los aminoácidos naturales más comunes. En el ARN mensajero está

codificada por los codones

CAU o CAC. Nutricionalmente, en humanos, la histidina está

considerada un aminoácido esencial, principalmente en niños.

Histamina

Histidina

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RosiglitazonaReduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.

Esta vitamina participa en el metabolismo de los hidratos de carbono para la generación de energía, cumple un rol indispensable en el funcionamiento del sistema nervioso, además de contribuir con el crecimiento y el mantenimiento de la pielVitamina B1

(Tiamina).

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NH

NSNH

NH

NCN

Me

Me

NNN NH

N

N

Cl

n-Bu CO2H

N

N

OH

MeO2N

Cimetidina

Losartán

Metronidazol(úlcera péptica)

(antihipertensivo)

(antibacteriano)

AZOLES-1,3

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3(5)-metilpirazol

4(5)-metilimidazol

PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL

EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS

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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AZOLES-1,2

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A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA

SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

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Síntesis de Claisen

de isoxazoles

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Reacciones

de cicloadición

[3+2] entre alquinos

y N-óxídos

de nitro o diazocompuestos

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Los óxidos

de Nitrilo

reaccionan

como

1,3-dipolos con alquinos

en una

reacción

de cicloadición

[3+2] para

formar

isoxazoles

SÍNTESIS DE QUILICO

Una

de las

estructuras

de resonancia

de los óxidos

de nitrilo

se representa

como

un 1,3-dipolo. Con los alquinos

como

dipolarófilos, ocurre

una

reacción

de cicloadición

[3+2] para

formar

isoxazoles

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H

OH N

HO HHCl

AcONaH

NHO

NaOCl

NaOHCl

NHO

NaOH

CN

OC

NO

CN

O

Una de las mejores manera de formar las clorooximas

es la siguiente:

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Reacciones

de cicloadición

[3+2] entre diazocompuestos

y alquinos

Diazometano[ ]

N-nitroso-N-metil-para-

toluénsulfonamida

N-nitroso-N-metil-N’-

nitroguanidina

(DIAZALD)

N-nitroso-N-metilurea

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Síntesis de isotiazoles

Reacción de hidrogenólisis Reactivo de

Lawesson

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Síntesis de isotiazoles

Tiosulfato de sodio:

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La reacción

de ciclocondensación

de β-cloroaldehídos

vinílicos

con dos equivalentes

de tiocianato

de amonio

permite

obtener

isotiazoles

4,5-disustituídos

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MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AZOLES-1,3

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α-Acilaminocetonas, ésteres

o amidas

se ciclodeshidratan

con H2SO4

o ácido

polifosfórico

(APF) para

formar

oxazoles

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

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MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ROBINSON-GABRIEL

σ-aminocetona

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Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Desde

el punto

de vista histórico, el primer agente

de deshidratación

empleado

fue

el ácido

sulfúrico, y en recientemente

se ha descrito

el uso

del oxicloruro

de fòsforo.

Las 2-acilaminocetonas se pueden

sintetizar

por

medio

de la reacción

de Dakin-West

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Consiste

en la transformación

de un σ-aminoácido

en una

σ-aminocetona, usando

anhídrido

acético

y una

base que

usualmente

es

la piridina. Se nombra

por

Henry Drysdale

Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La aminocetona

obtenida

siempre

es

racémica

REACCIÓN DE DAKIN-WEST

σ-aminoácido σ-aminocetona

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REACCIÓN DE DAKIN-WEST Es usual que

se requieran

altas

temperaturas

para

llevar

a cabo

la reacción

de Dakin-West utilizando

piridina

como

el disolvente, pero

la adición

de DMAP ayuda

a la reacción

ya

que

esta

se puede

llevar

a cabo

a temperatura

ambiente

y con rendimientos

más

altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))

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G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978).

Esta

modificación

de la reacción

de Dakin-West se ha utilizado

en el primer paso

de una

secuencia

sintética

que

consta

de tres

pasos

para

la conversión

de N-acilaminoácidos

en enamidas

N-acilaminoácidos

enamidas

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Se ha desmostrado

que

el ácido

glutámico

se puede

convertir

en pirrolidona

bajo

las

condiciones

de la reacción

de Dakin-West en presencia

de cantidades

catalíticas

de DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and

W. Steglich, Annalen, 1753 (1974))

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Se necesita obtener una pirrolopirimidina

en una cantidad de 100 Kg

para un desarrollo farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona

como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la alanina

con anhìdrido

acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West). Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a un aescala

técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos de la compañía Novartis

AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA, así

como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción para promover la hidrólisis de la azalactona

y facilitar la reacción de descarboxilación. La alanina

se adicionó

como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento

del dióoxido

de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la acetilaminobutanona

con seguridad (50 Kg

en un reactor de 400 L) con un redimiento

superior al 90 %, y también se disminuyó

la cantidad de anhídrido acético empleada

Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91 Hoefle, G.; Prox, A.; and

Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718. Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581

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σ-aminoácido

σ-aminocetona

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Cuando

se tratan

Aciloxicetonas

con amoniaco

se obtienen

oxazoles. Las Aciloxicetonas

se obtienen

a partir

de las

α-halocetonas

y sales de ácidos

carboxílicos

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POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS α-ACILAMINO

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

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Facile

Generation

of

a Library

of

5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles

P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.

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Síntesis de Blümlein-Lewy

σ-Halo y σ-hidroxicetonas

se hacen

condensar

con amidas

a través

de una

O-alquilación

para

obtener

oxazoles

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A partir de un compuesto α-halocarbonilo

(o un equivalente) y una unidad de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos

MÉTODOS DE SÍNTESIS

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Síntesis de HantzschMétodo de obtención de tiazoles

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

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SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDONo obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por medio de la reacción de la tioformamida

con el cloroacetaldehído

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Síntesis de Hantzsch

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Aqueous-Phase One-Pot

Synthesis

of

2-Aminothiazole-

or

2-Aminoselenazole-5-

carboxylates

from

β-Keto

Esters, Thiourea

or

Selenourea, and

N-Bromo-succinimide

under

Supramolecular

Catalysis

M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao, Synthesis, 2007, 3469-3472.

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Modificación de la síntesis de HantzschMétodo de obtención de imidazoles

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Modificación de la síntesis de HantzschMétodo de obtención de oxazoles

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Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros

como materias primas. Por ejemplo, el tosilmetil

isocianuro

(TosMIC) reacciona con aldehídos empleando catálisis básica,

e.g. en presencia de K2CO3.

SÍNTESIS DE VAN LEUSEN

A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111

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TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red partsshow the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ringformation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2 eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone, TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li, NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2. H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors): benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt, TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.

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A PARTIR DE ISONITRILOS

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J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.

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Fully

Automated

Continuous

Flow

Synthesis

of

4,5-

Disubstituted

Oxazoles

Marcus Baumann, Ian R. Baxendale, Steven V. Ley, Christoper

D. Smith, and

Geoffrey K. Tranmer

Org. Lett.; 2006; 8(23) pp

5231 –

5234. They

react

together

in the

first

phase

in a continuous

flow

reactor to

the

intermediate

enol

and

then

in the

second

phase

in a phosphazene

base (PS-

BEMP) induced

cyclization

by solid.phase

synthesis

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ACILACIÓN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO

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Los 2-Aminoimidazoles se obtienen

a partir

de la guanidina

(o sus

derivados), mientras

que

la urea o la tiourea

dan

la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los Imidazoles

no sustituídos

en la posición

2 se obtienen

a partir

de las

α-hydroxicetonas

y la formamida

(Síntesis de Bredereck).

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A new

consecutive

three-component

oxazole

synthesis

by an

amidation–

coupling–cycloisomerization

(ACCI) sequence

Eugen Merkul

and

Thomas J. J. Müller

Chem. Commun., 2006, 4817 -

4819, doi:10.1039/b610839c

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Scott E. Wolkenberg

and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

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se caracterizan por formar percloratos cristalinos

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AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

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La cafeína

es

un polvo

cristalino

blanco, amargo, que

pertenece

a los alcaloides

derivados

de la xantina. Es una

droga

estimulante

psicoactiva.

Xantina (base purica)cafeína

AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

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Fue

descubierta

por

el químico

alemán

Friedrich Ferdinand Runge

en 1819. El propuso

el término

kaffein, al ser un compuesto

químico

que

se encuentra

dentro

del café

(coffee), el cual

se convirtío

en idioma

inglés

como

caffeine.

Friedrich Ferdinand Runge

Planta

y semillas

de la especie

Coffea arabica

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La cafeína

también

forma parte de mezclas

químicas

y complejos

insolubes

de la guaranina

que

se encuentra

dentro

de la guaraná, de la mateína

que

se encuentra

en el mate y de la teína

que

se encuentra

en el té

Planta

de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica)Planta del Te (Camellia sinensis) , Asia

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H

3

O O

O OH

O O

O

LA CAFEÍNA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)

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En el té

también

se encuentran

otros

alcaloides

adicionales

como

los estimulantes

cardiacos

teofilina

y teobromina.

TEOFILINA TEOBROMINA(chocolate)

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The ingredients in Diet Coke (as formulated in the United States), listed in order of greatest to least amount:[

Carbonated water Caramel color Aspartame Phosphoric acid Potassium benzoate (to protect taste) Natural flavors Citric acid Caffeine

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Ingredients

in Red BullWaterSucroseGlucoseAcidifier

sodium

citratesCarbon

dioxideTaurine

(0.4%)Glucuronolactone

(0.24%)Caffeine

(0.03%)InositolVitamins

(niacin, pantothenic

acid, B6, B12),FlavouringsColours

(caramel, riboflavin).

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La Taurina

se encuentra

en forma natural es

alimentos, en frma

especial es

alimentos

del mar y en la carne. La ingesta

diaria

en en

las

dietas

de omnívoros

se determinó

en alrededor

de 58

mg (en un intervalo

que

va

de 9 a 372

mg)

Glucuronolactona

es

un compuesto

químico

natural que

se produce durante

el metabolismo

de la glucosa

en el higado

a naturally occurring chemical prohumano.

Es un componente

estructural

importante

en casi

todos

los tejidos

conectivos. También

se encuentra

en muchas

gomas

de plantas

El Inositol

es

la base de diversoso

moléculas

de señalización

y mensajeros

secundarios

que

están

involucrados

en diversos

procesos

biológicos

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IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL IMIDAZOL

Muchas

Enlaces peptídicos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

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Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena

principal. Esta secuencia

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La mayoría

de las

enzimas

son específicas

para determinados

sustratos, mientras

que

las

enzimas

involucradas

en la digestión

como

la papaína

atacan

a muchos

sustratos, hidrolizando

la unión

peptídica

Papaína

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QUIMOTRIPSINA

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QUIMOTRIPSINA

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EN LA QUIMOTRIPSINA

SE ENCUENTRA LA HISTIDINA (57) Y LA SERINA (195), LOS NÚMEROS INDICAN LA POSICIÓN DE LOS AA EN LA CADENA DE LA PROTEÍNA

SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA

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QUIMOTRIPSINA: SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO

Dentro de la quimotripsina

se encuentra la histidina (57) y la serina (195), los números indican la posición de los aa

en la cadena de la proteína

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ANIMACIÓN DEL MECANISMO DE HIDRÓLISIS 

DE LA QUIMOTRIPSINA

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SEA: C-4

y C-5SNA: C-2

SEA: C-4SNA: C-3 Y C-5

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REACCIONES SEA

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REACCIONES SEANITRACIÓN

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REACCIONES SEASULFONACIÓN

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HALOGENACIÓN

REACCIONES SEA

2

2

2

2

2

2

2 2

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ACILACIÓN. REACCIÓN DE VILSMEIER

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MANNICHREACCIONES SEA

3

3

3

3

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REACCIONES SEA

N

NH

N

NH

N

NH

1% H2SO4

N

NH

H

NO2

N

NH

NO2

N

NH

NO2

4(5)-nitroimidazol

90%

HNO3 NO2

H H HH

NITRACIÓN

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REACCIONES SEANITRACIÓN

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REACCIONES SEANITRACIÓN

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REACCIONES SEANITRACIÓN

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REACCIONES SEASULFONACIÓN

2 4 3

2o

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HALOGENACIÓNREACCIONES SEA

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2

2

33

HALOGENACIÓNREACCIONES SEA

2

2

2 2

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ACILACIÓNREACCIONES SEA

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MANNICHREACCIONES SEA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES SNA

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REACCIONES DE N-ALQUILACIÓN

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REACCIONES DE N-ACILACIÓN

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REACCIONES DE N-ACILACIÓN

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REACCIONES DE N-ACILACIÓN

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Conversión

de la pirazolilguanidina

a un derivado

doblemente

protegido

por

el grupo

ter-butoxicarbonil

pirazolilguanidina

el cual

permite

introducir

otro

sustituyente, e.g. la ter-butilamina

para

obtener

guaninidinas

doblemente

protegidas

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES DE N-ACILACIÓN

Iluros

de N-acilimidazolio

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Obtención de furoína

utilizando tiamina como catalizador.

NaOH ó Et3N

CLORHIDRATO DE LA TIAMINA

(VITAMINA B1)

FUROÍNA

2

Cl

N

N N

SCH3

NH2 CH3

OH

ClH.

OO

HO

O

OH

O

FURFURAL

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1ª. REACCIÓN: ÁCIDO-BASE. FORMACIÓN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.

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2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):

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3ª. REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO Y POSTERIOR EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE:

N

N

H3C

NHH

NS

CH3OH

COO H

N

N

H3C

NHH

NS

CH3OH

COO H

O CO

H

OH

OC

HOO

C

OHCH3

SN

HH N

H3C

N

N

H OH

Na O H

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4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL CATALIZADOR:

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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SN

-60 ºC

Cl C

SN

OH

Cl

35%n-BuLi

Et2O/THF

HO

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES ÁCIDO-BASE

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REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

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REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

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REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

ISOTIAZOL

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FORMACIÓN DE N-ÓXIDOS

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REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

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REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

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REACCIONES DE COPULACIÓN

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REACCIONES DE DIELS-ALDER

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REACCIONES DE DIELS-ALDER

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REACCIONES DE DIELS-ALDER