antimalÁricos usmp

ANTIMALÁRICOS

Dr. Wilson Becerra LlempénFarmacología - USMP

MALARIAHistoria

• La malaria ha infectado a los humanos por más de 50,000 años.

• Carlos Finlay, un médico cubano tratando pacientes con fiebre amarilla en la Habana, sugirió que eran los mosquitos quienes transmitan la enfermedad de un humano a otro.

• Posteriormente, fue el británico Sir Ronald Ross, trabajando en la India, quien finalmente demuestra en 1898 que la malaria es de hecho transmitida por mosquitos.

MALARIAHistoria

• El primer tratamiento eficaz para la malaria fue la corteza del árbol Cinchona, el cual contiene el alcaloide quinina. Este árbol crece en las colinas de los Andes, en particular en Perú.

• A comienzos del siglo XX, antes de los antibióticos, los pacientes con sífilis eran intencionalmente infectados con malaria para crear una fiebre, siguiendo las investigaciones de Julius Wagner-Jauregg.

• A pesar de que el estado sanguíneo y en el mosquito del ciclo de vida de la malaria se estableció en el siglo 19 y a comienzos del siglo 20, no fue sino hasta 1980 que se observó la forma latente hepática del parásito.

MALARIAEl parásito: Género plasmodium

TAXONOMÍA

REINO PROTISTASUBREINO PROTOZOAFILUM APICOMPLEXA

CLASE SPOROZOASUBCLASE COCCIDIA

ORDEN EUCOCCIDIIDAFAMILIA PLASMODIIDAE

• Plasmodium falcíparum ( fiebre terciana maligna)• Plasmodiun vivax (fiebre terciana benigna)• Plasmodium ovale (fiebre terciana benigna)• Plasmodium malariae (fiebre cuartana)

MALARIAEl parásito: Características generales

1. Protozoo: parásito celular de organización más simple

2. Esporozoario: tiene reproducción asexual y sexual.

3. Reproducción asexual en el Hombre (hospedero intermediario) y reproducción sexual en el Anopheles (hospedero definitivo).

4. El parásito en su ciclo biológico pasa por diferentes ambientes, aeróbico en el hombre y anaeróbico en el mosquito

5. El metabolismo de carbohidratos lo hace por vía glicolítica.

6. Variabilidad genética según zonas geográficas

MALARIAEl parásito: Ciclo BiológicoHOMBRE:

Hospedero intermediarioReproducción asexualReservorio

1. CICLO EXOERITROCITARIO: HIGADO: ESQUIZONTE TISULAR

2. CICLO ERITROCITARIO FASE ESQUIZOGÓNICA:2.1. TROFOZOITO2.2. ESQUIZONTE2.3. MEROZOITO

3. FASE GAMETOGÓNICA: GAMETOCITIOS

ANOPHELES:Hospedero definitivoReproducción sexualVector

CICLO ESPOROGÓNICO1. GAMETOS: MACRO Y

MICROGAMETOS2. HUEVO O ZIGOTE: OOQUINETO3. ESPOROQUISTES4. ESPOROZOITOS (FORMA

INFECTANTE PARA EL HOMBRE).

MALARIAEl parásito: Ciclo Biológico

MALARIAEl parásito: Ciclo Exoeritrocitario - Hombre

• Esquizonte tisular:1. Ubicación: hepatocito

2. Constitución: nucleos múltiples rodeados de citoplasma (merozoitos)

3. Multiplicación: merozoitos invaden otros hepatocitos

4. Después de 6-12 días, los merozoitos pasan a la circulación general (criptozoitos).

5. En P. Vivax y P. Ovale algunos esquizontes permanecen en el hígado como hipnozoitos (responzables de las recaidas)

MALARIAEl parásito: Ciclo Eritrocitario - Hombre

• Fase esquizogónica:1. Trofozoito o anillo: Ubicación intraglobular. Vacuola citoplasmática

cromatina nuclear. Pigmento malárico. Gránulos2. Esquizonte : Pigmento malárico• Inmaduro: división de cromatina y citoplasmática• Maduro: merozoitos formados que invadirán otros

glóbulos rojos

MALARIAEl parásito: Ciclo Eritrocitario - Hombre

• FASE GAMETOGÓNICA:1. Merozoitos que no evolucionan a esquizontes sino

a gametocitos: macrogametocito (masc.) y microgametocito (fem.)

2. Macorgametocito: Cromatina nuclear como masa única densa3. Microgametocito: Cromatina nuclear como masa única laxa

MALARIAEl Parásito: Ciclo Esporogónico - Anopheles

• ESTÓMAGO : Los macrogametocitos maduran a macrogametos. El

microgametocito se exflagela, cada flagelo es un microgameto conteniendo cromatina nuclear.

En la fecundación , el microgameto penetra en el macrogameto y se forma un huevo o zigote que como ooquineto llega a la pared, la atraviesa y se ubica debajo del epitelio, forma el ooquiste en cuyo interior se desarrollan los esporozoitos y al estallar el ooquiste, ellos, por la hemolinfa llegan a las glándulas salivales

MALARIAEl Vector: Anopheles

• El Género Anopheles pertenece a la Clase Insecta, Orden Diptera, Familia Culicidae. La metamorfosis es completa.

• La hembra coloca los huevos sueltos, en agua, allí se desarrollan las larvas y las pupas.

• El adulto o imago hembra es hematófaga y vector de los Plasmodium del hombre

• Las principales diferencias deben hacerse con los géneros Culex y Aedes.

• Las especies antropofílicas son las más importantes

MALARIAEl hombre suceptible

• La suceptibilidad depende, en general de factores congénitos y la exposición a situaciones de riesgo.

• Factores congénitos como alteraciones en la clase de glóbulos rojos (deficiencia de glucosa -6 fosfato dehidrogenasa, antígeno Duffy) o tipos de hemoglobina (S, alfa y beta thalassemia) condicionan la suceptibilidad o resistencia a la infección.

• Factores de riesgo área geográfica, edad, ocupación, migración, características de la vivienda, etc.

MALARIAEl hombre suceptibleMECANISMOS DE TRANSMISIÓN

1. VECTORIAL: picadura del Anopheles hembra infectado e inoculación del esporozoito.

2. NO VECTORIAL:

2.1. Transfusión sanguinea: hay portadores de

Plasmodium asintomáticos :Malaria por transfusión

2.2. Transmisión transplacentaria: Malaria congénita

2.3. Compartir jeringas: Malaria por drogadicción

MALARIAEpidemiología

• La transmisión vectorial se produce en lugares geograficos con temperaturas por encima de los 17oC, alturas por debajo de los 2300m.sobre el nivel del mar, humedad relativa no menor del 60%, presencia de lluvias que favorecen las colecciones de agua. Los valles calurosos y zonas tropicales resultan apropiados.

• La transmisión no vectorial está más presente en las áreas endémicas de Malaria, pero puede darse en zonas no endémicas, en especial por transfusión o por drogadicción.

MALARIAPatología

• FASE ESQUIZOGÓNICA EXOERITROCITARIA (Higado)

Hepatomegalia discreta con poca sintomatología, ocasionalmente insuficiencia hepática, fiebre y malestar general.

• FASE ESQUIZOGÓNICA ERITROCITARIA

• 1. LOS GLÓBULOS ROJOS

1.1. Ruptura de glóbulos rojos parasitados: acceso palúdico-shock

anafiláctico y anemia.

1.2. Hepato-esplenomegalia (hipertrofia del sistema retículo -

endotelial

1.3. La destrucción intravascular puede causar hemoglobinuria

como en la infección por Plasmodium falciparum.

1.4. Adherenciade los glóbulos rojos parasitados por P. falciparum

a los capilares viscerales impidiendo la circulación sanguinea

MALARIAPatología

• 2. CAMBIOS INMUNOLÓGICOS

2.1. Mecanismo defensivo humoral y celular

2.2. La producción de las inmunoglobulonas IgG e IgM

no tiene necesariamente un rol protector. La respuesta

celular es más importante

2.3. Son importantes : el factor de necrosis tumoral (TNF),

las interleucinas (IL-4, IL-1 e IL- 6) entre otras.

2.4. Aumento de Linfocitos T circulantes , activación de

gama interferon (IFN).

MALARIAPatología

• 3. CAMBIOS PATOLÓGICOS

3.1. POR Plasmodium falciparum

3.1.1. Sistema nervioso central: congetión meningea, vasos

sanguineos con glóbulos rojos parasitados adheridos,

infiltración linfocitaria perivascular, hemorragia

petequial

3.1.2. Sistema eritropoyético:médula ósea, hígado y bazo:

Anemia hemolítica, normocrómica o hipocrómica,

normocítica, anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia,

punteado basófilo, anillos de Jolly. En médula hay

hiperplasia normoblástica y proliferación mielocítica.

MALARIAPatología

El bazo muestra esplenomegalia con corpúsculos de

Malpighy prominentes. Los vasos sanguineos, los cordones

de Billroth y sinusopides llenos de glóbulos rojos

parasitados.

Presencia de pigmento malárico.

El hígado muestra hepatomegalia, congestión de sinusoides

y venas centrolobulares con glóbulosd rojos parasitados.

Células de Küpffer hipertrofiadas y con hemozoina.

3.1.3. Riñon: aumento de tamaño, congestión, focos

hemorrágicos,cilindros hialinos y granulosos en los túbulos

3.1.4. Pulmón, aparato cardiovascular y tracto gastrointestinal:

congestión y focos inflamatorios

MALARIASintomatología

• PALUDISMO AGUDO

1. Primoinfección palúdica: a los 8 a 25 días (PIG)

1.1. Acceso palúdico: duración de 8 a 12 horas (escalofrio,

fiebre y sudoración). Cada 48 horas: P. Vivax (terciana,

benigna) cada 72 horas, P. Malariae (cuartana)

generalmente cada 48 horas, P. Falciparum (terciana

maligna)

1.2. Paludismo grave por P. Falciparum. Lo más frecuente es:

Anemia, ictericia, coma y la insuficiencia renal. Además

hipooglicemia

• PALUDISMO CRÓNICO

Fiebre, anemia, hepatoesplenomegalia.

MALARIASintomatología

• PORTADOR

Es asintomático• PALUDISMO Y EMBARAZO

Es más frecuente las alteraciones en la infección por P. Falciparum

Hay secuestro de glóbulos prasitados en los vasos de la placenta.

Se observan partos prematuros, abortos y niños infectados.• PALUDISMO Y TRANSFUSIÓN SANGUINEA

Se ha observado sobrevivencia por 15 días en sangre refrigerada.

El recipiente infectado desarrolla la forma eritrocitaria del parásito.

• PALUDISMO MIXTO

Se observa en áreas endémicas

FISIOPATOLOGIA EN LA MALARIA GRAVEPARASITO

ERITROCITO

ADHESIVIDAD

CAPILARES BLOQUEADOS

TRANSPORTE DE O2

ANOXIA

FRAGILIDAD

HEMOLISIS

ANEMIA

TOXINAS ANTIGENOS

ANTICUERPOS

COMPLEMENTO

COMPLEJOS

INMUNES

NEFRITIS POR COMPLEJOS INMUNES

I.R.A.

DAÑO HEPATICOVASODILATACIÓN

HIPOTENSIÓNHEMOGLOBINURIA

C.I.D.

HEMORRAGIA

TUBULARNECROSISAGUDA

ICTERO

INSUFICIENCIA HEPATICA ALBUMINA

SOBRECARGALÍQUIDOS EDEMA CEREBRAL ACCIÓN TOXICA

DROGAS

EDEMA PULMONAR MUERTE

DEFORMIDAD

MALARIADiagnóstico

• FROTIS Y GOTA GRUESA: Coloración con Giemsa o tratados con Naranja de acridina

• MÉTODO DE CONCENTRACIÓN

Método Takami: muestracapilar en tubo capilar tipo hematocrito, plástico, centrifugar y buscar los glóbulos rojos parasitados en la zona límite entre suero y glóbulos blancos, cortando el tubo

Método del QBC: Captar en tubos tipo hematocrito con naranja de acridina una muestra de sangre capilar, centrifugar y buscar la fluorescencia de glóbulos rojos, en la zona entre el suero y glóbulos.

• MÉTODOS INMUNOCROMATOGRÁFICOS

Pruebas rápidas basadas en proteinas de los parásitos • MÉTODOS SEROLÓGICOS

Tiene valor epidemiológico más que individual.• PCR

MALARIADiagnóstico

MALARIATratamiento: Drogas antimaláricas• ACRIDINA: Quinacrina, mepacrina, metoquina, acranil• 4-AMINOQUINOLEÍNAS: Cloroquina, amodiaquina• 8-AMINOQUINOLÍONAS: Primaquina• 4-HIDROXIMETILQUINOLEÍNAS: Quinina. Quinidina,

mefloquina• DIAMINOPIRIMIDINAS: Pirimetamina• SULFONAMIDAS: Sulfadoxina• DIGUANIDAS: Proguanil y derivados• HIROXIMETILFENANTRENO:Halofantrina• SESQUITERPENOLACTONAS: Artemisinina• ANTIBIÓTICOS: clindamicina, terramicina• OTROS: atovaquone

MALARIAClasificación drogas antimaláricas• ESQUIZONTICIDAS TISULARES UTILIZADOS COMO

PROFILÁCTICO CAUSAL:• Formas hísticas primarias de plasmodium en hígado, que

inician etapa eritrocitaria (<30 días).• Cloroguanida (proguanil): profilaxis P. Falciparum

• ESQUIZONTICIDAS TISULARES PARA EVITAR RECAÍDAS:• Formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale.• Profilaxis terminal o cura radical de infecciones

recidivantes.• Cloroquina (etapa aguda), Primaquina (recaídas)

MALARIAClasificación drogas antimaláricas

• ESQUIZONTICIDAS (HEMÁTICOS)PARA CURACIÓN CLÍNICA Y SUPRESIÓN:• Etapas eritrocíticas asexuales para interrumpir la

esquizogonia eritrocítica.• Cura supresiva: eliminación completa del parásito (terapia

ininterrumpida• Esquizonticidasd hemáticos de acción rápida: Cloroquina ,

quinina, quinidina, mefloquina, halofrantina.• Enquizonticidas hemáticos de acción lenta: antifolatos,

antibióticos antipalúdicos. Generalmente se administran conjuntamente con los de acción rápida.

MALARIAClasificación drogas antimaláricas

• GAMETOCIDAS:• Formas eritrocíticas sexuales, evitan transmisión al vector• Cloroquina y quinina: P. vivax, P. ovale, P. Malariae• Primaquina: P. falciparum

• ESPORONTICIDAS:• Inhiben formación de oocistos y esporozoitos en

mosquitos infectados.• Cloroquina: bloquea el desarrollo normal del plasmodium

dentro del mosquito, en humanos no se utiliza para este fin.

MALARIAEsquemas de Tratamiento

MALARIAEsquemas de Tratamiento