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Antifúngicos en el Paciente No Oncohematológico

José María Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario “12 de Octubre”, Madrid

VII Jornadas de Actualización en Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario La Paz

29 de Septiembre de 2011 1

La Crisis nos ha afectado a todos

2

La Crisis y los Hongos

3

Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

CT toracico alta resolución

Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

4

Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Aspectos Epidemiológicos

5

C. albicans 52,6%

Candida parapsilosis 23,7% Candida tropicalis

10,3%

Candida glabrata 9,3%

Candida krusei 4%

Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother. 2005;55:194-9.

In vitro susceptibilities of bloodstream isolates of Candida species to six antifungal agents: results from a population-based active

surveillance programme, Barcelona, Spain, 2002-2003.

351 aislamientos

6

Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

CT toracico alta resolución

Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

7

Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Factores de Riesgo

8

Candida “score”

León C et al. Crit Care Med 2009;37:1624-33

Nutrición Parenteral Total............................... 1 punto

Cirugía al ingreso en UCI................................ 1 punto

Colonización multifocal por Candida............. 1 punto

Sepsis grave....................................................... 2 puntos

Especificidad 74% > 3 puntos

Sensibilidad 81%

26 de cada 100 pacientes no desarrollaran CI... ...pero recibirán antifúngicos

9

Enfermedad primaria en 595 pacientes con aspergilosis invasora

Patterson. Medicine 2000

28%

25%

11%

9%

8%

7%

9%

Hematológica

Alo-TPH

Otras Ninguna

TOS

Sida

EPOC

Auto-TPH

10

Enfermedad de base en 48 casos de aspergilosis invasora (1999-2005)

Guinea J. ICAAC 2005

EPOC/Asma

Otra

Leucemia

Cáncer sólido

Linfoma

SIDA

TOS

17 (36%) 10

7 3 4

5

2

(15%)

11

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CT toracico alta resolución

Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

12

Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

CT toracico alta resolución

13

Signo del halo Signo de la media luna

14

EPOC y API

15

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Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Galactomanano

17

Utilidad Variable del Galactmanano

Tipo huésped Sensibilidad Especificidad Neutropénico 96% 96% TPH 70% 91% Tx Hígado 57% 94% UCI 38% 100% EGC 24% 95% Maertens, Blood 01; Bretagne CID 98; Fortun, Transplant 01; Walsh, ICAAC 02

18

Procedimientos diagnósticos

Bulpa P. Eur Respir J 2007

Cultivo positivo (A. fumigatus 46 casos) esputo 19 AET 29 LBA 12 CBCT 6 otros 3 Galactomanano 12 / 25 (48%) Anticuerpos 2 Biopsia 9 Autopsia (aspergilosis) 30 pulmonar invasora 24 diseminada 6

19

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Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Beta-glucano

21

cutoff Sensibilidad Especificidad VPP* VPN*

30pg/mL 95.1% 85,7% 47,1% 99,2%

60pg/mL 85,4% 95,2% 70,4% 98,0%

80pg/mL 78,0% 98,4% 86,7% 97,1%

*Para una prevalencia de IFI del 11.8%. Concordancia entre hemocultivo y BG 17/21 (81%) (cutoff de >60 pg/mL) Detectó 5/6 casos de criptococemia

Obayashi T et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1864–70

456 autopsias en pts oncohematológicos. 54 (11.8%) IFI. 41 tenían BG (2 semanas antes muerte). Grupo control: 63 pacientes sin IFI (a los que se les hizo BG)

22

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Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Biología molecular (PCR)

24

Sensibilidad 91.6%

Especificidad 94.4%

VPP 73.3%

VPN 98.5%

Con dos muestras positivas

Evaluación de PCR de Aspergillus fumigatus en muestras clínicas

Cuenca-Estrella M et al. J Clin Microbiol 2009;47:379-84 25

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Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI

Nuevos Antifúngicos 27

ravuconazol

micafungina

anidulafungina

Aparición de agentes antifúngicos

Adaptado de Rex and Edwards, 1997

20

10

0 1950 1960 1970 1980 1990 2000

posaconazol

L-AmB ABCD

ABLC itraconazol

griseofulvina

fluconazole

AmB

nistatina

ketoconazol miconazol

5-flucitosina

terbinafina

Nú

mer

o d

e ag

ente

s an

tifú

ng

ico

s

caspofungina

voriconazol

isavuconazol

28

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CT toracico alta resolución

Galactomanano

Beta-glucano

Biología molecular (PCR)

Factores de Riesgo

Nuevos Antifúngicos

Aspectos Epidemiológicos

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Programa de control y Uso de Antifúngicos. PACTA-Fungi

Considered correct70%

Recommendation non accepted

1%Change to fluconazole

6%

Cessation of treatment

8%

IV to Oral treatment

15%

Se revisaron 1.265 tratamientos antifúngicos

López Medrano F et al. ICAAC San Francisco 2009 (Abstract: O-1784) 30

nucleo

vacuole

ER ER

Golgi ribosoma

Síntesis proteínas

mRNA

Pared celular membrana

Célula fúngica y dianas antifúngicas

Polienos Azoles Terbinafina Candinas

Sordarinas

5-Fluocitosina

31

Anfotericina B

32

Anfotericina Fluconazol Candinas Itraconazol Voriconazol/Posaconazol

Candida +++ +++ +++ +++ +++

Candida-R +++ - +++ + ++

Aspergillus +++ - +++ ++ +++

Mucor +++ - - - - (Posac +)

Criptococo +++ +++ - ++ +++

Emergentes + - - + ++

Actividad comparativa de los antifúngicos

33

Debilidades de la Anfotericina B

•  Toxicidad renal (ANF-L 13%)

•  Intolerancia durante infusión (ANFd>ABCL>ANF-L)

•  Precio (dosis 5mg/kg)

34

Azoles

•  Fluconazol •  Itraconazol •  Voriconazol •  Posaconazol •  Isavuconazol

35

Voriconazol

36

Eficacia Voriconazol vs. Anfotericina B en Aspergilosis

0

10

20

30

40

50

60

Paci

ente

s co

n re

spue

sta

com

plet

a o

parc

ial (

%)

Voriconazol Amfotericina

53% (76/144)

33% (42/133)

P<0.0001

Herbrecht R. N Engl J Med 2002;347:408 37

Exito de la profilaxis en el Dia 180 (Endpoint primario)

0

20

40

60

80

100

VOR ITR

N=234 N=255

115 (49.1%)

88 (34.5%) 15.3%

(95% CI: 6.7% to 23.8%; P=0.0004)*

Marks DI et al. Br J Haematol. 2011 Aug 22. 38

Posaconazol

39

Posaconazole or Fluconazole for Prophylaxis in Severe Graft-versus-Host Disease

Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:335-47

Exige tolerancia oral ¿menos graves?

¿Necesidad medir niveles?

40

Antifúngico Niveles séricos recomedados para su uso en profilaxis Niveles séricos

recomendados para uso en tratamiento

Itraconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml Voriconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml < 5-6 µg/ml Posaconazol: >0,5 µg/ml (0,35 µg/ml 3–5h de

la dosis en el 2º día, 0,7 µg/ml a las 3–5h de la dosis del 7º día)

>1-1.5 µg/ml

Monitorización Niveles de Azoles

41

Debilidades de los Azoles

•  Interferencia farmacológicas

•  Co-morbilidad

•  Toxicidad hepática

•  Fungostáticos frente a Candida

•  No acción en biofilms

•  Riesgo de incremento resistencia/¿mucor?

•  Necesidad de medir niveles 42

Caspofungina

43

0

10

20

30

40

50

60

Respuesta clínica favorable

41%

Global

Caspofungina (n=69)

Caspofungina (n=52)

50%

≥7 días de tratamiento

Aspergilosis Invasora

Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-71. 44

Tratamiento de Rescate de la Aspergilosis

42 45 52

44/42

0

20

40

60

80

AMB-L CASPO ITRA VORI/POSA

Porc

enta

je (%

) res

pues

ta c

línic

a, IC

95%

Chandrasekar R, 2005

Maertens J, 2004

Caillot D, 2003

Perfect J, 2000 Walsh T, 2007

45

Tratamiento Inicial con Caspofungina en AI

2%

51%

31%

15%

33%

48%

0

10

20

30

40

50

60

completa parcial estable progresión

2%

31%

15%

51%

Viscoli C. et al., J Antimicrob Chemother, 2009; 64: 1274-1281 Herbrecht R. et al., Bone Marrow Transplant 2010 [Epub ahead of print]

46

Seguridad de la Caspofungina

Villanueva et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 1529 Arathoon et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 451 Walsh T et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402

28,1%

0

10

20

30

40

Caspofungina 50 mg (n=80)

Caspofungina 70 mg (n=65)

Anfotericina B 0,5 mg/kg

(n=89)

Elevación de la creatinina sérica

1,5% 0%

47

Micafungina

48

89,6 89,5

74,1 69,6 71,6

68,2

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

PP m ITT ITT

micafungina ambisome

Micafungina vs. Ambisome

IC 95%:- 5.9 a 6.2

IC 95%:- 3.5 a 12.4

Kuse E-R et al. Lancet 2007;369:1519-27 49

Micafungina frente a caspofungina: éxito del tratamiento según

la especie de Candida

Por intención de tratar modificada

Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2007;45:883–93.

Micafungina Micafungina

50

Paci

ente

s (%

)

50

40

30

20

10

0 1.654 1.654 1.102 1.753 1.753 990

Normal al inicio y >LSN al FDT

Normal al inicio y ≥ 2,5 x LSN al FDT Elevado al inicio y normal al FDT

AST ALT n =

Datos de seguridad agrupados de micafungina: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia

Análisis agrupado de los datos de seguridad de los 3.028 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de micafungina, incluidos los pacientes pediátricos

Cornely OA, et al. 47th ICAAC. Chicago, IL, USA, 17–20 Sep 2007; Poster M-1175 51

Anidulafungina

52

Candida en hemocultivos

MICs

n Caspo Mica Anidu

MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90

C. albicans 775 0,06 0,12 0,03 0,03 0,03 0,03

C. parapsilosis 611 1,0 1,0 0,5 1,0 1,0 2,0

C. tropicalis 226 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03

C. glabrata 258 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03

C. krusei 96 0,25 0,50 0,03 0,06 0,03 0,06

Datos del Servicio de Micología. CNM. ISCIII.2005-2010 53

Eficacia de Anidulafungina vs. Fluconazol al final del Tratamiento IV

75.6% 60.2%

Anidulafungina Fluconazol

p=<0.05 p=<0.05

81%

62%

Anidulafungina Fluconazol

vs. C. albicans Eficacia Global

(IC95%, 3.9 a 27.0)

Reboli A et al. N Engl J Med. 2007;356:2472-82 54

Éxito global en ensayos clínicos de tratamiento de la candidiasis invasora

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Rex 94 Anaissie Phillips Rex 03 Mora-Duarte

Kullberg Reboli Tull Kuse

Fl AMB

Fl AMB Fl AMB Fl AMB

Ca

AMB Vo AMB Ani Fl

Fl Itra AMB Mica

Porc

enta

je (%

)

Cedido por Dr. M. Salavert

55

Debilidades de las Candinas

•  Espectro limitado

•  Aspergilosis: sólo tratamiento de rescate

•  ¿Igual eficacia en tratamiento inicial?

•  Eficacia limitada (C. parapsilosis)

•  No exento de toxicidad

56

Crisis: Buscando el antifúngico ideal

57

K. Marr. Clin Infect Dis. 2004;39:797-802

Tratamiento Combinado AI Refractaria Anfo B: VORI vs. VORI + CASPO

58

¿Ha muerto el tratamiento combinado?

59

Reed et al. CID 2008 60

No se aburra por favor…

61

No se aburra por favor…

… siempre hay una ilusión en la vida 62

¿Y qué dicen las Guías…?

63

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503-35.

64

Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327-60

65

66

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:345-361.

67

Situación Tratamiento de elección

Alternativa

El paciente cumple criterios de sepsis grave

Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI)

Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI)

Paciente estable, sin criterios de gravedad con riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol*

Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI)

Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII)

Paciente estable, sin criterios de gravedad sin riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol*

Fluconazol 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día (AI)

Candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI), anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII)

Tratamiento de la Candidiasis Invasora

* 1) colonización por C. krusei o C. glabrata; 2) tratamiento con un azol antes o durante el episodio de candidemia; 3) aislamiento de la levadura en el frasco de hemocultivo anaerobio antes que en el aerobio (sugiere C. glabrata).

68

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:435-54.

69

Fármaco IDSA ECIL SEIMC Voriconazol AI AI AI AmBL AI BI AI * ABCL BII ND Caspofungina CII CII Micafungina ND Itraconazol CIII DIII $

Posaconazol ND ND Combinación BII DIII CIII #

Tratamiento de AI en primera línea

* Dosis recomendada: 3 mg/kd/d (comparado con 10 mg/kg/d) $ Existiendo Voriconazol no se considera indicado emplear itraconazol en tratamiento de primera línea. Sólo en el caso que no se pudiera emplear voriconazol y sí itraconazol, cabría emplear este agente (CIII) # Valorar en pacientes graves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectación del sistema nervioso central. 70

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