actualiz droga junio 2009 - medicina infantil

INTRODUCCIONEl trasplante de órganos sólidos no hubiera si-

do posible si no se hubiesen explorado los meca-nismos inmunológicos que intervienen en el re-conocimiento celular, en la diferenciación entre lopropio y lo extraño al organismo y en la destruc-ción, por parte del sistema inmune (SI) del indivi-duo, de las estructuras reconocidas como extra-ñas.

Todas las especies de mamíferos poseen unaregión cromosómica que codifica para los antí-genos de compatibilidad en la superficie de lasmembranas celulares1.

En el año 1952, Jean Dausset descubrió en elhombre el Complejo Mayor de Histocompatibili-dad (MHC) que es la estructura antigénica encar-gada de identificar a las células del organismo ydiferenciarlas de las extrañas. Este complejo tie-ne un elevado polimorfismo genético que permiteun gran número de combinaciones posibles de lasmoléculas que lo constituyen. Por ello, el hecho deque dos individuos tengan los mismos determi-nantes antigénicos es de muy baja probabilidad.

Los genes que codifican las proteínas de estecomplejo se localizan en el cromosoma 6 y, den-tro del mismo, el sistema HLA (Human Leucocy-te Antigen) es el más importante; contiene dos ti-pos de antígenos: los de clase I (locus A, B y C)y los de clase II (locus Dr, Dp y Dq), con diferen-tes funciones biológicas.

Los antígenos de clase I aparecen en casi to-das las células nucleadas del organismo, si biencon diferente intensidad. En cambio, los antíge-nos de clase II sólo se expresan en las célulasdendríticas encargadas de la “presentación de

antígenos”, en linfocitos B y en los macrófagos.El encuentro del receptor con el injerto activa

los mecanismos del SI, que reconocen a las cé-lulas extrañas y las destruyen. Esta activación delSI es más intensa cuando más dispares sean, in-munológicamente, la pareja donante/receptor.

El desafío que presenta el trasplante de órga-nos es la supresión del rechazo del injerto. A par-tir de este concepto, se entiende que el desarro-llo de drogas inmunosupresoras sea de capitalimportancia para la funcionalidad del órgano in-jertado.

Los agentes inmunosupresores se emplean pa-ra inducción (inmunosupresión intensa en los díasiníciales posteriores al trasplante), para manteni-miento y para tratamiento del rechazo ya estable-cido.

Veremos un modelo de respuesta inmune pa-ra ilustrar dónde actúan estas drogas2.

Modelo de tres señales de respuesta inmuneLas respuestas inmunes involucran células T

precursoras (naive) y linfocitos de memoria3, inclu-yendo linfocitos previamente estimulados por an-tígenos virales que tienen reacción cruzada con an-tígenos del sistema HLA4.

En el injerto y tejidos vecinos, las células den-dríticas del donante y del huésped se activan y semovilizan a áreas de células T de órganos linfoi-deos secundarios. Allí, estas células portadoras deantígenos se ensamblan con los antígenos de loslinfocitos T precursores o naive y con los linfoci-tos T de memoria, que recirculan por los compar-timentos linfoideos, pero que no pueden entraren tejidos periféricos5. Las células T de memoriapueden también ser activadas por otros tipos ce-lulares como las del endotelio de los capilares delinjerto6.

224 Medicina Infantil Vol. XVI N° 2 Junio 2009

ACTUALIZACIONES

DROGAS INMUNOSUPRESORAS

Dres. J. P. Ibáñez, A. F. Turconi

Servicio de Nefrología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

Actualiz Droga Junio 2009 24/6/09 11:53 Page 224

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Drogas inmunosupresoras 225

La “señal 1” la constituye un antígeno de lacélula dendrítica del injerto (APC) o célula pre-sentadora de antígeno exhibiendo las moléculasdel MHC que se exponen a los linfocitos T delhuésped a través del complejo CD3 ubicado en lasuperficie de su membrana. Las APC también pro-veen la coestimulación o “señal 2” cuando el CD80y el CD86 de su superficie se encuentran con elCD28 de la célula T del huésped. Las señales 1 y2 activan tres vías que emplean diferentes molé-culas mediadoras: la vía calcio-calcineurina, la víaprotein-quinasa, nitrógeno activada (RAS – MAP)y la vía del factor nuclear KB. Estas vías a su vez,desencadenan la expresión de muchas moléculas,incluyendo interleukina-2 (IL-2), CD154 (activadorde APC) y CD25 (receptor de IL-2). La IL-2 y otrasactivan la vía del target de la rapamicina (mTOR)estableciendo la “señal 3” para el inicio de la pro-liferación celular. En este punto, la proliferación lin-focitaria requiere también de la síntesis de nu-cleótidos. La proliferación y diferenciación pro-duce un alto número de linfocitos T efectores. Loslinfocitos B se activan en los folículos linfoideoso en la pulpa roja del bazo, cuando los alloantí-genos ensamblan con sus receptores de antíge-nos, produciendo alloanticuerpos contra los an-tígenos HLA del donante (Figura 1).

En el transcurso de días, la respuesta inmune

genera los agentes del rechazo: células efecto-res T y anticuerpos anti HLA citotóxicos7.

Los linfocitos T efectores, provenientes de ór-ganos linfoideos, infiltran el injerto desencade-nando una respuesta inflamatoria. También ac-túan macrófagos activados y células plasmáticas,desarrollando los efectos del interferón y aumen-tando la expresión de citotoxinas que alteran lapermeabilidad capilar y la matriz extracelular conla consiguiente disfunción del órgano8.

Los anticuerpos, producidos contra los antí-genos del donante fuera del injerto o localmente,afectan directamente al endotelio capilar9. Esterechazo mediado por anticuerpos se diagnosticapor criterios clínicos10, inmunológicos11 e histoló-gicos12.

Drogas inmunosupresorasLa inmunosupresión (IS) puede lograrse por

defunción de linfocitos, desviando el tránsito delinfocitos o bloqueando las vías de respuesta lin-focitaria.

Las drogas inmunosupresoras tienen tres efec-tos:• efecto terapéutico: supresión del rechazo y su

tratamiento;• efecto adverso sobre la inmunocompetencia: in-

fecciones y cáncer;

Figura 1: Sitios de acción de las drogas inmunosupresoras.

Actualiz Droga Junio 2009 24/6/09 11:53 25



• efecto no inmunológico sobre otros tejidos:nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineu-rina, hiperlipidemia, diabetes, retardo de cre-cimiento, enfermedad ósea, etc.Estos fármacos se pueden clasificar según di-

versos criterios: mecanismos de acción, estruc-tura química, momento de empleo post trasplan-te, perfil de seguridad, etc.

En la presente revisión se agrupan según sumecanismo de acción.

1. CorticosteroidesEl empleo inicial de los corticosteroides en

trasplante fue como terapia antirrechazo. En elaño 1962 se asociaron a la azatioprina para la ISde mantenimiento y a pesar de sus numerososefectos adversos todavía se mantiene su indica-ción.

Esta se fundamenta en su potente acción an-tiinflamatoria y en su capacidad inmunosupreso-ra. El efecto antiinflamatorio es debido a la ac-ción sobre diversas estirpes celulares responsa-bles de la inflamación como macrófagos-monoci-tos, neutrófilos, eosinófilos, células endoteliales yfibroblastos sobre las cuales bloquea la libera-ción de citoquinas proinflamatorias, inhibiendo laproliferación celular y el reclutamiento celular.También inhiben la síntesis de prostaglandinasproinflamatorias. Respecto de la acción inmuno-supresora, aunque el mecanismo no está total-mente aclarado, se sabe que actúan en diferen-tes niveles. En monocitos y macrófagos inhiben laexpresión de IL 1, hecho que a su vez, inhibe laliberación de IL 2 dependiente de la IL 1, de lascélulas T activadas, proveyendo el más cercanobloqueo en la cascada de activación de las célu-las T. Estas últimas son privadas de un factor tró-fico importantísimo para su proliferación13-14.

En células mononucleares de sangre periféricainhiben la trascripción del mensaje para liberaciónde IL 6. Ésta es un potente factor para el crecimien-to y la diferenciación de linfocitos T y B15.

Además de estas acciones, los corticosteroi-des producen linfopenia, redistribuyendo los lin-focitos de la sangre en los tejidos linfoideos; in-hiben la migración de monocitos a los sitios de in-flamación y a dosis antirechazo, producen linfó-lisis16.

IndicacionesLos corticosteroides se emplean básicamente

en inmunosupresión primaria y en el tratamientodel rechazo agudo. En inmunosupresión primariase utilizan siempre en combinación con otros fár-macos (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ácidomicofenólico, etc.), en regímenes de doble o tri-ple terapia asociados a terapias de inducción conanticuerpos (AC) mono o poli en regímenes de

cuádruple terapia. Son el primer recurso terapéu-tico en el tratamiento del rechazo agudo, adminis-trados a dosis altas en forma de pulsos intrave-nosos durante 3 a 5 días.

Formas de presentación y empleoLas más comúnmente usadas son: la metil-

prednisolona, su metabolito prednisona y la me-til prednisona. A pesar que la vida media de es-tas preparaciones es de unas pocas horas, de-ben ser administradas una vez al día, ya que suefecto sobre la liberación de linfoquinas persis-te por 24 horas17. Son metabolizados por las en-zimas microsomales de los hepatocitos, y losniveles plasmáticos pueden ser alterados porinteracciones medicamentosas con este sistemaenzimático. Las dosis son usualmente altas enel post trasplante inmediato para luego ser dis-minuidas rápidamente. En la actualidad los pro-tocolos de tratamiento para algunos órganostrasplantados indican la supresión temprana dela corticoterapia. Las dosis utilizadas para eltratamiento del rechazo agudo son de 10 a 20mg/kg/dosis EV de metilprednisolona, durante3 a 4 días.

Efectos adversosEstos han sido bien documentados. Son innu-

merables y potencialmente graves. Los más des-tacados son: aumento de susceptibilidad a infec-ciones, obesidad, cataratas, hiperglicemia, hiper-tensión arterial, dislipidemia, úlcera péptica, hir-sutismo y faces cushingoide.

El efecto adverso más importante en la edadpediátrica lo ejerce sobre el crecimiento. Dosismayores de 8.5 mg/día detienen el crecimientonormal18.

2. Inhibidores de la calcineurinaLa ciclosporina A (CsA) y el tacrolimus (TRL)

constituyen los dos inhibidores de la calcineuri-na (CNIs) disponibles en el mercado, con un me-canismo de acción común y con un perfil de se-guridad similar.

CiclosporinaFue introducida en la práctica clínica en el año

197919 y por casi tres décadas, ha sido la drogacentral para la inmunosupresión de órganos sóli-dos. Distintos estudios controlados en Europa,Canadá y luego Estados Unidos, en poblaciónadulta, mostraron mejor sobrevida de órganos ypacientes, comparados con el empleo de corticoi-des y azathioprina20-23. En la trasplantología pediá-trica no hubieron estudios controlados contempo-ráneos a los llevados a cabo en adultos. Este he-cho ocurre con la mayoría de las drogas inmuno-supresoras. Los primeros datos extensos respec-




to de su indicación, dosis, resultados y efectosadversos en niños, aparecen en los reportes delNorth American Pediatric Renal Trasplant Coope-rative Study24 (NAPRTCS). Este grupo presenta6.038 trasplantes pediátricos efectuados entre1987 y 199725. Posteriormente, se extendió su em-pleo al trasplante de otros órganos sólidos, ha-ciendo posible resultados prometedores en híga-do y corazón, y mejorando los de Tx renal26-28.

Mecanismo de acciónLa CsA es una molécula fúngica de 11 deca-

péptidos, soluble sólo en lípidos o solventes or-gánicos29. Su mayor acción está dirigida contralos linfocitos T-helper30, inhibiendo predominante-mente la producción de IL-2. En ausencia de IL-2, poderoso factor de crecimiento de las célulasT, se previene la generación de linfocitos T citotó-xicos. En cambio, la CsA no inhibe la producciónde linfocitos T supresores que estarían involucra-dos en la inducción de tolerancia al injerto31-32. Tam-bién existe evidencia que la CsA tiene efecto in-hibitorio sobre los macrófagos para la producciónde IL-1, IL-3 e interferón _33. La CsA se localiza enel citosol celular. Dentro de las células, se une ados preoteínas calcio-dependientes, la calmodu-lina y la ciclofilina34. El complejo ciclosporina-ci-clofilina se une a una fosfatasa calcio y calmodu-lina-dependiente, identificada como calcineurina.El TRL también se une a la calcineurina pero, a tra-vés de una inmunofilina distinta denominada pro-teína de unión FK. La calcineurina juega un papelfundamental en la transducción de la señal calcio-dependiente para el gen de IL-2. En ausencia deesta señal de transducción, la IL-2 no puede sersecretada. Es por esta acción que tanto la CsA co-mo el TRL se denominan CNIs para objetivar suacción primaria. Resumiendo, la CsA inhibe a laproducción de calcineurina y a su vez impide latrascripción del gen de IL-2 durante la fase tem-prana de la activación de la célula T. La ausenciade IL-2 interrumpe la señal mediada por otras ci-toquinas para la proliferación y expansión clonalde los linfocitos T-helper, precursores de célulasT citotóxicas.

IndicacionesDurante la década iniciada en 1980, y por más

de 20 años, la CsA lideró la inmunosupresión exi-tosa, haciendo de la trasplantología una realidadpráctica35, empleándose para la profilaxis del re-chazo en trasplante renal, hepático, cardíaco, pan-creático, pulmonar y de células hematopoyéticas.

Formas de presentación y empleoLa primera formulación de la CsA fue la solu-

ción oleosa que presentaba gran variabilidad in-ter e intra paciente respecto de su biodisponibi-

lidad. Desde mediados de la década del 90 lospacientes reciben la forma farmacéutica de mi-croemulsión, que ofrece menor variabilidad. Ensolución oral o en cápsulas puede ser adminis-trado con cualquier líquido acuoso, a excepcióndel jugo de pomelo. La indicación habitual es deuna toma cada 12 horas. Se dispone de ampo-llas para la administración endovenosa, cuando lavía oral está imposibilitada. Las dosis recomenda-das y niveles séricos de la droga son variablespara cada población etaria y étnica y órgano tras-plantado.

Efectos adversosRenales

En etapas tempranas, los trabajos en ratas yperros no mostraron nefrotoxicidad, por lo que laevidencia de disfunción renal observada en en-sayos clínicos en humanos fue inesperada19. Pa-ra resolver esta situación se retardó la introduc-ción de la droga para cuando la función renal fue-ra adecuada en pacientes receptores de un injer-to renal proveniente de dador cadavérico36. Estecompromiso de la función renal refleja la intensavasoconstricción de las arteriolas glomerularesinducida por los CNIs37. Aproximadamente 3-6%de los niños receptores de órganos no renales de-sarrollan fallo renal crónico38-40; lo mismo ocurreen la población adulta41. Se reconocen dos tiposde nefrotoxicidad: la aguda, que tiene lugar enlas primeras semanas posteriores al trasplantemejorando la función renal con la disminución dela dosis y la crónica, cuando la disfunción renalse expresa por ascenso lento y sostenido de la ci-fra de creatinina sérica luego del tercer mes de ex-posición a la droga, caracterizándose como unacondición crónica con desarrollo de fibrosis in-tersticial renal y deterioro continuo de la función.Esta toxicidad en ocasiones puede revertir cuan-do se suspende la CsA42. La endotelina, péptidovasoconstrictor, también contribuye a las altera-ciones hemodinámicas provocadas por la CsA43.

La microangiopatía trombótica (MAT) es unaforma poco frecuente de toxicidad renal. Tienepoca expresión a nivel hematológico periférico;se presenta con niveles séricos elevados de lác-ticodehidrogenasa y de creatinina. Ocurre habitual-mente en las primeras semanas post trasplantey, generalmente la suspensión de la droga revier-te los cambios histológicos y funcionales. Parasu diagnóstico se impone la punción biopsia re-nal ya sea del injerto o de los riñones nativos, siel trasplante es no renal.

HepáticosLa elevación temporaria de las enzimas hepá-

ticas es un hallazgo frecuente cuando la CsA seindica a dosis altas. La reducción de la dosis co-




rrige esta anomalía. Se observa con frecuencia elTx R, Tx C, y trasplante de médula ósea. La dro-ga puede estar contraindicada en pacientes confunción hepática anormal44.

NeurológicosEl temblor y las parestesias pueden ocurrir en

pacientes que reciben CsA. En niños, el efectoadverso más preocupante es el síndrome convul-sivo, más frecuente en receptores con antece-dentes del mismo. Ocasionalmente la hipomagne-semia inducida por CsA, puede provocar convul-siones.

CardiovascularesLa hipertensión arterial y la hiperlipidemias es-

tán claramente asociadas a la administración deCsA. El mecanismo de la hiperlipidemias podría re-lacionarse con la afinidad lipofílica de la CsA ypor ello, su afinidad a unirse al DL colesterol, im-pidiendo su correcto aclaramiento plasmático45-46.La hipertensión arterial estaría relacionada con laacción vasoconstrictora de la droga. Es especial-mente prevalente después del Tx R; hasta un 80%de los receptores requieren medicación antihiper-tensiva a largo plazo47. En Tx H, la prevalencia esmenor cuando se emplea TRL respecto de CsA48.En receptor de Tx C la prevalencia es significati-va49. Este factor de riesgo de los CNIs puede sermayor asociado a la acción de los corticosteroi-des50.

El aumento en la reabsorción ósea constituyeotro efecto adverso de los CNIs51.

MetabólicosLa hiperkalemia es frecuente en los receptores

de CsA52 y responde a disminución de la dosis.Esta acción se atribuye a una alteración tubular se-cundaria. El estado diabético puede aparecer ba-jo tratamiento con CsA. Es de menor prevalenciaque el observado con el TRL y excepcionalmen-te resulta insulino-dependiente.

La pérdida urinaria de magnesio constituyeotra alteración tubular vinculada a la CsA y ocu-

rre generalmente en el contexto de niveles séricoselevados53. También se observa disminución delaclaramiento del ácido úrico, correlacionándosecon dosis elevadas.

DermatológicosLa piel es uno de los principales sitios de acu-

mulación de la CsA generando hipertricosis e hi-perplasia gingival. Esta última aumenta hasta un50% cuando los pacientes reciben nifedipina54.La hipertricosis cosméticamente significativa pue-de observarse hasta en un 30% de los niños quereciben CsA. Tanto la hiperplasia gingival comola hipertricosis están relacionadas con la dosis ytienden a ser más severa durante los primerosseis meses de tratamiento (Tabla 1).

Monitoreo de la drogaComo la toxicidad de la CsA está relacionada

con la dosis y sus niveles séricos, el monitoreo delos mismos provee información valiosa para indi-car la dosis para cada paciente. Varios métodoshan sido empleados para medir los niveles séri-cos y se han hecho extensivos a estudios farma-cocinéticos de la droga55. Se recomienda la deter-minación en sangre entera. El NAPRTCS recogedatos de tres diferentes métodos con nivel vallediferente para cada uno:1- Cromatografía líquida de alta precisión (HPLC)

123 + 2.3 ng/ml;2- Radioinmunoensayo (RIA) monoclonal 164 +

3.8 ng/ml;3- TDX Abbott 240 + 4.6 ng/ml.

Este último método es el más empleado en lapráctica clínica.

Los estudios farmacocinéticos mostraron queel pico máximo de la droga, luego de una toma úni-ca de CsA solución oleosa ocurría entre las 2 y 6horas y los niveles valle entre las 12 y 16 hs posttoma, existiendo una gran variación entre pacien-tes y además una variación circadiana en la mis-ma persona, respecto de la absorción de la dro-ga. Estas variaciones se redujeron sensiblemen-te con la formulación de microemulsión56.

TABLA 1: PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS INMUNOSUPRESORAS.

HTA Dislipemia Diabetes Síntomas GI Nefro Neuro Mielo Hipertrofia Hiper-toxicidad Toxicidad Toxicidad gingival tricosis

Ciclosporina +++ ++ + + +++ ++ +++ +++

Tacrolimus ++ + ++ + ++ +++ +

Corticoides ++ ++ +++ ++ + ++

Mofetil Micofenolato ++++ ++

Micofenolato de Sodio +++ ++

Sirolimus - Everolimus +++ + ++



Estudios posteriores incluyeron el monitoreode los niveles pico de CsA 2 horas después de laadministración de la droga ya que reflejan mejorla exposición a la misma. Esta medición ha sidoampliamente validada en TxR y TxH57-58 por su ma-yor sensibilidad para controlar el rechazo y losefectos adversos59.

Interacciones medicamentosasTeniendo en cuenta la relación del metabolis-

mo hepático de la CsA con las enzimas del cito-cromo P450, existen drogas que al inducir la ac-ción del citocromo como la rifampicina, el feno-barbital, la fentoína, la isoniazida, etc, disminu-yen los niveles sanguíneos de la droga. Por ello,es necesario realizar ajustes de dosis, aumentán-dolas. En cambio, drogas como el ketoconazol, flu-conazol, todos los macrólidos y el diltiazen inter-fieren con el mismo sistema citocromo pero ensentido inverso y, cuando se administran en pa-cientes que reciben CsA, deben descenderse lasdosis prescriptas, según controles séricos fre-cuentes. Además, los aminoglucósidos, la anfo-tericina y el TMS, potencian el efecto nefrotóxicode la CsA (Tabla 2).

TacrolimusEste macrólido, desarrollado como alternativa

al empleo de la CsA, ha ido intercambiando conésta, en la última década, su preeminencia comoinmunosupresor central en la trasplantología27-60.

Mecanismo de acciónComo la CyA, el TRL se une a una inmunofili-

na, la FKBP, en el citoplasma de la célula61 y for-ma un complejo que se adhiere a la calcineurina62

impidiendo la activación de la región del gen dela IL2 y su transcripción para ser liberada.

El TRL es más potente que la CyA para la in-hibición de las respuestas proliferativas de las cé-lulas T, presumiblemente debido a la mayor afini-dad de su complejo FKBP12 con la calcineurina.

IndicacionesComparte las mismas indicaciones que la CyA.

Es el inmunosupresor basico en el Tx de intesti-no, de pulmón y del multivisceral. Se emplea tam-bién como droga de rescate en rechazo agudoparcialmente corticoresistente. Tiene indicaciónprecisa cuando se establece la presencia de re-chazo mediado por anticuerpos.

Formas de presentación y empleosEl TRL está disponible para la administración

endovenosa continua, cuando existe indicaciónde ella.

Para la administración oral, se presenta en for-ma de cápsulas de 0.5, 1 y 5 mg, dosificándosecada 12 horas.

Efectos adversosComparte con la CsA un perfil común que in-

cluye nefrotoxicidad, diabetes mellitus (DM), hiper-tensión arterial y anomalías lipidicas (Tabla 1).

La nefrotoxicidad es un problema frecuente eimportante y ya descripto en los efectos nefrotó-xicos de la CsA38-41.

La DM resulta de la inhibición de la produc-ción de insulina por los islotes pancreáticos63. Unmetanálisis mostró que la incidencia de la DM denovo, después de un Tx de órgano sólido es del13,4%, siendo mayor en los protocolos inmuno-supresores que incluyen TRL (16.6%)64-65. Los ni-ños son menos susceptibles (3% de 1365 recep-tores renales)66. Los esteroides pueden contribuirpara generar el estado prediabético67.

DislipemiaTiene frecuencia más alta en la población pe-

diátrica respecto de los adultos. La hipertriglice-ridemia ocurre en el 50% de los niños trasplanta-dos cardíacos y renales y en el 30% de los tras-plantados hepáticos67. La hipercolesterolemia esmás prevalente bajo tratamiento con CyA que conTRL, requiriendo en ocasiones el empleo de es-tatinas68-69.

Toxicidad neurológicaEsta relacionada con la dosis y varía desde un

mínimo temblor o insomnio a disturbios mayorescomo la afasia, confusión, psicosis, encefalopa-tía y posterior coma. Ocurre tempranamente posttrasplante y es más frecuente en los receptores he-páticos48. Aproximadamente el 8-10% de estosniños exhiben manifestaciones mayores y el 20%menores70.


TABLA 2: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS RELA-CIONADAS CON EL CITOCROMO P450 (INHIBIDORESDE LA CALCINEURINA Y DEL MTOR).

Fármacos que reducen los niveles sanguíneos- Barbitúricos, Carbamacepina, Fenitoína.- Sulfamidina, Rifampicina, Octreóctide, Sulfinpirazona,

Terbinafina.

Fármacos que aumentan los niveles sanguíneos- Antibióticos macrólidos: Eritromicina, Azitromicina,

Claritromicina.- Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol.- Diltiazen, Nicardipina, Verapamilo, Amiodarona.- Anticonceptivos orales, Danazol, Metilprednisolona a dosis

elevada.

Fármacos que aumentan la nefrotoxicidad- Aminoglucósidos, TMS, Ciprofloxacina, Vancomicina,

AINEs, Ranitidina.



Monitoreo de la drogaEl monitoreo en sangre, como en el caso de la

CyA, es necesario. Se emplea el método Elisa, yasea con anticuerpos mono o policlonales. Se to-ma de referencia el nivel valle, que tiene buenacorrelación con la exposición a la droga. El ran-go del mismo es variable para los diferentes ór-ganos, siendo durante los primeros 6 meses posttrasplante significativamente más alto que a pos-teriori.

En la población trasplantada los niveles ópti-mos de inmunosupresores en sangre varían conun número de factores que incluyen la edad delreceptor, el tipo y número de injerto, el tiempopost operatorio y la administración de otras me-dicaciones. Influyen también los episodios de re-chazo post trasplante y el perfil de efectos ad-versos que cada paciente presenta. Es un verda-dero desafío clínico determinar los niveles de dro-ga ideales individualizados para abarcar tanta va-riabilidad71.

Interacciones medicamentosasEl TRL, droga altamente lipofílica, comparte

con la CyA el mismo sistema del citocromo P450para su metabolismo hepático. Por ello, compar-te también las mismas interacciones medicamen-tosas (Tabla 2).

3. Agentes AntiproliferativosEl uso de inhibidores de la síntesis de purinas

para inmunosupresión se basó en la observaciónque los errores congénitos de esta vía produceninmunodeficiencia sin dañar otros órganos72. Inhi-ben la expansión de los clones de células T y B73.El prototipo de estas drogas es la azatioprina (AZA)incorporada en el esquema inmunosupresor demantenimiento desde 1960.

El ácido micofenólico (MPA) inhibe la inosina-monofosfato dehidrogenasa, una enzima clave enla síntesis de purinas. El mofetil micofenolato(MMF) es una prodroga que libera MPA, y en es-tudios a gran escala, asociado a la CsA, se mos-tró muy superior a la AZA para prevenir el recha-zo en trasplante renal74-75, mejoró la sobrevida depacientes e injertos y redujo los rechazos tem-pranos y tardíos76.

La droga ha reemplazado ampliamente a la AZAy es empleada en combinación con muchos otrosagentes, es simple de usar sin monitoreo, y care-ce de toxicidad orgánica y de riesgo cardiovascu-lares. Sus principales efectos adversos, no inmu-nológicos, son gastrointestinales (diarrea) y hema-tológicos (anemia y leucopenia). Existe una formu-lación farmacéutica con cubierta entérica, el mi-cofenolato de sodio (MPS), que presenta menorefectos adversos sobre el tubo digestivo (Tabla 1).

La combinación de MMF con CNIs no solo re-

duce los efectos adversos tales como la nefroto-xicidad77 en niños, síno que también permite lareducción de la dosis de esteroides, con mejoríade la hipertensión arterial, la dislipemia, la intole-rancia a la glucosa y el crecimiento78.

Otros beneficios incluyen sinergismo con los in-hibidores de la enzima de conversión de angioten-sina y los agonistas del receptor, inhibición de al-gunos procesos que contribuyen al rechazo cróni-co79, modulación de la repuesta inmune, por ejem-plo la relación CD4/CD880 e influencia en la farma-cocinética de otros agentes81.Las dosis iniciales deMMF en niños receptores de injertos renales sonde 300 a 450 mg/m2, dos tomas diarias82 y de 15mg/kg/dosis, 2 tomas diarias en receptores hepá-ticos83. Para la formulación con cubierta entérica seindican 2 tomas diarias de 400 a 450 mg/m2 84.

4. Inhibidores del mTorSirolimus (SRL) y everolimus (ERL) son agen-

tes que también inhiben la proliferación celular.Su denominación alude la inhibición que produ-ce de la enzima mTor (mamalian target of rapamy-cim). Ambos se unen a la FKBP12, creando com-plejos que bloquean el target de rapamicina y con-secuentemente la señal 3, evitando que los re-ceptores de citoquinas activen el ciclo celular en-tre la fase G1 y S. Este efecto antiproliferativo noes especìfico sobre los linfocitos T y B; tambiénlo desarrolla en células mesenquimales, célulasendoteliales y músculo liso.

El SRL es un antibiotico macrólido con poten-te actividad inmunosupresora para complemen-tar o ahorrar dosis de CsA85-86.

Combinado con CSA, se observó que aumen-tan la nefrotoxicidad de la misma87-88. Igual obser-vación se obtuvo cuando se asoció a TRL89. Paraevitar la nefrotoxicidad a largo plazo se optó porsuspender la administración de CNIs en pacien-tes estables, continuando con el SRL90.

Los principales efectos adversos no inmuno-lógicos incluyen hiperlipidemia, trombocitopeniay retardo en la cicatrización de heridas (por inhi-bición de la angiogénesis). También se observaretardo en la recuperación de la necrosis tubularaguda en receptores renales. Con niveles plas-máticos elevados pueden observarse lesión enpiel, úlceras orales, agravación de la proteinuriay neumonitis (Tabla 1).

El SRL se administra por vía oral. Su vida me-dia es elevada (60 hs) lo que permite indicarlo ca-da 24 hs. Sin embargo en la población pediátricala vida media es considerablemente más baja queen adultos (10-24 hs)91 con aclaramiento más ace-lerado. Por ello se ha sugerido su administraciónen dos tomas diarias. La dosis pediátrica reco-mendada oscila alrededor de 3 mg/m2/día.

Los niveles séricos se miden en valle, tenien-




do este valor buena correlación con la exposicióncircadiana a la droga.

Comparte con los CNIs las mismas interaccio-nes medicamentosas. La administración concomi-tante con ellos eleva los niveles séricos de SRLhasta en un 80%. Esta asociación no está reco-mendada en la actualidad.

Se ha observado disminución de enfermedadoncológica en sujetos que reciben SRL en su es-quema inmunosupresor92. Para la enfermedad lin-foproliferativa (PTLD) se ha reportado apoptosismediada por SRL en células de Linfoma B93 y lasupresión de la infectividad del virus de EpsteinBarr.

Se presenta en comprimidos de 1 mg y 2 mgy en solución oral (cada cm 1 mg).

El ERL es un derivado del SRL, desarrollado pa-ra tener mejor biodisponibilidad. Su mecanismo deacción y perfil de bioseguridad e interaccionesmedicamentosas son similares. Representa unaalternativa interesante para disminuir dosis y ni-veles séricos de CsA, cuando existe compromisode la función renal. El empleo en trasplante car-díaco en adultos ha mostrado buenos resultados.Existe aún escasa bibliografía de su empleo enpediatría. En mayores de 13 años, tiene iguales in-dicaciones que en adultos. Se emplean dosis de0,8 mg/m2 para obtener niveles en sangre enterade entre 3 a 8 ng/ml. Se monitorea en valle.

La forma de presentación del ERL es en com-primidos de 0,25 y 0,5 mg.

5. Proteinas inmunosupresorasAnticuerpos antilinfocitarios

Los anticuerpos antilinfocitarios mono o poli-clonales son productos biológicos dirigidos con-tra proteínas de superficie de la membrana linfo-citaria para bloquear de manera intensa y tempo-ral la respuesta inmunológica. Su indicación esprevención del rechazo agudo en inmunopresiónde inducción y el tratamiento del rechazo agudocorticoresistente.

OKT3 – Muromonab-CD3Fue el primer anticuerpo monoclonal de ori-

gen murino, antilinfocitario, disponible para la pre-vención y el tratamiento del rechazo agudo y uti-lizado por más de 20 años. En la actualidad tie-ne indicación limitada para la población pediatri-ca26-28. Su eficacia en trasplante de intestino94 y enel tratamiento del rechazo agudo corticoresisten-te en trasplante cardíaco95 pueden justificar suutilización.

Mecanismo de acciónLa molécula CD3 está cercanamente relaciona-

da con el sitio de reconocimiento antigénico de lacélula T. El anticuerpo actúa rápidamente contra

el complejo CD3/TCR proporcionando un efectode bloqueo en la generación y funcionalismo delas células T maduras. Estas son lisadas y se-cuestradas por el sistema reticuloendotelial de-sapareciendo de la sangre periférica. Otros mar-cadores de superficie de las células T como CD4y CD8 reaparecen en 3 a 5 días de su administra-ción, mientras que los linfocitos T permanecendeprivados de CD3.

Efectos adversosEl más característico es el síndrome de libera-

ción de citoquinas que aparece tras la administra-ción de la primera dosis y que está relacionado conla liberación masiva de TNF-α, IL-1 e interferon γ.

Los cursos prolongados de OKT3 aumentan elriesgo de infecciones por agentes oportunistas yla aparición de enfermedad linfoproliferativa96.

Las dosis empleadas en niños son de 5 mg víaendovenosa lenta en mayores de 30 kg. y 2,5 mgen receptores más pequeños.

Anti CD52 – AlentuzumabEs un anticuerpo monoclonal humanizado an-

ti CD52. Depleciona masivamente las poblacio-nes linfocitarias. Aún está poco establecida sudosis, seguridad y eficacia, y la indicación pediá-trica es muy limitada97.

Para la población adulta receptora de TxR yTxH los resultados mostrados en The 2007 Ame-rican Transplant Congress, tanto para Alentuzumabcomo para timoglobulina y anticuerpos AntiCD25son muy buenos para el control de rechazo y lasobrevida del huésped e injerto, especialmenteen pacientes de alto riesgo o hipersensibilizados.

Anti CD20 – RituximabElimina prácticamente la población de linfoci-

tos B. En combinación con drogas inmunosupre-soras de mantenimiento, plasmaféresis y gamaglo-bulina endovenosa puede suprimir el rechazo me-diado por alloanticuerpos en pacientes trasplan-tados. Si bien las células plasmáticas son usual-mente CD20 negativas, tienen vida corta y sureemplazo requiere precursores CD20 positivos.La depleción de células CD20+ inhibe la produc-ción de anticuerpos. Por otro lado, las célulasCD20+ pueden actuar como células presentado-ras de antígenos (APC) hecho que sostiene la po-sibilidad que el Rituximab disminuya la respues-ta de las células T y actue en los rechazos seve-ros mediados por estas células98.

Gammaglobulina antitimocítica (ATG)Es un anticuerpo policlonal obtenido por in-

munización de conejos con células linfoideas hu-manas.

Se indica como agente de inducción, durante 3




a 10 días provocando una linfopenia profunda ysostenida99. Produce además trombocitopenia. Suindicación permite demorar la introducción deCNIs en TxR con necrosis tubular en curso. Pre-cisamente el concepto de cuádruple terapia, so-bre todo en TxR, administrando la ATG por 7 a 10días combinada con esteroides y AZA, hasta larecuperación de la función renal, cuando es segu-ra la incorporación de CNIs, mejoró sensiblemen-te la incidencia de rechazo agudo y el filtrado glo-merular25.

En la actualidad los anticuerpos monoclona-les, quiméricos contra el receptor de la IL-2 (an-ti CD25) se emplean con mayor frecuencia su-plantando a la ATG.

La indicación de la ATG en pediatría quedaprácticamente limitada al tratamiento del recha-zo agudo corticoresistente.

Administración y efectos adversosEl anticuerpo debe ser administrado por caté-

ter central en solución salina durante 4 a 6 horas.La dosis oscila entre 2 a 4 mg/kg. Debe monito-rearse el número de plaquetas y el recuento delinfocitos totales periféricos y de población linfo-citaria, tanto para la inducción como para el tra-tamiento del rechazo agudo corticoresistente.

El 50% de los niños presenta moderada trom-bocitopenia. La enfermedad del suero con com-promiso articular y el shock anafiláctico puedenocurrir ocasionalmente, al igual que el síndromede Steven Johnson.

Gammaglobulina antilinfocitica (ALG)Es el primer anticuerpo policlonal, obtenido

por inmunización de caballos con linfocitos hu-manos. Si bien tiene el mismo mecanismo de ac-ción que la ATG, la mayor potencia de ésta ha fa-vorecido su empleo respecto de la ALG.

Anticuerpos no deplecionadores de linfocitos y moléculas de fusión.Daclizumab y Basiliximab

Se trata de anticuerpos monoclonales antiCD25, o anti receptores de IL-2, usados en in-ducción. Asociados a CNIs, reducen la incidenciade rechazo agudo hasta en un 30%, exhibiendomínimos efectos tóxicos100-101.

Tanto el Basiliximab anticuerpo quimérico co-mo el Daclizumab humanizado, han resultado efi-caces en sumplantar para inducción a los antece-sores anticuerpos antilinfocitarios102. Provocan in-munosupresión más específica y con menoresefectos secundarios que los anticuerpos antilin-focitarios en pacientes pediátricos receptores decorazón103 o de otros órganos104.

Empleados cada vez en mayor número de ni-ños y adolescentes para la etapa de inducción,

suprimen la actividad de la cadena del receptor deIL-2 durante varias semanas, disminuyendo la in-cidencia de rechazo agudo en más del 40% enreceptores de riñón104, hígado105, intestino106 y pul-món107 mejorando la sobrevida del injerto respec-to de protocolos que no incluyen anticuerpos104.También pueden economizar el empleo de CNIs enla etapa temprana del post trasplante, disminuyen-do los efectos adversos como la nefrotoxicidad,la diabetes y la hipertensión arterial.

Las dosis recomendadas para el Basiliximabson de 12 mg/m2 los días 0 (intraoperatorios) y 4post trasplante y, para el Daclizumab 1 mg/kg eldía 0 y 4 dosis semanales sucesivas.

Otros agentes inmunosupresoresSe mencionan a modo ilustrativo otras drogas

inmunosupresoras que aún no han sido validadaspara su uso en pediatría.- LEA29Y es un derivado sintético de una pro-

teína que se une al CTLA-4, CD152 de los lin-focitos citotóxicos e inhibe la vía coestimula-toria para su activación. Los estudios en cur-so se llevan a cabo en receptores adultos deriñón y no hay estudios pediátricos reporta-dos.

- FTY720 es un homólogo de la esfingocina, pro-ducido por un hongo ascomicete. Actúa comoantagonista de los receptores de la 1-fosfato-esfingocina en los linfocitos e inhibe el tránsitode los mismos desde los tejidos linfoideos alórgano injertado108. En adultos receptores deriñón reduce la incidencia de rechazo agudo,comparado con la triple terapia convencional(esteroides, CNIs y MMF O MPS), en un 30%.

CONSIDERACIONES FINALESA medida que el trasplante de órganos transi-

ta la sexta década y se han desarrollado distintostipos de procedimientos técnicos quirúrgicos exi-tosos, la sobrevida de pacientes e injertos ha me-jorado notablemente, posibilitada por una inmu-nosupresión efectiva. Desde los años 1950-1960,cuando corticoides y AZA constituían práctica-mente el único protocolo inmunosupresor, hastala actualidad, el número de nuevos agentes ha si-do ostensiblemente ampliado.

Es necesario considerar algunas guías para suempleo:1. Las terapias combinadas minimizan los efec-

tos adversos de una droga única mientras ofre-cen adecuada inmunosupresión actuando enlos diferentes pasos de la activación de la cé-lula T.

2. Las terapias de inducción con anticuerpos mo-noclonales anti CD25 (Basiliximab o Daclizu-mab) son recomendables para el trasplante dela mayoría de los órganos sólidos.




3. Los CNIs continúan siendo inmunosupresoresprimarios, la CsA preferida en trasplante renaly cardíaco, y el TRL en hígado, intestino y pul-món.

4. Las medicaciones coadyuvantes comprendena drogas antiproliferativas. La AZA práctica-mente no se incluye ya en la mayoría de losesquemas. El MPA, a través de sus compues-tos precursores, MMF y MPS, la ha reempla-zado, con evidente beneficio.

5. Los corticoides se emplean en todo tipo detrasplante, a dosis iníciales altas, pero con rá-pida reducción de las mismas y para algunosórganos, la suspensión en tiempos acotados esuna realidad.

6. Las complicaciones no inmunológicas debenreducirse. Los efectos no inmunológicos mayo-res son la nefrotoxicidad, hipertensión, hiper-lipidemia, diabetes mellitus, enfermedad óseay anemia. Cinco años después de la cirugía, el7 al 21% de aquellos pacientes que han reci-bido un trasplante no renal, presentan injuriarenal seria, debida en primer lugar a la nefro-toxicidad de los CNIs. La hiperlipidemia y laanemia no son tratadas adecuadamente. Lasopciones para reducir toxicidad incluyen la elec-ción de drogas más selectivas evitando com-binaciones tóxicas. Los cánceres e infeccionesinducidos por el trasplante mantienen alta pre-valencia. En la población pediátrica las infec-ciones superan a los episodios de rechazo.

7. Los injertos con función deteriorada no debenser encuadrados en el contexto de rechazocrónico; se debe investigar el motivo de la dis-función (ej. Rechazo mediado por anticuerpos,recurrencia de enfermedad, toxicidad medica-mentosa o infecciones). Se debe asumir que unnuevo deterioro refleja una nueva injuria, y nouna inexorable consecuencia de injurias tem-pranas. La identificación de los mecanismosde la injuria puede evitar mayor deterioro.

8. La farmacogenética puede ofrecer posibilida-des de individualizar el protocolo inmunosu-presor adecuado para un receptor determina-do, especialmente cuando se emplean drogasque tienen toxicidad conocida y estrechos már-genes terapéuticos. Ejemplo de ello son lasmutaciones del alelo CYP3A (citocromo P 450-3ª) por el CP4 3 A 5, presente en el 70 a 80%de la raza negra, pero que aparece solo en el5 – 6% de los blancos. Esta mutación impidealcanzar niveles séricos adecuados de los CNIs.Los pacientes que la presentan requieren do-sis significativamente elevadas109-110.

9. La búsqueda de posibles interacciones medi-camentosas de las drogas concomitantes in-dicadas a pacientes inmunosuprimidos portrasplante de un órgano, se impone siempre.

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