“Actualidades en Hepatitis C”

Dr. Vicente Madrid Marina Investigador en Ciencias Médicas F.

Infección por HCV: “Hechos”Prevalencia Global Estimada —— ≈3% (170 million

persons)1

Riesgo de cronicidad (variable) —— 75%–85%2

Velocidad de progression fibrosis —— Bajo2

Riesgo de cirrosis —— Hasta el 10% en 20 años; y el 20% en 30 años2

Mortalidad por Cirrosis —— 1%–5%/año3

Incidence de CHC en —— 1%–4%/año2

pacientes con cirrosis

1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

Fuente deinfección

SangreDerivados de sangreFluídos corporales

Vía detransmisión fecal-oral fecal-oral

Infeccióncrónica.Asociación conincapacidad y muerte

+/- +++ ++++ +++ +/-

PrevenciónVacunaciónPre/postExposición

Higiene de agua yalimentos

Tipos de Hepatitis virales

SanguíneaSexual, Perinatal

Vacunaciónpre/post Exposición

Detección enDonadores

Sexoprotegido

Busquedade casos

Detección enDonadores

Sexoprotegido

Vacunaciónpre/post Exposición

Detección enDonadores

Sexoprotegido

Higiene de agua yalimentos

A B C D Eheces heces

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C

Hígado Normal

VHC

Hígado graso

Infección aguda

25%Hepatitis Aguda (asintomático)

Curación

1 a 5 meses

Hígado confibrosis

70-85%Hepatitis Crónica

Cirrosis

20%Cirrosis compensada

Descompensación

Cáncer de hígado

15 a 20 años

20-30 años

Fuente: http://demedicina.com. 2011 y modificado por Yanet Juárez.

Muerte

Transplante

Evolución de la Hepatitis C

Hepatitis Aguda(70-80% asintomática)

Hepatitis Crónica

Curación

Cáncer de Hígado

15-30%

70-85%

20%

5%3%

Infección(p. ej. transfusión)

1 a 5 Meses

15 a 20 años 20 a 30

añosCirrosis

Transmisión de Hepatitis C

50 % Transfusión (común antes de 1995)

25 % Antecedente de Cirugía

5 % Drogas Intravenosas

20 % Desconocido. Posibilidades: tatuajes, acupuntura, tener un familiarcon cirrosis.

Infección Crónica VHC y Cirrosis Cerca de 80% de los nuevos pacientes infectados con VHC,

desarrollan infección crónica. De 10% a 20% de las personas con infección crónica

desarrollan Cirrosis, y de 1% a 5% desarrollan cáncer dehígado en un periodo de 20 a 30 años.

La mayoría de los pacientes que sufren de cáncer de hígadoque no tienen infección por virus hepatitis B, tienen evidenciade infección con VHC.

La infección por VHC también exacerba la severidad de laenfermedad subyacente cuando coexisten otras condicioneshepáticas (obesidad, hígado graso, alcoholismo, etc).

En particular, la enfermedad hepática progresa más rápida-mente en personas con enfermedad hepática alcohólica einfección por HCV.

Prevalencia estimada de Hepatitis C y número de infectados por Región, OMS

RegiónOMS

Población Total(Millones)

PrevalenciaHepatitis C

Rate %

Población Infectada(Millones)

Número de paises de la OMS

por Región donde no hubo

datos disponibles

África 602 5.3 31.9 12

América 785 1.7 13.1 7

Mediterráneo Oriental 466 4.6 21.3 7

Europe 858 1.03 8.9 19

Sur Este Asia 1 500 2.15 32.3 3

Pacífico Occidental

1 600 3.9 62.2 11

Total 5 811 3.1 169.7 57

Source: Weekly Epidemiological Record. N° 49, 10 December 1999, WHO

1a, 1b2a, 2b, 3a

1a, 1b2a, 2b, 2c, 3a

4

5a

1b

1b, 61b,

3a

1b, 3a

3b

4

Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.

Infección por HCV : Distribución Mundial de Genotipos

1a, 1b, 2b, 3a

2a

Genotipos y carga Viral en Pacientes de Estados Unidos

Genotype 1 – 74% High Viral Load – 67%Genotype 2/3 – 22% Low Viral Load – 33%Genotype 4/5/6 – 4% Majority of Patients – Genotype 1, HVL

Genotype 1 HVL

49.5%

Genotype 1 LVL

24.5%

Genotype 2/3 HVL

14.7%

Genotype 2/3 LVL 7.3%

Genotype 4/5/6 HVL2.7%

Genotype 4/5/6 LVL 1.3%

Alter MJ et al. N Engl J Med. 1999;341;556-562.Blatt LM et al. J Viral Hepatitis. 2000;7:196-202.

ENSA, 2000

Seroprevalencia Hepatitis A, B y C por grupo de edad en mayores de 20 años. EMSA 2000

Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2000. SSA/INSP

0

100

95

20

15

10

5

97.999 99 99.3 99.4 99.4

Anti HVC

Anti HBVc

Anti HAV

Seroprevalencia

Edad en años

2.9

6 9.2

18.4

2.51.51.41.51.2

0.7 2.33.8

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 y más

Mortalidad por Hepatopatía 2003(Alcohólica Vs. No Alcohólica)

MORTALIDAD POR CIRROSIS EN MÉXICO

Defunciones por cirrosis:

25,000 anuales

2, 100 por mes

525 por semana

75 muertes por día

n = 1,456 pacientes

39.1%

Otras Viral B CBP Viral C Alcohol

2.1% 5.8%

36.4%

5.8%

Mendez-Sánchez, N, Dehesa, M, Poo JL, et al. Rev Gastroenterol Mex 2002;67:167-A

Total de las hepatitis virales: 42.2%

Tasas estimadas prevalencia de Enfermedades hepáticas crónicas 2005-

2050 México

Méndez-Sánchez N, Villa AR, Chávez-Tapia NC, Ponciano-Rodriguez G, Almeda-Valdés P, González D, Uribe M.Trends in liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality data. Ann Hepatol 2005;4(1):52-5.

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00

1

BCN, NAY, MOR,YUC, JAL, DGO,OAX, QR, CHIH,SIN, TAMS.

CHIS, COAH, GRO,COL, SON, TAB,TLAX, AGS, MEX,HGO, VER.

BCS, DF, NL, PUE,QRO, CAMP. GTO,MICH, SLP, ZAC.

PORCENTAJE

Prevalencia de Hepatitis C por Entidad Federativa. México, ENSA 2000

R. Jimenez-Mendez, Felipe Uribe-Salas, Pablo Lopez Guillen, et at, Hepatitis C Virus Genotype and Basal Viral LoadDistribution in Different Regions in Mexico. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2009; 18(S1): 118.

Idrovo JA, Fernández JA. Which is the real genotype distribution of hepatitis C virus infection in Mexico?.Annals of Hepatology 2008; 7(4): October-December: 390-391.

Distribución de genotipos del virus de hepatitis C en México

67.6 24.7 7.5 1.6 0.1%

Diagnóstico de Hepatitis C Infección aguda sin síntomas en 70%-80%

Cuando hay síntomas son inespecíficos:

Cansancio

Malestar general

Falta de apetito

Diagnóstico con exámenes de laboratorio

Donadores “sanos”

Exámenes de rutina o intencionados

Categoría ALT ELISA RIBA HCV-RNA(RT-PCR)

Hepatitis Ccrónica

Altas Positivo Positivo Positivo

Portador Normal Positivo Positivo Positivo

Recuperación Normal Positivo Positivo Negativo

Falso-PositivoAnti-HCV

Normal Positivo Negativo Negativo

Fuente: Di Bisceglie, The Lancet, 1998.

Diagnóstico de Hepatitis C

Factores que pueden Influirel Desarrollo de Hepatitis C

Alberti, J of Hepatology, 1999

HuespedSexoEdadRazaGeneticaRespuesta Inmune

VirusCargaGenotipoQuasispecies

AmbienteAlcoholHBVHIVDrogas

EsteatosisFierroNASH

TRATAMIENTOInterferón Alfa

• Expuesto a procesos dedestrucción

• Permanece poco tiempoen sangre

Interferón Pegilado alfa-2b

• Tecnología de pegilaciónde 1a generación

• Molécula de PEG linear,de bajo peso molecular

INTERFERÓN-α2-PEGILADO

• Polietilen-glicol ramificado de 40 KD

• Permanece más tiempo en sangre

IFN6m.1989

IFN12m.1994

IFN+ Rbv1998

7%

20%

Res

pues

ta V

iroló

gica

Sos

teni

da (%

)

0

10

20

30

40

50

60

38%

Hepatitis C: Evolución del tratamiento

Disponible en el IMSS

Hepatitis C: Evolución del tratamiento

IFN6m.1989

IFN12m.1994

IFN+ Rbv1998

PegIFN α2b2000

Pegasys2000

Pegasys+ Rbv2002

7%

20%

39%

25%

63%

0

10

20

30

40

50

60

38%

Disponible en el IMSS

2a fase

7 14 T(n)

Punto de corte

Lag

1a fase

10 1 2 3

234567

dias

Carga Viral (log IU/ml)

(Neumann et al., Science 1998;282:103-7)

Cinética HCV duranteTerapia con IFN-α

100%

0%

1st dose14–28 Days

HC

V R

NA

Maintenance phaseDetection limit

Time Course of Virological Response to IFN-α Therapy in Patients With CHC

?

Induction phase

Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.

Lymphocyte

Patterns of Virological Response

Sustainedresponder(cure)

Nonresponder

Baseline Treatment

Time

Relapser

Partialresponder

HCV RNAUndetectable

HC

V R

NA

Breakthrough

Detection limit

6 months

Seguridad de Pegasys + Ribavirina

Fatiga 44 55 54Cefalea 52 52 47Fiebre 38 56* 43*Mialgias 42 50* 42*Escalofríos 23 35* 24* Insomnio 23 39 37Naúsea 25 33 29Artralgias 29 25 27Depresión 20 30* 21*

IFN α-2b + RBV

PEG-IFN α-2a+ Placebo

PEG-IFN α-2a+ RBV

* P < 0.05Fried M. Digestive Diseases Week 2001

Los pacientes con respuestavirológica a la semana 12 yapego de 80% del tratamientopresentan respuesta virológicasostenida del 75 %

PEGASYS + Ribavirina Predictibilidad

Fried M. Digestive Diseases Week 2001

Prevalencia de Genotipos Virus de Hepatitis C en México

Genotipo 1 (Difíciles de tratar): 65%Tratamiento con PEGASYS por 12 meses

Genotipo NO-1 (Fáciles de tratar): 35%Tratamiento con PEGASYS por 6 meses

Estudio de vigilancia de pacientes con VHC en Unidades Médicas

Enero de 2006 a marzo 2007 en Unidades Familiares del IMSS.

Encuestaron 60,355 Factores de riesgo 27,566 46%

Transfusión sanguínea 33% Familiares con cirrosis hepática 34% Tatuajes 26% Trabajadores del IMSS 10% Uso de drogas inyectadas 1%

El 68.5% de la población total (116.3 millones) fue mayor de 15 años, podemos plantear que alrededor de 36.8 millones de personas usuarias de las UMF tienen algún factor de riesgo para estar infectado por el VHC.

Estudio de Identificación de pacientes con VHC en unidades médicas públicas

Núm. de

UMF

Total de muestras realizadas (Banco de

sueros)

Estados

Totales 65 112,215 19

Estudio transversal, se generó unbanco de sueros entre Junio del 2006a Diciembre del 2009.

Estados Núm. de UMFDurango 1

BCN 3Sinaloa 6Sonora 3

Chihuahua 3Coahuila 2

Nuevo León 1Tamaulipas 6

Aguascalientes 1Querétaro 4

Hidalgo 1Puebla 1Nayarit 3Colima 1Jalisco 4

Veracruz 1Quintana Roo 1

D.F 7Estado de México 16

Totales 65Edades de los pacientes (18-69 años)

Anidado a un proyecto maestro: “Identificación de individuos con alta probabilidad de infección por el VHC:elementos para la construcción de un programa de vigilancia epidemiológica de infección crónica por VHC”.

Región norte

Región centro

Región pacífico/sur

Seroprevalencia de anticuerpos contra HVC Table I. Descriptive statistics and Prevalence of ELISA positive

N= 112,226ELISA NEGATIVE110,550 (98.51%)

ELISA POSITIVE1,681 (1.50%) p Value

Age (years)39.98

(39.90, 40.06)43.61

( 43.02,44.22) 0.0001

Gender (%)Female

Male74.9825.02

68.26 31.74 0.000

Blood transfusion (%)No Yes

56.0843.92

39.1260.88 0.000

Drugs (%)NoYes

96.83 3.17

93.986.92 0.000

Risk sexual practices (%)NoYes

87.47 12.53

88.7511.25 0.256

Family history of cirrhosis (%)NoYes

70.47 29.53

71.70 28.30 0.319

Tattoos and piercings (%)NoYes

71.19 28.81

74.82 25.18 0.001

.Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Prevalencia de tipo viral por región en México

Table III. Prevalence of viral genotype by Mexico geographical regions

Region 1AN=268

1BN=147

2AN=73

2BN=69

3AN=44

4 and UndefinedN=211

North 41.38 10.00 7.93 5.52 7.93 27.24

Center 32.26 12.90 0.00 19.35 0.00 35.48

Pacific and South 28.83 16.22 17.12 0.90 9.91 27.03

Distrito Federal and Estado de México 27.64 25.75 7.86 12.47 1.90 24.39

Total 32.96 18.23 8.86 8.61 5.12 26.22

chi2(15) = 864.648 Pr = 0.000

67.6 24.7 7.5 1.6

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Correlación entre Genotipo viral y cargaviral en las muestras PCR-Positivas

51%**% 5%**% 8%**% 4%**%

**rho Spearman

Viral Load is expressed in UI/mL.

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Resumen del Total de Muestras Tamizadas*

El total de muestras procesadas son 112,226

Total de muestras seropositivas son 1663

La Prevalencia calculada fue del 1.54%

El 48.7 % de esas muestras son RNA VHC+

De 65 Unidades Médicas del IMSS

*Sept 21, 2011

Avances Programa de Detección y Alza la Voz Seguro Popular VHC

Hospital Ciudad ELISA +

ELISA -

% Positivida

dTotal Estatus PCR

+PCR

-

HG HGZ Tijuana Tijuana 70 1642 4.1% 1712 Cerrado HG Mexicali Mexicali 102 1803 5.4% 1905 Cerrado HGSZ Chihuahua Chihuahua 77 2744 2.7% 2821 Cerrado HG Culiacán Culiacán 44 2913 1.5% 2957 Cerrado 13 3HG Juárez Distrito Federal 64 2720 2.3% 2784 Cerrado HG de México Distrito Federal 26 1540 1.7% 1566 AbiertoHG O Horan Mérida 8 694 1.1% 702 AbiertoHG Ant Alcande Guadalajara 29 752 3.7% 781 AbiertoHG San Carlos "Tizimin" Mérida 4 288 1.4% 292 AbiertoHG Valladolid Mérida Mérida 4 351 1.1% 355 Abierto

Total 428 15447 15875

PREVALENCIA SEROPOSITIVIDAD 2.8% 17-05-10

2008

Torres-Poveda KJ, Burguete-García, AI, & Madrid-Marina V. Liver Cirrhosis and hepatocellular carcinoma in México: impact of chronic infection by hepatitis B and C viruses. Annals of Hepatology 2011; 10(4): 556-558.

Proyección del Costo de la Enfermedad

Necesidad de Tansplante

Muerte Relacionada aEnfermedad Hepática

Enfermedad Hepática Descompensada

Cáncer de Hígado

Cirrosis

Tasa basal 100 200 300 400 500 6002008 Aumento (%) a 10 años a partir de 2008

Fuente: Davis et al, 2008

ENFERMEDADTIEMPO

TRATAMIENTO EFICACIA COSTO

Hepatitis “C” crónica(Todos los genotipos)

48 semanas 62% $ 184,032.00

Cirrosis Descompensada (5%)

Varios meses $ 490,400.00*

Cáncer Hepático (3%) Varios meses $ 600,000.00*

Argumentos de fármaco-economía respecto de la dominancia del tratamiento

con Interferón-pegilado en Hepatitis C

*Quiroz ME, Flores YN, Aracena B, Granados-García V, Salmerón J, Pérez R, Cabrera G, Bastani R. Estimatingthe cost of treating patients with liver cirrhosis at the Mexican Social Security Institute. Salud Pública Mex. 2010Nov-Dec;52(6):493-501.

Prophylactic HCV Vaccines Candidates

Burguete et al, 2011 • Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA.

• qRT-PCR carga viral y genotipificación.

• Se estiman más 300 millones infectados en el mundo.• México: Seroprevalencia es de 1.5% (n=1,681). De los

cuales el 48.3% con infección activa de hepatitis C. • El genotipo prevalente fue el 1, con el 54.4% .

Manns et al, 2001 • Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA.

• qRT-PCR carga viral y genotipificación.

• El tratamiento convencional es a base de interferon-α pegylado y ribavirina, presentan reacciones adversas y una respuesta virológica sostenida del 50% de los pacientes con genotipo 1 y del 80% con otros.

Ghany et al, 2011 • Introducción de nuevas moléculas pequeñas antivirales, ha aumentado la eficacia del tratamiento hasta un 90%.

Neumann et al, 2007

Sarrazin et al, 2007; Kieffer et al, 2007; Lenz et al, 2010; Romano et al, 2010; Halfon et al, 2011

• La eficacia de las moléculas antivirales, depende de variantes genéticas del VHC genotipo 1.

• Inhibidores de proteasas de serina 3 no-estructural (NS3/4A) del VHC han sido aprobadas (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir).

• Inhibidores de la polimerasa NS5 A y B.

Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional

Drug resisitance mechanism Hepatitis C virus NS5B to PF-00868554 due to mutations of the 423 site

Hepatitis C virus NS5B, a RNA-dependent RNA polymerasethat plays a key role in viral replication. Jiao P. Mol. BioSyst. 2013

OBJETIVO GENERAL:

Investigar la prevalencia de las variantes genéticas o cuasiespecies del genotipo 1 del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México y proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1) Identificar la frecuencia de mutaciones del genotipo 1 (cuasi especies)

del VHC que circulan en México.

2) Identificar los genotipos del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México vistos en una clínica de atención primaria y que esquemas de tratamiento reciben.

3) Proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.

O B J E T I V O S

METODOLOGÍA Para el objetivo 1, en 440 sujetos con infección activa genotipo 1 del banco

se van evaluar las seis principales mutaciones de posición en la proteasa NS3 del HCV (36, 54, 155, 156, 168 y 170), y quince de la polimerasa NS5B (96, 282, 316, 365, 414, 419, 423, 448, 482, 494, 495 , 496, 499, 554, 559) y cinco de la región NS5 (28, 30, 31, 58 y 93), mediante RT-PCR y pirosecuenciación(454-Roche) según Chang-Wook P. 2014.

Para el objetivo 2, realizaremos un estudio de vigilancia centinela piloto en el Centro Médico la Raza, centro de concentración de pacientes con hepatitis C crónica. Se invitarán a participar a 2000 sujetos con sospecha de infección por VHC, se estima que 80% sean seropositivos al VHC, de estos el 50% tengan infección activa (n=800), y a su vez el 50% de estos sean genotipo 1. Se evaluará la prevalencia de las cuasi especies del VHC en los sujetos con infección por genotipo 1 identificadas en el objetivo uno de este estudio con la metodología previamente descrita.

Para dar cumplimiento al objetivo 3, haremos un análisis de las frecuencias de las distintas variantes genéticas y se hará una propuesta de tratamiento individualizado, de acuerdo a la cuasi especie encontrada en cada paciente.

Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional para la identificación de candidatos a terapia con moléculas nuevas.

• Responsable: Vicente Madrid Marina

• Co-investigadores: Torres-Poveda Kirvis, Burguete García Ana, Martínez-Barnetche Jesús, Rocio Torres Ibarra (IMSS), López-Gatell Hugo.

• Adscripción: Instituto Nacional de Salud Pública

PROYECTOS DE DESARROLLO CIENTÍFICO PARA ATENDER PROBLEMAS NACIONALES

CONCLUSIONES La seroprevalencia de la infección por VHC crónica

en México es del 1.54% (70% G1). La tasa de mortalidad por cirrosis hepática es de

40/100,000, aumenta con el tiempo, y se estima quemas de 42% de los casos son virales.

Con el transcurso de los años la cirrosis hepáticatiende aumentar, así como la morbilidad con otraspatologías hepáticas.

Estimamos que 46% de la población de México tieneal menos un factor de riesgo para VHC.

Los resultados del Proyecto de Identificación deindividuos con VHC servirán para fortalecer unprograma de vigilancia.

¡ M U C H A S G R A C I A S !vmarina@insp.mx