FARMACOLOGIADr. Iván Hernández Porras

LIGANDOS FARMACOLÓGICOS

•Antagonistas.

•Agonistas.

Antagonistas

•Al unirse con un receptor compiten con otras moléculas e impiden su unión con dicho receptor.

•Pueden contrarrestarse con aumento de dosis del Agonista.

•Uniones muy fuertes con el receptor a veces irreversibles (no depende de la dosis del Agonista).

Agonistas

•Se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta.

Alostéricos

•Se unen con la misma molécula receptora, pero no impiden la unión del agonista.

• Intensifican, • Inhiben (No dependen de dosis del Agonista).

Dosis - Concentración

Concentración – Efecto

•Profármaco (precursor químico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad).

FARMACOCINÉTICA

•Penetración

•Distribución

•Eliminación

qué tan rápido y por cuánto tiempo el fármaco aparece en el órgano blanco.

PlasmaDistribución a tejidosFármaco unido (prot)

Fármaco libre

Farmaco Admin

(iv, vo, etc)

Absorción a Plasma

Almacénen

Tejidos

Sitio deAcción

Recept

Metabolismo (Hig, Pulm, Sangre, Int Dlg etc.)

Eliminación(Ren, Bil, Exhal, etc.)

Penetración

a)Difusión acuosa (Espacio intercelular)

b)Difusión lipídica (Membrana lipídica)

c)Transportadores especiales

d)Endo/Exocitosis

Factores de los que depende• Solubilidad (lípidos)

• Gradiente de Concentración (fármaco libre)

• Superficie de área y Vascularidad (pulmón)

Liposolubilidad

• Ácido débil: mol neutral q se puede disociar reversiblemente en un anión ( - ) y un protón (H+).

• Base débil: mol neutral que puede formar un catión ( + ) al combinarse con un protón (H+).

• LA FORMA SIN CARGA (neutral) ES LA MAS LIPOSOLUBLE!

Biodisponibilidad• Fracción del fármaco sin cambios que llega a la circulación sistémica después de la administración por cualquier vía.

Distribución

•GC + corriente sang regional + vol hístico.

•Liposolubilidad + pH + Unión a Prot.

•Volumen de distribución (distr en tej : plasma)

•Fracción plasmática del fármaco que se unirá a prot:

• [fármaco].• Afinidad por los sitios de unión.• No. de sitios de unión.

•Fijación hística: deposición en > [tej] que en sangre o LEC.

•Gralmente reversible.

• “Reservorio” … efectos adversos…

Barreras especiales

Eliminación

•Excresión

• Sin cambios.

• Metabolitos.

•Renal (+ importante).

•Biliar y fecal.

•Otras (sudor, saliva, lágrimas, leche).

Ionizados Vs

No Ionizados

Free…

pH de Orina:

• Ácido ↑ ionización de bases débiles ↑ eliminación renal.

• Álkali ↑ ionización de ácidos débiles ↑ eliminación renal.

Vida media• Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación (o durante la administración constante).

• El cuerpo puede considerarse como un solo compartimiento de igual tamaño al volumen de dislribución.

• Indica el tiempo necesario para alcanzar un edo de equilibrio de 50%, o para disminuir a un edo de equilibrio de 50%, después de un cambio en la velocidad de administración del medicamento.

Biotransformación• Evolución de plantas (toxinas para sobrevivir).

• Generación de un sistema “detoxificador” (sust int/ext).

• Hígado (centro principal metabólico).

• Otros organos poseen funx metabólica.

• Hay variabilidad entre grupos étnicos.

• Depende de exposición a estresores locales.

• Variabilidad genotípica es menos predecible actualmente.

• Puede significar un obstáculo (impredecible).

Fase I • Convierten al fármaco original en un metabolito más polar mediante la introducción o exposición de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH), a menudo inactivos.

• Sustancia polar excreción facilitada.

• Retículo endoplásmico (citocromo p450 o CYP450, otras enzimas como OHdeshidrogenasa, Flavina monoxigenasa, esterasa, amidasa, MAO).

• El CYP450 es multifuncional y metaboliza indiscriminadamente alimentos y fármacos.

• 40 variaciones se han descubierto.

• 6 enzimas = 90% oxidación de fármacos.• 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1 (Guengerich 1997).

CYP450 SUBSTRATO1A2 Teofilina, cafeina, tamoxifeno

Paracetamol, warfarina2C9 Fenitoina, ibuprofeno, losartán

Warfarina, celecoxib2D6 Fármacos SNC + Cardiovascular3A4 60% fármacos en PML

Pared Intestinal

•Inductores

(↑CYP450 = ↑Metab = ↓Farma)

•Inhibidores

(↓CYP450 = ↓Metab = ↑Farma)

Fase II (conjugación) – orina y heces.• Realizan un enlace covalente entre el metabolito de la Fase I y un derivado endógeno.

• Ácido glucorónico, ac acético, ac sulfúrico o un aa al gpo funx (conjugado polar).

• Citosol.

• No tan investigado como fase I.

FARMACODINAMIA

•Receptores

•Eficacia “Emax que puede producir un fármaco”

•Potencia “Cant de fármado necesario para causar un efecto”

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MECANISMOS DE SEÑALIZACION Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

• La mayor parte de la señalización transmembrana se realiza mediante unos cuantos mecanismos moleculares distintos.

• Cada mecanismo está mediado por familias de proteínas.• Receptores de superficie.• Receptores intracelulares.• Enzimas.

Generar, Amplificar, Coordinar, Terminar mediante segundos mensajeros químicos en el citoplasma.

• Se conocen bien 5 mecanismos de señalizacion transmembrana.

• Ligando liposoluble (receptor intracel).• Proteina receptora transmembr (reg alost).• Receptor transmembr (estim tyr cinasa).• Conducto iónico transmembr (act ligando).• Prot recept transm (estim prot G).

Ligando liposoluble (receptor intracel).Proteina receptora transmembr (reg alost).

Receptor transmembr (estim tyr cinasa).

Conducto iónico transmembr (act ligando).Prot recept transm (estim prot G).

Ligando liposoluble

• Esteroides:• Glucocorticoides.• Mineralocorticoides.• Hormonas sexuales.• Vitamina D.• Hormona tiroidea.

• Estimulan la transcripción de genes al unirse con secuencias específicas de ADN cercanas al gen cuya expresión debe regularse.

• Efectos en >30min (hrs) síntesis proteinas (no alivian síntomas agudos).

• Efectos persisten horas o días después que el agonista se reduce a cero.

Proteina receptora transmembrana• Estos receptores son polipéptidos con un dominio

extracelular para unión con la hormona y un dominio enzimático citoplásmico, que puede ser una proteína tirosina cinasa, una serina cinasa o una ciclasa de guanililo.

Hormonas polipeptídicas:Insulina.Factor de crecimiento epidérmico (EGF).Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).Pértido auricular natriurético (ANP).Factor transformador de crecimiento P (TGF-P) Otras hormonas tróficas.

Factor de crecimiento epidérmico

• Usos antineoplásicos (señalización excesiva por factores de crecimiento)

• Inhibidores de la tirosin cinasa: anticuerpos monoclonales (trastuzumab, etuximab) se unen con el dominio EC e interfieren con la unión del factor.

• Compuestos químicos de “molecula pequeña” permeables en la membrana (gefitinib, erlotinib) inhiben act de tirosincinasa.

*Receptores de citocinas

Conducto iónico transmembrana• Muchos de los fármacos

más útiles en la medicina clínica actúan mediante simulación o bloqueo de las acciones de los ligandos endógenos que regulan el flujo de iones a través de los conductos de la membrana plasmática.

• Ligandos endógenos son ACh, serotonina, GABA y glutamato.

• Son transmisores en las sinapsis (↑conductancia transmembr).

• Los conductos iónicos activados por voltaje no se unen en forma directa con neurotransmisores, sino que se controlan por el potencial de membrana (verapamilo en canales de Ca++ mediados por voltaje – corazón).

Proteinas G.• Ligando EC en receptor de superficie celular.

• Se desencadena la activación de una proteína G situada en la cara citoplásmica de la membrana plasmática.

• La proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector (enzima o conducto iónico).

• Cambia [segundo mensajero] IC.

• Prot acopladas a prot G “siete-transmembr” (7-TM) o “serpentinos”

• Usan un mecanismo molecular que implica unión e hidrólisis de GTP.

• Este mecanismo permite que se amplifique la señal transmitida (no depende de la unión del ligando-receptor, depende de la vida de GTP)

Gs

Gi1, Gi2, Gi3

Golf

Go

Gq

Gt1, Gt2

SEGUNDOS MENSAJEROS

•AMPc.

•Calcio y Fosfoinositidas.

•GMPc.

*Todos realizan en mayor o menor grado FOSFORILACIóN.

AMPc

Fosfodiesterasas

Adenilciclasas

Subunidades reguladora y catalítica de PKA (protein Kinasa)

Calcio y fosfoinositidas

4,5·bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2).

Diacilglicerol

Inositol 1,4,5-trifosfato

Fosfolipasa C

proteína cinasa C

GMPc• Muy parecida a AMPc.

• En poblaciones celulares específicas.

• Músculo liso de intestino y vasos sanguíneos.

BIBLIOGRAFIA• Katzung; FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA;12ª ed.

pg 15-35; 37-51; 53-68.

• Guyton&Hall; TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA; 12ª ed. pg 886-891.